Ronan Le CallochInterne en hématologie

Hématologie cliniqueService du Pr BERTHOU

ICH – CHRU BREST

Week end des jeunes hématologues et oncologues de l’Ouest

La Baule 8 Juin 2013

POUMON ET HEMATOLOGIE

Introduction• Poumon = organe en interaction direct avec

milieu extérieur

=> risque d’infection virale, bactérienne, parasitaire et fongique

• Utilisation de chimiothérapie très toxique pour le poumon (bléomycine, fludarabine…)

=>complications pulmonaires conditionnent souvent le pronostic du patient

Cas n°1

• Mme Ca.. S..• 45 ans• ATCD:

– Kyste du sein gauche– Tabac: 25 PA

• Leucémie prolymphocytaire T diagnostiquée en mars 2010

• Bilan initial: Hb=11,7g/dL, Pq=142G/L,• Lymphocytose =25G/L• Polyadénopathie superficielle• Caryotype complexe

• Traitement de première ligne par Alemtuzumab=> Indication à une allogreffe de sang placentaire 4/6 avec conditionnement myélo ablatif

Treatment algorithm for T-PLL.

Dearden C Blood 2012;120:538-551

©2012 by American Society of Hematology

D CMV+ TOXO-

HIV- EBV+ Ac HBs -

R CMV+ TOXO+

HIV- EBV+ Ag HBs-

Ac HBs-

Ac Hbc-

HTLV1-

Hp C- HSV+ VZV+

- Allogreffe non compliquée

- conditionnement ICT 8Gy + Endoxan 120mg/kg

- Décontamination orale par triflucan 400mg/j

- 2 jours d’hyperthermie avec ttmt ATB par Rocephine/Genta et Tazo/Vanco

Sortie à J36 de la greffe:Hb= 8.1g/dL (avant transfu), Pq: 46G/LPNN= 1.65G/L

TTmt: Ciclosporine 150mg *2/JCortancyl 40mg/jourAntibioprohylaxie: Bactrim, Zelitrex, Amoxicilline

10 jours après

• J46: réadressée devant éruption érythrodermique + pneumopathie fébrile nodulaire

TDM: Présence de quatre nodules parenchymateux répartis dans les deux champs pulmonaires, dont l'aspect fait évoquer une aspergillose pulmonaire invasive.

Fibro + LBA: nég: -pas de germe au direct- antigénémie aspergillaire négative- Pas de filament mycélien

• Antibiothérapie: Fortum + vancoTtmt antifongique: VFEND

Puis après obtention de apyrexie et forte suspicion d’infection fongique (aspergillose pulmonaire invasive possible)=> Rocéphine / VFEND

Aspergillose certaineHisto/cytopathologie montrant des hyphes à partir d’une ponction ou d’une biopsie d’une lésion et culture positive

ouCulture positive à partir d’un site stérile

De Pauw CID 2008;46:1813

Aspergillose probablea 1 « facteur hôte »b 1 « facteur microbiologique »

- Culture (ou direct*) expecto, LBA, aspi bronch, aspi sinus

- Galactommanane (sérum, LBA, CSF)- Bêta-glucane (sérum)

c 1 « facteur clinique » ex: PNPNodule avec ou sans halo Signe du croissant gazeux Cavité

Aspergillose possiblea + c

De Pauw CID 2008;46:1813

• 12 jours plus tard:– Sepsis sévère, T°C = 41°C– Ambisome + vanco+ tienam

– Persistance de la fièvre

1 mois d’hospitalisation => mise en évidence de BAAR dans le LBAContrôle des BK crachats positif

Début d’une quadrithérapie tuberculeuseObtention d’une apyrexie, mais après 1 semaine recrudescence fébrile=> TDM corps entier

Retrouve un abcès hépatique non ponctionnable

Médiane 150 à 180 joursRares infections très précoces (1er mois)Présentation : 80% de formes pulmonaires.

Dans tous les cas: prélèvements au site de l’infection et recherche d’une dissémination.

