consecuencias clínicas de la disbiosis inducida por la dieta

Annales Nestlé

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© 2013 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Deanna L. GibsonDepartment of Biology, The Irving K. Barber School of Arts and SciencesUniversity of British Columbia Okanagan, ASC 368, 3333 University WayKelowna, BC V1V 1V7 (Canada)E-Mail deanna.gibson @ ubc.ca

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl):28-40DOI: 10.1159/000354902

Consecuencias clínicas de la disbiosis inducida por la dieta

Yee Kwan Chan · Mehbrod Estaki M · Deanna L Gibson

Departamento de Biología, University of British Columbia Okanagan, Kelowna, B.C., Canadá

Palabras clave Microbiota intestinal • Disbiosis • Nutrición • Inflamación • Susceptibilidad a la enfermedad • Bacterioterapia

ResumenDiversos estados de enfermedad se asocian con un desequi-librio de las bacterias protectoras y patógenas del intestino, este desequilibrio se denomina disbiosis. La evidencia ac-tual revela que los factores dietéticos afectan al ecosiste-

ma microbiano en el intestino. Los cambios en la estructura de la comunidad de la microbiota intestinal no están libres de consecuencias si se consideran los amplios efectos que tienen los microbios tanto en la inmunidad local como en la sistémica. El objetivo de esta revisión es proporcionar un panorama sobre la importancia de la microbiota intestinal en el desarrollo de la enfermedad y en las posibles inter-venciones terapéuticas en los medios clínicos. Presentamos la compleja relación tripartita entre la dieta, los microbios y el epitelio intestinal. Esto, seguido por un resumen de la evidencia clínica de disbiosis inducida por la dieta como factor contribuyente en el desarrollo de enfermedades gas-trointestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome del intestino irritable y cáncer colorrectal, lo mismo que trastornos sistémicos (obesidad, diabetes, ate-rosclerosis y enfermedad de hígado graso no alcohólico). Por último, se revisan las intervenciones dietéticas y micro-bianas actuales para promover un perfil microbiano sano.

© 2013 S. Karger AG, Basel

Colonización y diversidad de los microbios intestinales

Los humanos han coevolucionado con vastas cantidades de microorganismos que habitan el cuerpo. El humano prome-dio alberga 10 veces más células bacterianas que su propio número de células. Estos microbios colonizan la piel, la ca-vidad nasal y oral, así como el tracto urogenital y gastroin-testinal (TGI). Entre todos los sitios, el TGI es el área más densamente poblada, mientras que el colon sólo aloja de

• A la alteración indeseable de la microbiota que resulta en un desequilibrio entre las bacterias protectoras y las dañinas se le denomina disbiosis.

• Los patrones dietéticos alteran la microbiota intestinal de manera ecológica y funcional, esto deriva en consecuencias fisiológicas para el huésped.

• La disbiosis se ha implicado en muchas enfermedades humanas, incluidas las gastrointestinales, locales y sistémicas.

• La restauración y el mantenimiento de la microbiota en un intestino sano puede ser un remedio eficaz, barato y seguro para enfermedades asociadas con disbiosis.

Mensajes clave

Dieta microbios y salud humana Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl):28-40 DOI: 10.1159/000354902

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1010 a 1012 unidades formadoras de colonias por gramo de heces o 70% de todos los microbios en el cuerpo humano.1

Aunque se ha pensado que el feto se encuentra en con-diciones de esterilidad en el útero, hay cierta evidencia de que el AND microbiano y posiblemente hasta microbios entren en contacto con el feto y el intestino fetal a través de la placenta (analizado por Luoto y colaboradores, en este número). Durante el nacimiento tiene lugar la colonización microbiana del TGI, la cual, a partir de entonces, se desa-rrolla con rapidez, con microbios maternos y ambientales. La colonización no parece surgir al azar, sino estar prepro-gramada; no obstante, el modo de nacimiento del bebé, la exposición a antibióticos, la nutrición y otros factores ex-trínsecos influyen en la ecología microbiana (Figura 1). La diversidad microbiana aumenta durante los primeros años de vida y luego se estabiliza alrededor de los 2 y 4 años de edad para parecerse a la de un adulto.2 La mayoría de estas bacterias se asocian con la superficie de mucosa intestinal y mantienen sus nichos específicos a lo largo del tiempo como poblaciones de origen. Las bacterias de nueva intro-ducción pasan a través del TGI en las heces o compiten con las bacterias de origen para crear su nicho. Aunque hay evi-dencia de que la microbiota intestinal es, en su mayoría, es-

table a lo largo de la vida, factores extrínsecos como estrés, consumo de alcohol, ejercicio y las elecciones de la dieta cambian la ecología y la función de la microbiota en los adultos. Aún no se comprende qué tan dinámica es su eco-logía, así que es posible que los cambios microbianos sólo sean transitorios y reversibles, pero se requieren mayores estudios para comprender esta plasticidad.

