de la biologie moléculaire au...
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J. Lehmann-Che, Laboratoire d’Oncologie Moléculaire
L. Doucet , Oncologie Médicale
Hôpital St Louis
De la biologie moléculaire au
diagnostic et à la prise en charge
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Plan
Introduction
Exemple du cancer du poumon Généralités
Epidémiologie
Facteurs de risque
L’adénocarcinome bronchique muté EGFR
L’adénocarcinome bronchique avec translocation ALK
Conclusions
Conclusions
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Objectifs pédagogiques
Comprendre en quoi la connaissance des anomalies
moléculaires de la tumeur aide à la prise en charge
Comprendre, plus en détail, le cas des cancers bronchiques
présentant différentes anomalies moléculaires
Qui conditionnent le traitement initial
Qui conditionnent l’évolution sous traitement
Au delà du cancer bronchique, comprendre l’importance de
la génétique somatique des tumeurs.
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Introduction
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Les grands principes de la transformation
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Les grands principes de la transformation
Une multitude de façons d’y parvenir carte d’identité
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Pourquoi identifier les altérations moléculaires des cancers?
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Proposer le traitement le plus adapté à la tumeur du patient
Thérapeutique ciblée
résistance
toxicité
Patients
bénéficiant du
traitement
Hétérogénéité
tumorale
Connaître l’identité de la tumeur c’est:
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Exemple du (ou des) cancer(s) du poumon
Généralités
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Epidémiologie du cancer du poumon
• En France :
• 2012:
• 39 495 nouveaux cas
•4ème rang des cancers
• 29 949 décès par an
•1ère cause de décès par cancer
- 2d : colon (17 722 décès)
- 3ème : sein (11 886 décès)
•L’âge moyen de survenue est de 66 ans chez l’homme et 65 ans chez la femme
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Quels sont les facteurs de risque de cancer
bronchique:
A/Alcool
B/Tabagisme actif
C/Tabagisme passif
D/Diabète
E/ Génétique
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Quizz 381, cp
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Facteurs de risque des cancers du poumon
• Tabac 90-95 %
Actif dès 1 cig/j : 2 x
Passif: 1,26 x
• Autres causes:
- Expositions professionnelles: amiante, arsenic, silice, … - Carcinogènes environnementaux: radon, diesel … - Sexe, ethnie, hérédité … - Alimentaires : Régime pauvre en légumes verts et fruits frais
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Un cancer lié au tabac…
Décès annuels dans le monde *
– 2000-2025 150 millions
– 2025-2050 300 millions
– 2050-2100 > 500 millions
– Total XXe s 100 millions
– Total XXIe s 1000 millions
* Peto R, ASCO 2003
Lien entre tabagisme et mortalité par KP
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1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
années d'arrêt du tabagisme
Décès p
our
1000
0 5 10 15 20 25
fumeurs
ex-fumeurs
non fumeurs
Doll R et Peto R, British Medical Journal
Risque de décès par KP après arrêt du tabac
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RELATIVE RISKS OF DEATH FROM LUNG CANCER AMONG INDIVIDUALS WITH AND
WITHOUT EXPOSURE TO CIGARETTE SMOKING AND ASBESTOS.
« Prospective cohort of 17,800 asbestos-exposed
workers compared with 73,763 asbestos-
unexposed workers »
ASBESTOS
SMOKING No Yes
No 1.0 5.2
Yes 10.8 53.2
Hammond et al. Ann NY Acad Sci 1979; 330: 473-90
0
10
20
30
40
50
60
RR lung
cancer
Non
smoker
Smoker
Asbestos non
exposed
Asbestos
exposed
Exemple de l’amiante
Facteurs de risque Exposition professionnelle
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Nitadori, Chest 2006;130:968-75
Etudes japonaises sur 13 ans
° Suivi de 102 255 sujets (48 884 hommes et 53 421 femmes):
* 791 cas de cancers du poumon (584 hommes - 207 femmes)
Résultats :
° Il existe une augmentation du risque d’hérédité familiale de cancer du poumon
* Chez les femmes / aux hommes
* Chez les non-fumeurs / aux fumeurs
* Dans le C. épidermoïde / aux autres types histologiques
° Il n’existe pas plus de KP dans les familles atteintes de tout type de cancers
Facteurs de risque Prédisposition familiale
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De l’histologie à la biologie moléculaire
L’exposition à des risques différents conduit
probablement à des cancers différents
Identification de cancers du poumon
différents sur le plan moléculaire
De nombreuses anomalies moléculaires
- Isolées ou associées
- Plus ou moins associées au tabagisme
Intérêt de la génétique des cancers du poumon
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Quelle est l’influence du tabac sur les caractéristiques
de la tumeur bronchique?