Atteinte pulmonaire: recours rapide à la biopsie si prélèvements endo-bronchiques non diagnostiques Cordonnier CID 2004

Milton Gaviria BBMT 2000Dorman Am J Transplant 2009

(1) Doucette CID 2004Gasink Clin Chest Med 2006

Tuberculose Chez l’allogreffé de moëlle

Critères microbiologiques de l’ATS

2 expectorations positives

• une aspiration bronchique ou un LBA positif

• Une biopsie transbronchique ou une biopsie pulmonaire positive à BAAR ou présentant des

granulomes et positive en culture ou associée à 1 pvt respiratoire positif

ou

ou

Griffith AJRCCM 2007

Traitement• Importance de l’antibiogramme

Problème des interactions: rifamycines

• Rifamycines: – Alternative: rifabutine (3mg/kg, max 300mg), moins inducteur– Augmentation x2 des inhibiteurs de calcineurine puis dosages

répétées (ATB et IS)– Augmenter la posologie de steroides (+25%)

(1) Thomas Am J Transpl 2009Subramanian Am J Transplant 2009

Doucette CID 2004

• Durée: – Poumon 6 mois, à prolonger 9 mois si forme floride, cavitaire ou

réponse thérapeutique lente– Ganglion: 6 mois– Os: 6 à 9 mois– SNC 12 mois– Sévère ou disséminée: plutôt 9 mois– Ajustement individuel jusqu’à 12 mois– 18 mois si traitement sans rifamycine (INH et ETH en

continuation)

• BMT: – Décès dans 0-50%, attribuable

• Infections mycobactériennes chez les greffés: fréquentes et graves

• Traitement compliqué du fait des interactions• Importance de la reconnaissance des

infections latentes pour diminuer le risque de réactivation tuberculeuse

Nodule pulmonaire chez un immunodéprimé peut être…

Nocardiose- Consolidation multifocale- Aspect souvent nodulaire avec excavation- Atteinte pleurale par contiguïté- Atteinte fréquente de la paroi thoracique (abcès),

similitude avec l’actinomycose- Atteinte du SNC

AJR:197, August 2011 CT Findings of Pulmonary NocardiosisKanne

Mucormycose

Okubo et al. Diagnostic Pathology 2013, 8:82

-Incidence en augmentation

-FDR: diabétique, ttmt par desferal, ttmt antérieur par Vfend

-Signe du halo inversé

-Fréquentes atteintes sinusiennes associées

Baldanti F &al - Virol. J. (2011)Post-transplant lymphoproliferative disorders and Epstein-Barr virus DNAemia in a cohort of lung transplant recipients

Lymphoprolifération EBV induit

Learning message cas 1

• Un nodule pulmonaire chez un patient neutropénique n’est pas forcément une aspergillose pulmonaire invasive

• Penser à la tuberculose et autres mycobactéries non tuberculeuses

• Place de la ponction sous scanner (chez des patients pancytopénique)….

• Mr Bou.. Lo…• LLC diagnostiquée en 2002• Del 13q14 au diagnostic• Février 2004: 1ère ligne par 3 CHOP LLC + 3

FLUDA• 2ème ligne en 2008; RFC• 3ème ligne par R Bendamustine du fait de la mise

en évidence d’une del 17p

Cas n°2

• 3ème ligne thérapeutique par CAMPATH

• Statut hématologique pré greffe:

=> Clone détectable dans la moelle

-Allogreffe non compliquée

- conditionnement FLUDA-ENDOXAN-THYMO

-Décontamination oral par triflucan 400mg/j

- pas d’épisode infectieux

Sortie à J29 de la greffe:Hb= 11g/dL , Pq: 119G/LPNN= 2,5G/L

TTmt: Ciclosporine 200mg *2/JCortancyl 50mg/jourAntibioprohylaxie: Zelitrex, AmoxicillinePrévention pneumocystose: aérosol de pentacarinat mensuelTriflucan 400mg/j