Los humanos portan de 500 a 1 000 especies bacteria-nas en el TGI, de las cuales la mayoría pertenece sólo a dos phyla: Firmicutes y Bacteroidetes (> 90%). Otras phyla pre-sentes en menor medida incluyen: Actinobacteria, Proteobac-teria, Fusobacteria, Spirochaetae y Verrucomicrobia. Aunque los phyla dominantes son bastante constantes entre indivi-duos, la diversidad aumenta a lo largo de la línea taxonómi-ca y cada individuo alberga más de un centenar de especies únicas. En humanos se han identificado tres conglomerados definidos de microbiota intestinal. Estos “enterotipos” son impulsados sobre todo por la composición de las especies y no son específicos de zonas geográficas, de edad ni de géne-ro.3 La alteración indeseable de la microbiota que resulta en un desequilibrio entre las bacterias protectoras y las dañinas se denomina disbiosis y puede agruparse como un enteroti-po específico.

Figura 1. El desarrollo de la microbiota intestinal en un neonato. El intestino fetal en el útero se expone al ADN microbiano y, en potencia, a los microbios maternos. Después del nacimiento, éste se coloniza de manera rápida por bacterias que se transfieren de la microbiota materna vaginal, del colon y la piel, dependiendo del modo de nacimiento y de la exposición a antibióticos. Los fac-tores ambientales también pueden jugar un papel relevante en la adquisición de microbios, incluyendo: la presencia de poblacio-nes microbianas en el lugar de nacimiento y las microbiotas de la

piel de las personas que entran en contacto con el bebé, como la del padre, las enfermeras y los doctores. La colonización continua aumenta en cantidad y diversidad de especies bacterianas en el intestino debido a la influencia de diversos factores de desarrollo, como: la genética de huésped del bebé, dieta materna, alimenta-ción por leche materna o fórmula, antibióticos y exposición am-biental a microbios, lo mismo que el desarrollo del sistema inmu-ne. Tal microbiota se vuelve más estable y se adquiere alrededor de los 2 y 4 años.

InfanciaNacimiento

Microbiota temprana Microbiota estable adquirida alrededor de los 2 a 4 años

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Factores de desarrollo• Genética de huésped• Dieta materna• Alimentación con leche

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al medioambiente• Desarrollo del sistema

inmune

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de microbiota materna vaginal, colónica y dérmica

• Modo de nacimiento• Exposición a antibióticos• Entorno

Microbiota intestinal de la madre

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Para apoyar esto, se ha demostrado que los enterotipos se vinculan con enfermedades crónicas (inflamación del colon,3 aterosclerosis sintomática4 y esteatohepatitis no al-cohólica).5 Factores como la carga de nutrimentos, macro y micro, inducen cambios en la ecología y funcionalidad de la microbiota intestinal; los patrones dietéticos a largo plazo pueden alterar el enterotipo original.6 La identifica-ción de factores dietéticos que promueven a los microbios benéficos y previenen la intrusión de patobiontes puede ser una táctica importante en la prevención de enfermedades asociadas con disbiosis.

El TGI, los microbios y la dietaEl sistema microbiano intestinal ejerce una gran influencia so-bre el estado general de salud del huésped humano. La micro-biota yace en la interface del medio interno y externo del intes-tino, y forma una relación tripartita con las células epiteliales intestinales y los antígenos de la dieta (Figura 2). Debido a esta localización destacada, la microbiota es capaz de unirse tanto a la superficie de la mucosa intestinal como al medio de la luz que contiene alimentos parcialmente digeridos. Los antígenos de la dieta interactúan con los microbios y con el epitelio intes-tinal. Los microbios imparten cambios fisiológicos al huésped

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Figura 2. El TGI bajo condiciones homeostáticas y disbióticas. La microbiota intestinal yace estratégicamente en la interface del me-dio interno y externo del intestino. Juega diversos papeles biológi-cos importantes, incluidos: ayudar en la digestión y absorción de nutrimentos de alimentos digeridos de manera parcial, producción de SCFA, una fuente primaria de energía para células epiteliales intestinales (CEI), estimular las respuestas inmunes mediante la liberación de ligandos y protección contra enteropatógenos por la producción de péptidos antimicrobianos (PAM). Además, las bacterias comensales también funcionan como una barrera pro-tectora contra patobiontes mediante la competencia por espacio y alimentos. La monocapa permeable altamente selectiva formada por IEC y uniones estrechas adyacentes actúa como la única ba-rrera que separa el lado rico en microbios de la luz del área estéril de la submucosa. El daño en esta capa o la pérdida de la integri-dad de las uniones estrechas en un estado de enfermedad permite que aumente el paso de microorganismos y sus moléculas de es-timulación inmune, como las MAMP, es decir, lipopolisacáridos, hacia la submucosa, donde por fin pueden entrar a la circulación, inducir señales proinflamatorias y “reclutar” leucocitos. Las células