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Quizz 706, vp
A/ il conduit à une charge mutationnelle élevée
B/ il conduit plutôt à des adénocarcinomes
C/ il conduit à des tumeurs mutées EGFR
D/ il conduit plutôt à des tumeurs de type épidermoïde
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Quelles sont les gènes qui sont altérés dans les
cancers bronchiques?
A/ HER2
B/ Kras
C/ EGFR
D/ BCR-ABL
E/ ALK
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Quizz 559, gp
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Un démembrement des CBNPC grâce à la biologie
moléculaire
Une anomalie spécifique (mutation, translocation…)
Un pronostic spécifique
Un traitement spécifique
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Quizz 451 (yp)
Avez vous suivi le cours poumon de la semaine 3
du MOOC stratégies diagnostiques des cancers?
Oui
Non
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Quizz 718, fu
Quel type de cancer du poumon vous a été présenté en
semaine 3 ?
A/ cancer bronchique de type épidermoïde?
B/ cancer bronchique non à petites cellules (CNBPC) muté TP53?
C/ cancer bronchique non à petites cellules (CNBPC) muté EGFR?
D/ cancer bronchique non à petites cellules (CNBPC) muté KRAS?
E/ cancer bronchique à petites cellules?
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Exemple des cancers du poumon
L’adénocarcinome bronchique muté
EGFR
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Quels sont les acteurs de la voie de
l’EGF?
A/ MAPkinases
B/ PI3K/Akt/mTOR
C/ NFκB
D/ Caspases
E/ PML-RARα
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Quizz 141, dx
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survie cellulaire invasion prolifération
cellulaire
La voie de l’EGF: le driver?
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L’addiction oncogénique
A
A
La cellule cancéreuse devient dépendante, « addicte » d’un ou quelques oncogènes pour maintenir sa survie et son phénotype tumoral
Science 2002
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Quizz 854, lx
Comment peut-on bloquer la voie de l’EGF?
A/ bloquer l’EGFR à l’aide de petites molécules en surface de
la cellule
B/ dégrader l’EGF
C/ bloquer l’EGFR à l’aide d’anticorps reconnaissant
spécifiquement la partie extra-cellulaire du récepteur
D/ bloquer l’activité catalytique de l’EGFR à l’aide d’anticorps
E/ bloquer l’activité catalytique de l’EGFR à de petites
molécules
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Utilisation des
inhibiteurs de
la voie de
l’EGF
La voie de l’EGF: comment la bloquer?
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Quizz 892, pr
Quelle est l’activité catalytique de l’EGFR?
A/ une activité sérine/thréonine kinase
B/ une activité phosphatase
C/ une activité tyrosine kinase
D/ une activité acétylase
E/ une activité hydrolase
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La voie de l’EGF: les TKI
TKI:
- structures chimiques
apparentées à l’ATP
-rentrent en compétition
avec l’ATP dans la poche
ATP du site tyrosine kinase
Bloque la
transduction du
signal
Structure III de la poche à ATP
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Traitements systémiques en oncologie
Les années 1970 à 2000
La chimiothérapie
Les cibles : l’ADN ou le fuseau mitotique
Les années 2000 à 2016
Les « thérapies ciblées »
Les cibles : les voies d’activation
Une révolution thérapeutique
Un bénéfice en survie
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Avant les TKI : la chimiothérapie
Schiller JH, N Eng J Med, 2002;346:92-8
Une efficacité limitée
Pas de bénéfice majeur avec
les nouvelles drogues
Peu de progrès en 20 ans
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Shepperd F, et al. N Eng J Med 2005;553:123.