R CMV-

Toxo+

HIV - EBV+ Syp - Ag HBs-

Ac HBs-

Ac Hbc-

HTLV1-

Hp C- HSV+ VZV+

D1 CMV- Toxo- HIV - EBV+ Syp - Ag HBs-

Ac HBs+

Ac Hbc-

HTLV1-

Hp C-

D2 CMV- Toxo- HIV - EBV+ Syp - Ag HBs-

Ac HBs-

Ac Hbc-

HTLV1-

Hp C-

• 48 heures après: Fébrile à 39°C + pic à plus de 40°C

• Diarrhées + sensibilité abdomninale• Hémocultures nég• CRP= 57mg/L• TDM TAP : minime lame d’épanchement

liquidien pleural droit + atélectasie passive en regard

•Fibro + LBA réalisé au niveau de opacité de verre dépoli

•Examen parasitologique => PCR toxo positive•Confirmée dans le sang

=> Traitement•MALOCIDE 50mg/j•ADIAZINE 6 g/j

=> Apyrexie obtenu en 48H

Tachyzoites

Kyste

Foetus Adulte

HD : Félins

HI : Oiseaux, rongeurs(kystes)

Oocystes

Sol

Eau, Végétaux

HI : Hommetachyzoïtes

kystes

Litière

HI : Ovins, Bovins, Porcins, etc.(kystes)

Le cycle biologique de T. gondii

Ctenodactylus gundi

Réactivation infection latente (kystes)Incidence liée à sévérité de l’immunodéficience

200 CD4 / ul15-25% des manifestations inaugurales du SIDARestoration immunité (HAART) diminue incidenceReste problème majeur en Afrique sub-saharienne

Très fréquent : encéphalite (90%)fièvre, céphalées, troubles de la conscience, somnolence,

convulsions, pronostic vital en absence de thérapeutiquePlus rare : choriorétinite, pneumopathie, myocardite, hépatite

La toxoplasmose de l’immunodéprimé :

Toxoplasmose et greffe de moëlle osseuse

Scénario majoritaire : Réactivation D- (D+) R+Lié à la sévérité de l’immunodépressionAllogreffes (sang de cordon)Survient dans les 2 premiers moisIncidence 0.2-4% parmi les R+

Derouin & Pelloux, Clin Microbiol Infect 2008

Diagnostic de la toxoplasmose

Sérologique (réactivation chez patient immunisé)Augmentation du titre et avidité des IgGApparition d’IgA spécifiques

ParasitologiqueRecherche microscopique de tachyzoites dans moëlle

osseuse, LBA, biopsie cérébrale, … Inoculation souris (>4 semaines)

PCRSur ADN extrait de sang, LBA, LCR, biopsie, …Gènes répétés dans génome de T. gondii

Prophylaxie Pneumocystis

•Efficacité Bactrim 89-

100%•Pentamidine moins

efficace: 60-90%•Wellvone: similaire

Pentamidine

Catherinot Inf Dis Clin North Am 2010

LEARNING MESSAGE CAS 2

• importance des prophylaxies

• intérêt du wellvone Vs aérosol de pentamidine qui possède une couverture anti toxo

• Mr Ma.. B..• 63 ans• HTA, Diabète de type 2, dyslipidémie• IDM inf • 09/2011: découverte d’une LAL pré BIII

hyperleucocytaire avec t(9;22)• Traité selon GRAALL2005

Cas n°3

• Induction compliquée – Bactériémie à SAMS– décompensation psychiatrique

• Consolidation Metho-ARAC- Imatinib

- Compliquée d’une Bactériémie à E Coli multiS

• Interphase par Metho- Purinethol et imatinib

D CMV+ TOXO-

HIV- EBV+ Ac HBs -

R CMV- TOXO-

HIV- EBV+ Ag HBs-

Ac HBs-

Ac Hbc-

HTLV1-

Hp C- HSV+ VZV+

A 4 mois de la greffe: hospitalisation pour dyspnée fébrile depuis ¾ joursProphylaxie bien suivie (aérosols de Pentacarinat)

Allogreffe géno identique avec sa sœur, conditionnement réduit par ENDOXAN + ICT 8gy compliquée d’une colite pseudo membraneuse nécessitant un séjour en réanimation

• En hématologie: mise en place d’une thérapeutique probabiliste:

- TAZOCILLINE

- AMIKLIN

- BACTRIM IV => pneumocystose?