caliciformes que se encuentran dentro de la capa de CEI reabaste-cen la capa de moco que cubre el epitelio al liberar grandes polí-meros de glucoproteína, como la mucina. La secreción de gotitas de moco de las células caliciformes se regula por la microbiota, por tanto, la disbiosis juega un papel clave en la alteración de la capa de moco. Los antígenos dietéticos (triángulos color gris oscuro) pue-den inter actuar con la microbiota y las CEI e inducir respuestas bio-lógicas en ambas. Después de la capa de CEI, las células de presen-tación de antígenos (CPA) actúan como la siguiente línea de defensa celular. Las CPA, que incluyen células dendríticas (CD), macrófagos tipo M1 y M2, son parte de la respuesta inmune innata que protege al huésped contra los patobiontes invasores. En general, bajo con-diciones disbióticas, la activación excesiva de la respuesta inmune innata conduce a expresiones mayores de las normales de macrófa-gos activados tipo M1 a M2, los cuales aumentan los eventos proin-flamatorios. Las células T reguladoras (Treg) ajustan la respuesta inmune adaptativa al mantener la tolerancia a los autoantígenos y suprimir la activación excesiva de las respuestas inmunes. La ex-presión insuficiente de Treg puede conducir a niveles altos de Th1 y Th17, además de facilitar las respuestas inflamatorias crónicas.


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al interactuar con las células epiteliales del intestino por medio de los receptores inmunes (analizado por Walker en este nú-mero). Los intestinos contienen la mayor masa de tejido lin-foide en el cuerpo: el tejido linfoide asociado con el intestino (GALT). Éste deriva señales desde la superficie de la mucosa al resto del cuerpo mediante diversas células y receptores inmu-nes, incluidos los receptores innatos tipo Toll (TLR) y los re-ceptores tipo NOD (NOD-like receptors, NLR). La microbio-ta intestinal juega papeles cruciales en el desarrollo del TGI, la inmunidad sistémica y homeostasis del colon; de igual mane-ra, puede modular la función y la capacidad de respuesta de las células inmunes intestinales, como las células T reguladoras, hacia los productos bacterianos. Esto se requiere para regular los mecanismos que mantienen la inmunidad sistémica y de la mucosa en equilibrio, permitiendo que las superficies de la mucosa toleren bacterias inocuas y, sin embargo, respondan de forma adecuada a los patógenos invasores. La producción de ácido graso de cadena corta (SCFA, por sus siglas en inglés) por parte de los microbios intestinales también juega un pa-pel importante en la regulación de la homeostasis intestinal. Por ejemplo, el butirato formado por microbios del colon no sólo es la principal fuente de energía para los colonocitos, sino que también inhibe la prolife-ración de células intestinales, lo cual puede reducir los sín-tomas de colitis.7 Dada la re-lación vital entre microbios y salud intestinal, una microbio-ta normal funcional es básica para mantener el equilibrio de la inmunidad local y sistémica. Como se señala más adelante, en ausencia de una microbiota sana pueden presentarse trastor-nos inmunes. Identificar los factores de la dieta que controlan la ecología microbiana intestinal y su papel en la vulnerabilidad a la enfermedad entérica podría aclarar las funciones de la micro-biota en individuos enfermos y sanos. No obstante, debido a la gran diversidad de antígenos dietéticos y microbios intestinales, es un reto definir las interacciones exactas entre los microbios, los antígenos de la dieta y el epitelio, lo mismo que sus conse-cuencias para el huésped.

Los antígenos de la dieta pueden interactuar con la mi-crobiota y con la mucosa intestinal e iniciar reacciones bio-lógicas en el huésped. La comida contiene numerosos com-puestos que conforman la química del intestino, lo mismo que de todo el cuerpo. Por ejemplo, los antígenos de la dieta se absorben a través del intestino, esto da como resultado que los metabolitos pasen a los líquidos circulantes, como la sangre y la linfa.8 La asociación de metabolitos específi-cos en el cuerpo con las clases dominantes de bacterias en los lactantes sugiere que la composición química de la die-ta puede definir la ecología microbiana intestinal.9 Aunque los factores de la dieta pueden afectar de manera directa la

funcionalidad de las células epiteliales intestinales y las cé-lulas inmunes subyacentes,10 los antígenos de la dieta tam-bién pueden alterar el ecosistema intestinal al permitir que ciertas poblaciones microbianas proliferen y reduzcan la dominancia de otras (revisión de Brown y colaboradores).11 Las consecuencias de la disbiosis no son inofensivas, sino dañinas, cuando los patobiontes (cualquier microorganismo causante de enfermedad) predominan en las comunidades microbianas. Para apoyar esta idea, se ha visto que microbios orales secuenciados de dientes antiguos, encontrados en es-queletos de diversos periodos de la historia, se han vuelto cada vez más colinérgicos, o ricos en microbios que pro-mueven la enfermedad dental.12 Estos cambios microbianos tuvieron lugar durante los dos mayores cambios en la dieta de la evolución humana: la transición del cazador-recolector de la época paleolítica a la agricultura rica en hidratos de car-bno de la época neolítica (hace ∼10 000 años) y el inicio del periodo industrializado, caracterizado por los alimentos pro-cesados (hace ∼160 años). Estos resultados apoyan la idea de que la dieta induce disbiosis que altera la salud del huésped.