Dans les 1ers essais, une
efficacité modeste mais très hétérogène
Meilleure efficacité chez :
Les femmes
Les adénocarcinomes
Les non-fumeurs
Les patients asiatiques
Les TKI d’EGFR dans le CBNPC en 2ème ligne Gefitinib et erlotinib
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Mok T, N Engl J Med 2009;361:947.
Pop enrichie
Survie sans progression
Les TKI dans une population sélectionnée Adénocarcinome, non-fumeur, femme ou asiatique
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Fukuoka, et al. J Clin Oncol 2011;29:2866-74. Survie sans progression
Le plus important : la cible ou la mutation ?
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Les mutations activatrices de l’EGFR
Sharma SV, Nature Reviews Cancer 2007, 7:169
Blocage en
conformation
« on »
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Toutes les mutations EGFR sont-elles équivalentes ?
Fukuoka, et al. J Clin Oncol 2011;29:2866-74.
L858R Déletion exon 19
Survie sans progression
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Quizz 533, vb
Qu’est ce qui contribue à ce que la thérapeutique
par TKI fonctionne?
A/ la voie de l’EGF est exacerbée
B/ la cellule tumorale est « addicte » à cette voie
C/ les mutations modifient le site de liaison du ligand
du récepteur à l’EGF
D/ les mutations modifient le site catalytique tyrosine
kinase du récepteur à l’EGF
E/ les TKI sont moins affins pour la poche à ATP des
EGFR mutés
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- Existence d’une addiction oncogénique
- les TKI se fixent mieux dans la poche des récepteurs mutés
Mais est ce suffisant?
Pourquoi ça fonctionne?
![Page 43: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/43.jpg)
Mitsudomi M, et al. Lancet Oncol 2010;11:121-28.
Survie sans progression Survie globale
Un TKI d’EGFR en 1ère ligne de CBNPC mutés
![Page 44: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/44.jpg)
Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011;12:735-42.
Fukuoka, et al. J Clin Oncol 2011;29:2866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M, et al. Lancet Oncol 2010;11:121-28
Mok T, N Engl J Med 2009;361:947.
.
Des essais surtout chez des patients asiatiques
Différences de pharmacocinétique, de pharmacogénomique, de mutations …?
![Page 45: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/45.jpg)
Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239-46.
Survie sans progression
Taux de réponse selon la mutation
Un essai chez des caucasiens avec mutations
![Page 46: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/46.jpg)
Un exemple
13 juillet: introduction géfitinib 31 juillet
![Page 47: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/47.jpg)
http://toreply.univ-lille1.fr
Quizz 960, gq Un patient atteint d’un CBNPC, avec mutation de l’EGFR est mis sous
TKI. Après une réponse thérapeutique de plus d’1 an, l’imagerie met
en évidence une rechute osseuse. Comment peut-on expliquer ce
phénomène?
A/ le patient ne respecte pas ses prises orales de TKI
B/ la cellule tumorale s’adapte à la pression de sélection.
C/ le récepteur à l’EGFR a perdu sa mutation activatrice et
n’est plus sensible au TKI
D/ le traitement a sélectionné des clones tumoraux insensibles
aux TKI, portant une mutation supplémentaire de l’EGFR
E/ la dose de TKI est devenue insuffisante, il faut modifier les
posologies
![Page 48: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/48.jpg)
Les modifications du
génome tumoral sont
dynamiques
La cellule tumorale
s’adapte à la pression
de sélection
Apparition de
résistances au
traitement
les mutations de
résistance de l’EGFR
Sharma SV, Nature Reviews Cancer 2007, 7:169
Quand ça ne marche plus…..
![Page 49: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/49.jpg)
Quand ça ne marche plus…..