Conjointement => LBA

Dégradation respiratoire nécessitant transfert en réanimation

• Essai dans un premier temps d’une alternance VNI/OPTIFLOW

• Mais décision d’IOT à J2 de hospitalisation en réanimation

• Reste fébrile >39°C => nouvel LBA après IOT• Ablation de PICC LINE

• J4 Hospitalisation en Réanimation:

Gazométrie artérielle FiO2=75%, SaO2= 92%

pH= 7,18

PaO2= 79mmHg

PaCO2= 58mmHg

HCO3-= 21mmol/L

=> acidose respiratoire hypercapnique

PaO2/FiO2 = 79/0,75< 200 => SDRA

• J6 poursuite de la dégradation respi (PO2=51mmHg) malgré décubitus ventral

• Infectieux: toujours fébrile malgré• TAZO/VANCO/OFLOCET/WEELVONE

• Résultats LBA: rares BGN• Pas de kyste, PCR Pneumocystis négative• =>stop wellvone

• J7: poursuite séance de DV

Et introduction NO, quelques diarrhées…• identification bactériologique

• Elizabethkingia• 2nde souche seuil limite 10^2 10^ 3 = Klebsielle BLSE

Malgré antibiothérapie adaptée à des infections pulmonaires documentées, poursuite de la dégradation respiratoire et du tableau de SDRA réfractaire aux séances de DV, au monoxyde d’azote.

2 nouvelles hypothèses:-Toxique liées à endoxan, ICT, methotrexate-GVH pulmonaire et colique (diarrhée)

-CAT: traitement par corticoïde 2mg/kg dans un premier temps -Réalisation de biopsie colique

• Réalisation des biopies colique à J15 de hospitalisation en RÉA

• J22: lésions de GVH aigüe digestive authentifiée

⇒Ajout de ciclosporine

• J30:• FiO2 = 80%• Vt: 6ml/kg• PCO2= 106mmHg

• Pression Plateau= 40cm d’H20

• => SDRA majeur réfractaire avec une compliance pulmonaire effondrée

• => décision de limitation et d’arrêt des thérapeutiques actives

La pression de plateau correspond à la pression qui règne au sein des alvéoles en fin

d'inspiration.

REGLAGES DES PARAMETRES INITIAUX DE VENTILATION. Patient sédaté objectif Ramsay 6. Curarisation au moins les 48 1ères heures: CISATRACURIUM : Bolus de 0,15mg/kg puis 0,06mg/kg/H pour 2rép/4 au Td4. Mode de ventilation : VAC avec humidificateur chauffant et système clos pour aspirations trachéales.. Débit inspiratoire 60L/min. Vt = 6-8mL/kg/min de poids prédit (Cf. tableau de prédiction) . FR entre 15 à 20/min . Réglage du niveau de PEP : > 5cm H2O. Titration pour FiO2 minimale avec SpO2 = 88-92% et P plateau < 30cmH2O

REGLAGES DES PARAMETRES INITIAUX DE VENTILATION. Patient sédaté objectif Ramsay 6. Curarisation au moins les 48 1ères heures: CISATRACURIUM : Bolus de 0,15mg/kg puis 0,06mg/kg/H pour 2rép/4 au Td4. Mode de ventilation : VAC avec humidificateur chauffant et système clos pour aspirations trachéales.. Débit inspiratoire 60L/min. Vt = 6-8mL/kg/min de poids prédit (Cf. tableau de prédiction) . FR entre 15 à 20/min . Réglage du niveau de PEP : > 5cm H2O. Titration pour FiO2 minimale avec SpO2 = 88-92% et P plateau < 30cmH2O