La evidencia sugiere que los factores de la dieta alteran la ecología intestinal tanto en los modelos de roedores (revisión

efectuada por Brown y colabo-radores)11 como en humanos, y el cambio en la ecología se liga con consecuencias clíni-cas (Cuadro 1). La nutrición neonatal es crítica en el de-sarrollo inicial de la ecología microbiana.13 Por ejemplo, los

lactantes alimentados con fórmula tienen mayores niveles de patobiontes como Enterobacteriaceae y menos microbios bené-ficos como Bifidobacteria sp., en comparación con los lactantes alimentados con leche materna.14 Resulta interesante observar que los lactantes alimentados con leche de vaca, pero no fórmu-la para bebés, complementada con aceite de pescado, presenta-ban mayor cantidad de Bifidobacteria sp.,15 lo cual sugiere que la nutrición posnatal se puede usar para dirigir cambios especí-ficos en la diversidad microbiana. Más allá del periodo posnatal, las elecciones de dieta a largo plazo guardan un estrecho vínculo con la composición intestinal de la microbiota.6 En humanos, las dietas que incluyen consumo regular de carne roja tien-den a favorecer la predominancia de bacteroides en el eco-sistema intestinal,16 aunque la especie Prevotella domina en los vegetarianos.17 Los niños europeos presentan deficencia de Bacteroidetes pero son ricos en Enterobacteriaceae, respecto a niños del África rural que consumen dietas ricas en fibra.18 Este estudio puede ser una clave importante para comprender el aumento en enfermedades no contagiosas en niños euro-peos. Aunque hay un consenso general de que las dietas ricas en grasas promueven la disbiosis, evidencia reciente de nues-tro laboratorio sugiere que el tipo específico de ácido graso

La nutrición posnatal podría usarse para dirigir cambios específicos

en la diversidad microbiana


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de la dieta parece ser relevante, en oposición a las calorías totales provenientes de la grasa. Por ejemplo, las dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés)

omega-6 causan aumentos de patobiontes, pero las dietas iso-calóricas complementadas con omega-3 PUFA pueden revertir tales alteraciones microbianas en ratones.19,20

Una de las funciones principales de la microbiota es degradar los alimentos para hacerlos accesibles al hués-ped y, como resultado, el efecto de la disbiosis en el me-tabolismo ha recibido una atención considerable en las investigaciones actuales. Ahora se utilizan ratones “huma-nizados” o libres de gérmenes trasplantados con microbio-ta fecal humana para probar los efectos de la microbiota intestinal humana en la fisiología de los mamíferos. Usan-do este modelo, se observa que estos ratones, alimentados con una dieta “occidental”, rica en grasa y azúcar, presen-taron mayor adiposidad como resultado de una propor-ción reducida de Bacteroidetes respecto a Firmicutes en la microbiota fecal.21 De igual manera, se demostró que el microbioma intestinal jugaba un papel trascendente en el desarrollo de la enfermedad de kwashiorkor, una for-ma grave de desnutrición.22 En este estudio, se trasplantó a los ratones la microbiota fecal de gemelos de Malawi, que era discordante para kwashiorkor. Cuando se ali-mentaron con una dieta de Malawi, la pérdida de peso y las perturbaciones metabólicas fueron más graves en los ratones que recibieron la microbiota del gemelo que tenía kwashiorkor, en comparación con los que recibie-ron microbios del gemelo sano. Otro estudio vincula de manera elegante los factores específicos de nutrición con la ecología microbiana y las complejas consecuencias biológi-cas que ocurren en las células epiteliales intestinales.23 Este estudio examinó microbiota fecal de lactantes con consu-mo variable de oligosacáridos de leche humana y determi-nó que las diferencias en la microbiota modulaban redes mayores de genes, incluidas las de transducción de señales, inflamación, histamina, migración y adhesión celulares. La movilidad del TGI es otra función fundamental que se ve afectada por las intrincadas interacciones entre la dieta y los microbios. Cuando los ratones humanizados se alimen-taron con una dieta que contenía fructooligosacáridos (FOS) fermentables, se alteró el tiempo de tránsito gastrointestinal.24

Los factores de la dieta alteran la ecología microbiana en el intestino delgado, donde los antígenos alimentarios se di-gieren de manera principal, lo mismo en el ciego y el colon distal, sitios en los que la digestión no es una función princi-pal del huésped, sino una tarea importante de los microbios. La alimentación rica en grasa induce la disbiosis mediante la actividad antimicrobiana directa de la bilis. Las molécu-las insolubles de lípidos se rompen en gotitas pequeñas por acción de la bilis y las lipasas, luego se convierten en ácidos grasos libres solubles y monoglicéridos, que a continuación entran al torrente sanguíneo. Como se ha demostrado, la bi-lis secretada durante la alimentación rica en grasas podría afectar el crecimiento o la supervivencia de algunos micro-bios,25 aunque hemos encontrado que diversos tipos de áci-dos grasos juegan un papel más sobresaliente en la disbiosis que la sola alimentación rica en grasas.19,20 El proceso de la digestión de lípidos puede dar más indicios sobre la manera en que los microbios podrían relacionarse con las diversas enfermedades.