L’exemple de la mutation T790M
Blocage de l’accès du TKI à la poche ATP
= défaut de réponse au TKI
![Page 50: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/50.jpg)
Quizz 741, uq
quels autres mécanismes peuvent expliquer l’apparition de
résistances aux TKI?
A/ La mutation de la cible est la seule
explication possible
B/Un autre acteur de la voie de l’EGF
est inactivé en aval
C/ Un autre acteur de la voie de
l’EGF est activé en aval
D/ Un autre acteur de la voie de
l’EGF est activé en amont
E/ une autre voie de signalisation
prend le relais pour « driver » la
croissance tumorale
http://toreply.univ-lille1.fr
![Page 51: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/51.jpg)
La voie de
signalisation de
l’EGF est
modifiée
en aval
les mutations
activatrices
de RAS,
de BRAF
Quand ça ne marche plus…..
Autres mécanismes de non réponse, en évaluation
![Page 52: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/52.jpg)
Et les voies de
signalisation sont
redondantes
les mutations
activatrices
de PIK3CA
les pertes de PTEN
Quand ça ne marche plus….. Autres mécanismes de non réponse, en évaluation
PTEN
![Page 53: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/53.jpg)
Grossmann, 2011
Les altérations de résistance d’1 traitement peuvent devenir les
cibles thérapeutiques de nouveaux médicaments…..
Que faire des marqueurs prédictifs de non réponse?....
![Page 54: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/54.jpg)
Quizz: 423, vh
Que peut-on faire chez un patient présentant une tumeur
devenue résistante au TKI?
A/ rien!
B/ explorer, au niveau biologique, le mécanisme de la
résistance sur un prélèvement de la tumeur primitive
C/ explorer, au niveau biologique, le mécanisme de la
résistance sur un prélèvement de la rechute/métastase
D/ mettre au point des molécules ciblant spécifiquement les
mécanismes de résistance
E/ combiner les thérapeutiques bloquant différentes cibles
http://toreply.univ-lille1.fr
![Page 55: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/55.jpg)
Jänne, NEJM 2015
Existe-t-il un intérêt à connaître la voie de
résistance ?
Osimertinib, Tagrisso®
![Page 56: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/56.jpg)
Existe-t-il un intérêt à connaître la voie de
résistance ?
Jänne, NEJM 2015
![Page 57: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/57.jpg)
Osimertinib chez les patients porteurs de
mutation T790M
![Page 58: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/58.jpg)
Exemple des cancers du poumon
L’adénocarcinome avec translocation de ALK
![Page 59: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/59.jpg)
• Gène de fusion EML4-ALK
• (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase)
• Fusion de 2 gènes normaux du chr 2
• Déjà identifié dans certains lymphomes
• Protéine chimérique avec activité TK.
Nombreux variants identifiés
Translocations de ALK dans le CBNPC
![Page 60: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/60.jpg)
Translocation EML4-ALK
Peu fréquente (3 à 7%)
Exclusif des mutations EGFR
Adénocarcinome
Hommes
Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
![Page 61: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/61.jpg)
57
Crizotinib et translocation de ALK
82 patients ALK+
Pré-traités
Kwak, et al. N Engl J Med 2010;363:1693-03.
Une efficacité impressionnante
Inhibiteur de l’activité TK de ALK et cMET
![Page 62: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/62.jpg)
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak, et al. N Engl J Med 2010;363:1693-03
![Page 63: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/63.jpg)
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2ème ligne
Shaw AT, et al. NEJM 2013;368:2385-94.
7.7 vs 3.0 mois
![Page 64: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/64.jpg)
SSP
SS
P (
%)
100
80
60
40
20
0
0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib
CT
Crizotinib
(n=172)
CT (n=171)
Médiane, mois 10,9 7,0
HR (IC95) 0,454 (0,35 – 0,60)
p<0,0001
Des résistances apparaissent
Crizotinib et translocation de ALK en 1ère ligne
Mok et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8002)
![Page 65: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/65.jpg)
Modes de résistance :
Mutations de résistances
Choi YL, et al. N Eng J Med 2010;363:1734-9.