OBJECTIFS. P plateau < 30 cmH2O. FiO2 minimale pour une SpO2 entre 88-92%. Limiter l’acidose respiratoire (pH>7,30). Limiter l’insuffisance cardiaque droite (CPA)

OBJECTIFS. P plateau < 30 cmH2O. FiO2 minimale pour une SpO2 entre 88-92%. Limiter l’acidose respiratoire (pH>7,30). Limiter l’insuffisance cardiaque droite (CPA)

EVALUATION REGULIERE DE L’EFFICACITE PAR GDS, ECHO CŒUR EVALUATION REGULIERE DE L’EFFICACITE PAR GDS, ECHO CŒUR

Aggravat ion de l ’hypoxémieavec FiO2=1Aggravat ion de l ’hypoxémie

avec FiO2=1

Hypercapnie avec acidose respi, pH<7,20Hypercapnie avec acidose respi,

pH<7,20

P plateau> 30cmH2OBaisser PEP jusqu’à 5P plateau> 30cmH2O

Baisser PEP jusqu’à 5

Augmenter la PEP en maintenant la Pplat< 30± Echographie cardiaque Augmenter la PEP en maintenant la Pplat< 30

± Echographie cardiaque

Augmenter la FR jusqu’à 35/min Objectif : pH>7,30Attention à l’auto-PEP !!

Augmenter la FR jusqu’à 35/min Objectif : pH>7,30Attention à l’auto-PEP !!

Diminuer le Vt par palier de 1mL/kg jusqu’à Vt= 4mL/kg mini ( pH>7,15 )Diminuer le Vt par palier de 1mL/kg

jusqu’à Vt= 4mL/kg mini ( pH>7,15 )

P plateau< 25 cmH2O Et Vt= 6mL/kgP plateau< 25 cmH2O

Et Vt= 6mL/kg

Augmenter le Vt de 1mL/kg jusqu’à P plateau > 25 Augmenter le Vt de 1mL/kg

jusqu’à P plateau > 25 

SI PERSISTANCE DE L’HYPOXEMIE MALGRE Vt OPTIMAL, PEP OPTIMALE, FiO2 MAXIMALESI PERSISTANCE DE L’HYPOXEMIE MALGRE Vt OPTIMAL, PEP OPTIMALE, FiO2 MAXIMALE

DISCUTER MANŒUVRES DE RECRUTEMENT Si hypoxémie persistante  : seulement sur lésions pulmonaires diffuses : Pression Inspiratoire à 40cmH2O pendant 40sec. Surveillance des constantes hémodynamiques pendant la manœuvre. Attention au risque de pneumothorax

DISCUTER MANŒUVRES DE RECRUTEMENT Si hypoxémie persis tante  : seulement sur lésions pulmonaires diffuses : Pression Inspiratoire à 40cmH2O pendant 40sec. Surveillance des constantes hémodynamiques pendant la manœuvre. Attention au risque de pneumothorax

Pas d’améliorat ion de l ’hypoxémie

Pas d’améliorat ion de l ’hypoxémie

NO :Titration à partir de 2 ppm en fonction de la FiO2, jusqu’à 10ppmSevrage progress if par titration Quand FiO2 < 50%

NO :Titration à partir de 2 ppm en fonction de la FiO2, jusqu’à 10ppmSevrage progress if par titration Quand FiO2 < 50%

Pers istance hypoxémie +- CPA à l ’echo coeurPersistance hypoxémie

+- CPA à l ’echo coeur

DECUBITUS VENTRALPatient sédaté et curariséDurée de 12H.

ECHEC : PERSISTANCE HYPOXEMIE SEVERE

DISCUTER L’ ECMO veino-veineuseDISCUTER L’ ECMO veino-veineuse

Volémie  : Restriction des apports (en général), à réévaluer régulièrement par échocardiographie.Cort icoïdes : méthylprednisolone : introduction précoce dans les 7 premiers jours, à la posologie de 1à 2 mg/kg/jour pendant 14 jours puis décroissance à 0,5 mg/kg/j pendant 7 jours puis 0,25mg/kg/j pendant 7 jours.