Evidencia clínica sobre las enfermedades asociadas a la disbiosis intestinal

Una microbiota sana se define por la alta diversidad y por su capacidad para resistir el cambio bajo estrés fisiológico. En contraste, la microbiota relacionada con enfermedad se es-pecifica por menor diversidad de especies, menos microbios benéficos e inmunidad; la alteración de la microbiota se ha ligado con varias enfermedades humanas del TGI y de ma-nera sistémica en todo el cuerpo. Aquí revisamos evidencia de estudios clínicos recientes que conectan la disbiosis con diversas enfermedades, haciendo énfasis en la participación de factores dietéticos.

La disbiosis intestinal en las enfermedades gastrointestinales

Los papeles funcionales del TGI humano incluyen la absor-ción de nutrimentos, eliminación de desechos mediante la peristalsis, defensa contra patógenos ingeridos y prevención de la translocación de los alimentos o los antígenos hacia el torrente sanguíneo. La microbiota intestinal regula varias de estas funciones, incluida la peristalsis, la función de barrera y el mantenimiento del equilibrio en las respuestas inflamato-rias y homeostáticas. La alteración de la microbiota intestinal vuelve al TGI vulnerable a los estados de enfermedad local (Figura 3).

Enfermedades inflamatorias intestinalesEstudios clínicos han identificado disbiosis en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), incluida tan-to la enfermedad de Crohn (EC) como la colitis ulcerativa (CU). Otros, donde se analizaron gemelos, mostraron enri-quecimiento de actinobacterias y proteobacterias, así como reducción de bacteroidetes en los gemelos con CU, en com-

Las dietas ricas en omega-6 PUFA causan aumento de patobiontes, pero

las dietas isocalóricas complementadas con omega-3 PUFA pueden revertir tales

alteraciones microbianas en ratones


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paración con sus hermanos sanos.26 Un aumento en la sub-especie Desulfovibrio generadora de sulfuros y de Fusobac-terium varium, que puede invadir el epitelio, se presenta en los pacientes con CU,27 mientras que se reduce el Faecalibac-terium prausnitzii asociado con el efecto antiinflamatorio.28 Una característica típica de pacientes humanos de EII es la reducción de la biodiversidad microbiana intestinal.29,30 Por ejemplo, sujetos con CU tienen niveles reducidos de Fae-calibacterium y Roseburia, aumento de Ruminococcus30 y Enterobacteriaceae, incluida Escherichia coli adherente e invasiva.31 Se demostró en roedores que el exceso de grasa de la leche32 y de omega-6 PUFA19 exacerban las EII mediante disbiosis, apoyado por un aumento de 30% en el riesgo de CU por consumo excesivo de omega-6 PUFA.33

Cáncer colorrectalSe ha comprobado que la adaptación de los afroamericanos a las dietas occidentales aumenta la incidencia y la mortali-dad debida al cáncer colorrectal (CRC), lo que corresponde a los perfiles microbianos fecales alterados.34 También se ha visto que los pacientes de CRC muestran niveles aumentados de ciertas especies bacterianas como Bacteroides fragilis, Enterococcus, Escherichia/Shigella, Klebsiella, Streptococ-cus, Peptostreptococcus, Roseburia y una reducción en la abundancia de Lachnospiraceae,35 productoras de butirato. Evidencia creciente apoya una relación inversa entre la in-

gestión de fibra dietética, frutas y verduras con el riesgo de desarrollar CRC. La ingestión de fibra a largo plazo puede resultar en un enterotipo de microbiota que se asocia positi-vamente con Firmicutes y Proteobacterias y en forma inversa con Bacteroidetes, Actinobacteria6 y Bifidobacteria.36 Es posi-ble que esto suceda debido a una mejor función de la barrera intestinal, dado que los microbios mejoran la integridad de la barrera y esto se asocia con la disminución de las compli-caciones en pacientes sometidos a colectomía.37 La ingestión de fibra en la dieta también puede reducir el riesgo de desa-rrollar este tipo de cáncer al promover una microbiota intes-tinal enriquecida con la producción de SCFA.38

Síndrome del intestino irritableLa dieta y la microbiota intestinal son dos componentes cru-ciales, implicados en la patogénesis del síndrome de intestino irritable (SII). La mala absorción de los hidratos de carbo-no de la dieta induce producción prolongada de hidrógeno en los intestinos de pacientes con SII (criterio Roma III), lo cual es importante, dado que la cantidad de metano gene-rado corresponde con los síntomas de la enfermedad.39 Los pacientes de SII tienen un metabolismo alterado de hidra-tos de carbono y proteínas en el intestino, acompañado por cambios en la diversidad de géneros bacterianos intestinales particulares,40 donde se encuentra que Firmicutes enriqueci-dos y Bacteroidetes reducidos se vinculan con un subconjun-