Le cas d’un patient
![Page 66: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/66.jpg)
Sasaki T, et al. Cancer Res 2011;71: 6051-60.
Modes de résistance :
Mutations de résistances
Mutation de résistance L1152R
![Page 67: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/67.jpg)
Modes de résistance au crizotinib
Mutations du domaine ALK
Gain de nombre de copies du réarrangement
ALK
Mutations d’EGFR
Mutations de KRAS
Doebele RC, et al. Clin Cancer Res 2012 (18):1472-1482
![Page 68: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/68.jpg)
Katayama R, et al. Clin Cancer Res 2014
En cas de résistance:
Autres inhibiteurs de ALK Porteur de la
mutation I1171T
Des molécules différentes
selon la mutation de
résistance……
![Page 69: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/69.jpg)
En cas de résistance:
Autres inhibiteurs de ALK : exemple du ceritinib
Shaw AT, et al. N Engl J Med 2014
![Page 70: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/70.jpg)
Conclusions
Exemple du (ou des) cancer(s) du poumon
![Page 71: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/71.jpg)
Un démembrement des CBNPC grâce à la biologie
moléculaire
Une anomalie spécifique (mutation, translocation…)
Un pronostic spécifique
Un traitement spécifique
Des mécanismes de résistance aux traitements spécifiques
![Page 72: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/72.jpg)
Un démembrement des CBNPC grâce à la biologie moléculaire
Mais il ne suffit plus :
d’analyser les gènes 1 par 1, il faut une vision globale:
développement du séquençage de nouvelle génération: NGS ciblé voire exome…
d’étudier les anomalies qualitatives des gènes mais également quantitatives:
amplifications/ délétion/ translocations…
d’étudier le niveau ADN mais également ARN : détection des transcrits de
fusion
D’analyser sur 1 prélèvement tissulaire au moment du diagnostic mais au
cours de la prise en charge: biopsies itératives quand possible, analyse ADN
tumoral circulant,
Nécessité de discussions pluridisciplinaires : RCP moléculaires
![Page 73: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/73.jpg)
Stratégie thérapeutique en 1ère ligne de CBNPC
Addiction oncogénique
Non
En 2016 Avant 2005
CBNPC
Chimiothérapie
à base de platine
CBNPC
Oui
Histologie
Non épidermoïde Epidermoïde
Vers un traitement à la carte dans le cancer du poumon
En cas de résistance
EGFR T790M : osimertinib
ALK : ceritinib, alectinib
![Page 74: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/74.jpg)
De nouvelles avancées attendues
Une cible = un traitement ?
Mutation la plus fréquente : KRAS
Pas de traitement spécifique en 2016
Des associations de thérapies ciblées en cours
d’évaluation
![Page 75: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/75.jpg)
Conclusions
![Page 76: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/76.jpg)
Conclusions
Dans de nombreuses pathologies néoplasiques
Identification de « drivers » oncogéniques
Surexpression HER2 et cancer du sein
Translocation BCR-ABL et LMC
Mutations de cKit et GIST
Mutation de BRAF et mélanome
…
Identification de facteurs moléculaires de résistance
Mutation T790M d’EGFR et TKI dans le CBNPC
Mutations de KRAS et anticorps anti-EGFR dans le cancer colorectal
…
Certains cancers sont définis par la présence d’anomalie
moléculaire
Exemple du sarcome d’Ewing
![Page 77: De la biologie moléculaire au diagnosticmoodle.sorbonne-paris-cite.fr/pluginfile.php/14946/mod...Plan Introduction Exemple du cancer du poumon Généralités Epidémiologie Facteurs](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071501/6120729a195bd15c640c3402/html5/thumbnails/77.jpg)
Conclusions
On ne peut plus faire le diagnostic de certains cancers
sans faire de la biologie moléculaire à la recherche
d’anomalie à but :
Diagnostic
Pronostic
Thérapeutique
L’avenir : définir une « carte d’identité biomoléculaire »
de la tumeur pour proposer le traitement adapté à
chacun
= vers un « traitement à la carte » ? Une médecine
de précision