Volémie  : Restriction des apports (en général), à réévaluer régulièrement par échocardiographie.Cort icoïdes : méthylprednisolone : introduction précoce dans les 7 premiers jours, à la posologie de 1à 2 mg/kg/jour pendant 14 jours puis décroissance à 0,5 mg/kg/j pendant 7 jours puis 0,25mg/kg/j pendant 7 jours. Mesures assoc iées :Validée le 01/01/2013

Rédigée le par Claire Berthelot, Interne

CHU de BrestCHU de Brest

Stade Peau Foie Tube digestif

0 Absence Bilirubine normale Absence de diarrhée

1 Eruption < 25% surface corporelle Bilirubine : 34-50 µmol/l Diarrhée 0,5 à 1 l/24H

2 Eruption > 25 % surface corporelle Bilirubine : 51-100 µmol/l Diarrhée 1 à 1,5 l/24H

3 Erythrodermie généralisée Bilirubine : 101-250 µmol/l Diarrhée > 1,5 l/24H

4 Erythrodermie généralisée avec

épidermolyse bulleuse Bilirubine : > 250 µmol/l

Diahrrée > 1 l/24H et douleurs abdominales sévères ou hémorragie

Grade Peau Foie Tube digestif PS

I 1 à 2 0 0 0

II 1 à 3 et/ou 1 et/ou 1 et 0-1

III 2 à 3 et/ou 2 à 3 et/ou 2 à 3 et 2-3

IV 2 à 4 et/ou 2 à 4 et/ou 2 à 4 et 3-4

Stade par organe atteint

Gradation selon le stade de chaque organe atteint (I à IV ou A à D)

Gradation de la GVH aigüe

GVH PULMONAIRE

GVH Pulmonaire• Incidence de 25 à 60%

• Difficulté de diagnostic (pas de biopsie pulmonaire)

• Aucun essai thérapeutique

Les complications pulmonaires tardives non infectieuses après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 173-83

Hum Pathol. 1995 Jun;26(6):668-75. The histological spectrum of pulmonary graft-versus-host disease in bone marrow transplant recipients. Yousem SA.

Jason W. Chien , Steven Duncan , Kirsten M. Williams , Steven Z. Pavletic

Bronchiolitis Obliterans Syndrome After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation?An Increasingly Recognized Manifestation of Chronic Graft-versus-Host DiseaseBiology of Blood and Marrow Transplantation Volume 16, Issue 1, Supplement 2010 S106 - S114

LEARNING MESSAGE CAS 3

GVH « aigüe » pulmonaire

⇒Prise en charge diagnostique et thérapeutique difficile

⇒Intérêt d’une prise en charge multidisciplinaire

CONCLUSION

• Complication pulmonaires très fréquentes, en particulier chez les allogreffés

• Penser à une étiologie infectieuse en priorité (bactérienne, virale, fongique)

• Ne pas oublier les étiologies toxiques (chimiothérapie, radiothérapie, médicamenteuse) et immunologique (GVH)

• Le TDM thoracique et le LBA sont les examens clés de la prise en charge de ces patients (cytologie + prélèvements tous germes)

• aller vite!!

HEMATOLOGUE

REANIMATEURPNEUMOLOGUE

INFECTIOLOGUE

PRISE EN CHARGE COLLABORATIVE

RemerciementsHEMATOLOGIEDc Gaëlle GuillermDc Jean Christophe IanottoLenaïg Le Clech

PNEUMOLOGIEDc Gilles QuereDc Elise Noël-Savina

REANIMATION MEDICALEDc Jean Marie TonnelierClaire Berthelot

MALADIE INFECTIEUSE/MALADIES DU SANGDc Marie-Jeanne RizcallahDc Grégory Le CorvaisierDc Jean-Philippe TalarminDc Pascal Hutin

PNEUMOLOGIEDc Nicolas Bizien