EHGNA• Colina• ↑ Gammaproteobacterias• ↓ Erysipelotrichia

Obesidad• Alto en hidratos de carbono, grasa• Bajo en proteína• Resistencia-almidón• Fibra dietética• ↓ Bacteroidetes: Fimicutes

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CRC• Dieta occidental• Fibra en la dieta• ↓ Bacteroides

SII• Cadena corta hidratos de

carbono mal absorbidos• ↓ Bifidobacterium

EII• Grasa de leche animal• Omega-6 PUFA• ↑ Enterobacterias• ↓ F. praunitzii

Diabetes tipo 2• Azúcar/grasa elevadas• ↓ Bifidobacterias

Figura 3. Disbiosis y enfermedades inducidas por la dieta. El diagrama resume las enfermedades gastrointestinales (en recuadros gris oscuro) y las enfermedades sistémicas (en recuadros gris claro), los factores dietéticos relevantes y los cambios inducidos en la comunidad microbiana intestinal que se discuten en esta revisión.


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to definido de pacientes de SII.41 Los estudios realizados en éstos pacientes con diarrea predominante mostraron reduc-ción en las bacterias fecales aeróbicas, Bifidobacteria y Verru-comicrobium, así como un aumento en Lactobacillus, Veillo-nella, Prevotella y Parasporo.42,43 Además, el incremento en E. coli y la disminución en Leptum y Bifidobacteria, y bacte-rias implicadas en la transformación de los ácidos biliares, van acompañados por el aumento en los ácidos biliares fe-cales, lo cual actúa como un laxante endógeno que exacerba aún más los síntomas de la enfermedad.44

Disbiosis intestinal en las enfermedades sistémicasAdemás de las enfermedades locales del TGI, la disbiosis in-testinal también guarda nexos con enfermedades sistémicas, como obesidad, diabetes, aterosclerosis y enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) (Figura 3). Sin duda, muchos trastornos metabólicos se relacionan con inflama-ción crónica inducida por lipopolisacáridos, un compo-nente destacado de la mem-brana externa de bacterias gramnegativas. Otros factores causales asociados con la mi-crobiota intestinal incluyen disfunción de la barrera in-testinal, inmunomodulación, producción de SCFA y otros metabolitos, lo mismo que cambios en las vías metabóli-cas implicadas en la captación de nutrimentos o energía.

ObesidadLa evidencia actual revela que los microbios intestinales son críticos en la captación global de energía que influye sobre la obesidad.45 Las dietas con restricción de grasa y hidratos de carbono conducen a un aumento en Bacteroidetes y dismi-nución de Firmicutes.46 Otras dietas con bajo contenido de hidratos de carbono y ricas en proteínas, almidón resistente47 y fibra dietética48 también conducen a incrementos defini-dos en diversas poblaciones bacterianas. Los niños obesos tienen una microbiota rica en Enterobacteriaceae,49 con proporción reducida de bacteroides y Bacteroidetes, respecto a Firmicutes, los cuales se correlacionan de manera negati-va con el índice de masa corporal.50 Asimismo, estos niños presentan aumento en Desulfovibrio y Akkermansia muci-niphila,49 entidades que resultaron relevantes para la disfun-ción de la barrera intestinal.51 Más aún, también muestran incrementos en los SCFA y una utilización más exhaustiva de sustratos, lo cual implica que los microbios son capaces de aumentar la captación de energía.52 De la misma manera, los adolescentes obesos tenían microbios en el intestino que

participaban más en la síntesis de de novo B12 y en la pro-ducción de butirato.53 Se determinó que las mujeres finlan-desas con trastornos metabólicos presentaron aumento en Eubacterium rectale-Clostridium coccoides, que captan con eficiencia energía y nutrimentos, y además se correlacionan positivamente con marcadores metabólicos.54

DiabetesLa diabetes tipo 2 (DT2) es un trastorno metabólico que se define por resistencia a la insulina, permeabilidad intestinal deficiente, endotoxemia e inflamación crónica, las cuales se vinculan con disbiosis inducida por la dieta.55 Se ha demos-trado que los pacientes con DT2 tienen una microbiota fecal con poblaciones reducidas de microbios Firmicutes, inclui-dos microbios del grupo de Clostridia.56 En fecha reciente, un estudio de asociación metagenómica amplia que inclu-yó a 345 chinos, a los que se realizó una secuenciación de

la microbiota fecal, confirmó disbiosis en los pacientes con DT2. Los resultados revela-ron que la microbiota fecal de los pacientes estaba enri-quecida con más patógenos oportunistas y menos micro-bios implicados en la produc-ción de butirato. Esto derivó en aumento de las funciones microbianas que implicaban la reducción de sulfato y la re-sistencia al estrés oxidativo.57 Otro estudio determinó que los pacientes de DT2 de ori-

gen chino también presentaban una microbiota con reduc-ción de Bifidobacteria sp.,58 un microbio benéfico que, se ha visto con frecuencia, disminuye en los modelos de DT2 con roedores. Aunque hay evidencia creciente, la cual revela que los microbios intestinales son importantes en la patogénesis de DT1, hasta ahora los factores de la dieta se han vinculado con escasa evidencia con el progreso de la enfermedad.

AterosclerosisDemostraciones recientes revelan que la microbiota intesti-nal participa en la aterosclerosis, un padecimiento inflama-torio crónico de las arterias con la formación de múltiples placas que restringen el flujo sanguíneo. Diversos subpro-ductos microbianos, o los llamados patrones moleculares asociados con microorganismos (MAMP), juegan un papel fundamental en la aterogénesis.59 Además, el metabolismo de la fosfatidilcolina dietética y la generación subsiguiente de marcadores de riesgo de enfermedad cardiovascular depen-den de la microbiota intestinal.60 Filotipos bacterianos espe-cíficos están presentes en las placas ateroscleróticas que son

En las placas ateroscleróticas están presentes filotipos bacterianos específicos

que son comunes en las muestras orales o intestinales de pacientes con

aterosclerosis, donde la cantidad de DNA bacteriano se correlacionaba con

la cantidad de leucocitos encontrados en la placa aterosclerótica


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comunes para las muestras orales o intestinales de pacientes con este padecimiento, donde la cantidad de DNA bacteria-no correlaciona con la de leucocitos que se encuentran en la placa aterosclerótica.61 La secuenciación de escopeta de muestras fecales reveló que los enterotipos dominantes Bac-teroides y Ruminococcus se sobre o subexpresaban, respecti-vamente, en pacientes ateroscleróticos. El microbioma de la enfermedad se había enriquecido en genes que codificaban para síntesis de peptidoglicanas, pero estaba desgastado en la fitoeno deshidrogenasa, requerida para el metabolismo de los antioxidantes liposolubles.4 Aunque hay estudios clínicos limitados hasta la fecha, los disponibles presentan un impor-tante mensaje para las estrategias terapéuticas contra la ate-rosclerosis dirigida al intestino.

Enfermedad del hígado graso no alcohólicoLa EHGNA se vincula con el crecimiento excesivo de las bac-terias del intestino delgado (SIBO, por sus siglas en inglés) y los efectos resultantes del aumento de acetaldehído, trimetila-mina, N-óxido de trimetilamina y factor de necrosis tumoral –α.62 Dado que el intestino y el hígado están conectados por el sistema de la vena porta, esto hace que el hígado sea más vulnerable a la translocación de bacterias, productos bacte-rianos y endotoxinas o citocinas secretadas. Una microbiota obesogénica puede alternar la función hepática al estimular

los triglicéridos hepáticos y modular el metabolismo lipídico sistémico que afecta de forma indirecta el almacenamiento de ácidos grasos en el hígado.63 En apoyo de esto, el SIBO se correlaciona con un intestino con fugas en humanos64 y con esteatosis hepática en pacientes obesos.65 La gravedad de la EHGNA se relaciona con la exposición crónica a endotoxi-nas en humanos.66 La deficiencia de colina y el desarrollo del ácido graso también se han ligado con cambios en la abun-dancia de γ-proteobacterias y Erysipelotrichi.67 El cambio inducido por la dieta de tal abundancia bacteriana ayuda to-davía más a predecir el riesgo de desarrollo de hígado graso.

Bacterioterapia para promover un perfil microbiano sanoLa dieta se considera una intervención modificable; sin

embargo, nuestra comprensión sobre la manera de mani-pularla con el fin de promover una microbiota sana se en-cuentra “en pañales”, ya que los efectos de muchos factores dietéticos con frecuencia cambian, son objeto de polémica o simplemente se carece de evidencia sobre ellos. Un método novedoso para alterar nuestros microbios intestinales es me-diante el uso de bacterioterapia (Figura 4). Aunque ésta pue-de representar un método alternativo para prevenir, tratar o incluso curar enfermedades, existe falta de claridad respecto a su eficacia en humanos.

Trasplante fecal

ProbióticosPrebióticosAntibióticos

Microbiota intestinal normal Disbiosis Posbacterioterapia

Donador sano

Figura 4. La bacterioterapia en el tratamiento de las enfermedades asociadas con disbiosis. La disbiosis resulta en la alteración de la composición microbiana que a menudo se caracteriza por una re-ducción significativa de la diversidad de las especies y un aumento en el crecimiento de la taxa típicamente no dominantes. La bac-terioterapia es un método por medio del cual la restauración de la microbiota original o de una microbiota nueva y sana se logra con la manipulación bacteriana. Esto gracias una combinación

de varias intervenciones que incluyen: eliminación de las bacte-rias patógenas por medio de antibióticos, complementación con prebióticos para promover el crecimiento de bacterias benéficas, complementación con probióticos a fin de compensar los nive-les inadecuados de cepas bacterianas específicas y, más reciente-mente, la introducción de un nuevo ecosistema microbiano por el trasplante de bacterias fecales de un donador sano.


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Probióticos, prebióticos y simbióticosLos probióticos se definen como microorganismos vivos que confieren beneficios de salud al huésped cuando se toman en cantidades adecuadas. Versalovic analiza esto en el pre-sente número. Los prebióticos son ingredientes alimenticios no digeribles que afectan de modo provechoso al huésped al estimular el crecimiento o la actividad, o ambos, de bacterias colónicas benéficas. La combinación de probióticos y pre-bióticos se denomina con el término simbióticos. Los pro-bióticos son específicos de su cepa y requieren dosis y tiem-po suficiente para ejercer distintos efectos. Se han probado clínicamente diversos tipos de probióticos como posibles agentes terapéuticos, tanto para padecimientos localizados como sistémicos. Una revisión reciente de los efectos de los probióticos sobre la salud y la enfermedad se muestra en el Cuadro 2. Los alcances de los probióticos en las enfermeda-des gastrointestinales locales casi siempre son positivos, aun-que por lo general hace falta evidencia de que éstos hayan sido mediados por la microbiota intestinal. Aunque aún se desconocen en gran medida, los efectos de los probióticos en las enfermedades sistémicas son más variables.

AntibióticosEstá bien documentado que los tratamientos con antibióti-cos causan aberraciones en la microbiota del huésped. Aun-que por lo general se cree que tales cambios se normalizan algunas semanas después de suspender los antibióticos, evi-dencia reciente pone en duda esta idea.68 Por ejemplo, la re-ducción significativa en la diversidad de bacteroides persis-tió hasta 2 años después de haber administrado clindamicina por 7 días.68 En el contexto de la disbiosis, los antibióticos, por tanto, pueden verse como una espada de dos filos. Son eficaces para erradicar los patógenos, pero también reducen de manera inespecífica la diversidad microbiana, lo cual per-mite que prolifere Clostridium difficile, un patógeno opor-tunista que surgió en la década de 1970 en pacientes tratados con clindamicina.69 Otro caso de la naturaleza conflictiva de los antibióticos en la disbiosis es su efecto sobre la SII. Por ejemplo, se ha comprobado clínicamente que el uso de ci-profloxacina mejora modestamente los síntomas y las tasas de remisión de los pacientes con EC;70 no obstante, la ex-posición a antibióticos en la infancia se ha vinculado con el desarrollo de SII en años posteriores.71 En un medio clínico, esto genera preocupaciones importantes acerca del uso ade-cuado de los antibióticos o sobre evitar su empleo. Es impor-tante desarrollar terapias antimicrobianas más específicas o

concurrentes para restaurar o minimizar las alteraciones de la microbiota normal.

Trasplante fecal Un método prometedor para aliviar las enfermedades asocia-das con disbiosis es el restablecimiento de la microbiota nor-mal por medio del trasplante de heces de un donador sano a un huésped sintomático, lo cual se denomina trasplante fecal (TF) (Figura 4). En medios clínicos, éste ha surgido como un procedimiento mucho más eficaz y seguro que el tratamiento estándar con antibióticos en la resolución inmediata y dura-dera de C. difficile recurrente. En la actualidad, este procedi-miento carece de un método estandar; no obstante, su tasa de éxito es mayor a 95%72 y su aparente carencia de efectos ad-versos ha llevado a los expertos a investigar su uso en el trata-miento de enfermedades crónicas, como el SII73 y el síndrome metabólico.74 A medida que aumenta nuestra comprensión del papel fundamental que la microbiota del huésped juega en la enfermedad y la inmunidad, el uso de terapias de manipu-lación de la microbiota se hace más inteligente. Por ejemplo, una posible técnica futura de la TF es utilizar las heces sanas almacenadas del propio paciente para restaurar su microbiota intestinal después del tratamiento con antibióticos o el inicio de una enfermedad. Debido a su naturaleza barata, la TF pue-de ser en particular favorable en poblaciones donde los trata-mientos caros no son accesibles.

Conclusiones

Las interacciones entre diferentes factores de la dieta y mi-crobios intestinales pueden conducir a disbiosis, la cual ejerce respuestas inmunes definidas en el huésped, que re-sultan en una mayor vulnerabilidad a diversas enfermedades gastrointestinales y sistémicas. La restauración y el mante-nimiento de una microbiota intestinal sana puede ser un re-medio eficaz, barato y seguro para estos padecimientos.

Agradecimientos

D.L.G. fue financiado con fondos de la Crohn’s and Colitis Foundation of Canada, Natural Sciences and Engineering Research Council y la Intestinal Diseases Education Aware-ness Society.

Declaración de conflicto de interésLos autores declaran no tener ningún conflicto de interés. La escritura de este artículo fue financiada por el Nestlé Nutrition Institute.


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consecuencias clínicas de la disbiosis inducida por la dieta

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