CANCER PANCREATICO1.-INTRODUCCIONCuando los médicos utilizan el cáncer de páncreas término, se refieren al adenocarcinoma del páncreas, una de las neoplasias más difíciles que enfrentan los oncólogos hoy. Esta enfermedad es caracterizado por una significativa morbilidad y de mal pronóstico. Durante el curso de la enfermedad, una variedad de problemas puede acosado el paciente y el clínico enfrentar. En la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC), gestionamos los pacientes con cáncer de páncreas con un equipo multidisciplinario y la vista paliativo como el objetivo primario. Sin embargo, para los pacientes con potencialmente enfermedad resecable, tomamos un enfoque multimodal agresiva cuando médicamente apropiada. En el contexto de la enfermedad avanzada, la cura no es posible, pero como nuestra comprensión de los eventos moleculares subyacentes implicados en la carcinogénesis, invasión y metástasis se expande, se espera que surjan estrategias terapéuticas más eficaces. Por lo tanto, siempre que sea factibles, los pacientes con enfermedad avanzada son tratados en los ensayos clínicos con especial énfasis en la terapia dirigida. Este capítulo revisa nuestro conocimiento actual sobre el cáncer de páncreas, incluyendo su epidemiología, factores de riesgo, la biología molecular, diagnóstico y puesta en escena, y las estrategias clínicas para las terapias actuales y futuras.

2.-HECHOS DIFÍCILES SOBRE CÁNCER DE PÁNCREASEl cáncer de páncreas, la neoplasia de páncreas más común, es una neoplasia agresiva ya menudo rápidamente fatal. En los Estados Unidos, que representa sólo el 2% de todos los casos de cáncer pero las cuentas el 5% de todas las muertes por cáncer (1). Actualmente, es la cuarta causa principal de muerte por cáncer, situándose sólo por detrás del cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y cáncer de mama. Mientras que la evidencia reciente sugiere mejoras marginales en las tasas de supervivencia a 5 años en los últimos 25 años (2% en 1974 hasta 1.976, del 3% en 1983-1985 y 4% en 1992-1997), la esperanza de vida sigue siendo corta y es generalmente medido en meses (2). Mejoras significativas en la supervivencia se han visto obstaculizados por una serie de factores, incluyendo las estrategias de cribado ineficientes e ineficaces, lo que resulta en presentación frecuente con enfermedad avanzada, técnicamente difícil y la cirugía a menudo debilitante (que es comúnmente aplicado mal), y la quimioterapia mínimamente eficaz y radioterapia.Por otra parte, el cáncer de páncreas es una enfermedad dinámica y los cambios repentinos en el estado clínico se producen con frecuencia. Los pacientes pueden desarrollar rápidamente empeoramiento del dolor, obstrucción biliar, o stent oclusión con colangitis, hemorragia gastrointestinal, tromboembolismo, obstrucción de la salida gástrica o carcinomatosis peritoneal con alteración de la motilidad intestinal o ascitis intratable. Cualquiera de estos problemas pueden impedir la entrega oportuna de oportunidades de terapia y limitar citotóxicas para alterar la supervivencia. Por lo tanto la mayoría de los esfuerzos deben centrarse en el control de síntomas, pero para los pacientes con estado de rendimiento adecuado, se recomienda el tratamiento.

3.-EPIDEMIOLOGÍAHay aproximadamente 30.000 nuevos casos de cáncer de páncreas cada año en los Estados Unidos y 170.000 casos en todo el mundo. En general, la incidencia y la mortalidad del cáncer de páncreas son tasas similares en todo el mundo, pero la incidencia es mayor en las sociedades industrializadas y los países occidentales. De particular interés es el riesgo de

cáncer de páncreas entre los afroamericanos, en los cuales las tasas de mortalidad de cáncer de páncreas son más altos que para la mayoría de otros grupos étnicos en los Estados Unidos y considerablemente más alta que las tarifas de los negros africanos (3). Este hallazgo imita la epidemiología del cáncer de colon, una enfermedad en la que los afroamericanos también tienen un riesgo considerablemente mayor que los blancos o los negros americanos africanos. Estas observaciones implican factores ambientales que conspiran con antecedentes genéticos como causas del incremento en el riesgo.El riesgo de desarrollar cáncer de páncreas es baja en los primeros tres a cuatro décadas de la vida, pero aumenta considerablemente después de la edad de 50 años. En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes tienen entre las edades de 60 y 80 años. El cáncer de páncreas es poco común en los pacientes menores de 40 años de edad, pero parece que los casos esporádicos rara vez puede ocurrir en pacientes menores de 30 años. en el pasado, el cáncer de páncreas fue más frecuente en los hombres, pero las tasas de incidencia y mortalidad en mujeres han aumentado de manera constante, y ahora la enfermedad es cada vez más común en las mujeres, probablemente secundario al aumento del uso de tabaco por parte de las mujeres.

4.-FACTORES DE RIESGO PARA EL CÁNCER DE PÁNCREASSorprendentemente, se sabe relativamente poco sobre los factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de páncreas.TABACOAparte de la edad, el único factor de riesgo reportado consistentemente para el cáncer de páncreas es el tabaquismo. El consumo de cigarrillos se calcula que representa aproximadamente el 30 % de todos los cánceres de páncreas la mortalidad ( 4 ) . Un papel etiológico de humo de tabaco ha sido apoyado por los modelos experimentales , que han demostrado que las nitrosaminas que se encuentran en el humo del tabaco son cancerígenos para los el páncreas. Investigación realizada en MDACC ha demostrado que aductos de ADN aromáticos relacionadas con el tabaco y otros tipos de daño en el ADN han sido detectado en tejidos pancreáticos humanos y pueden estar sucesos iniciadores críticos en la carcinogénesis pancreática.DIABETES MELLITUSUna asociación entre la diabetes mellitus y el cáncer de páncreas hace tiempo se sabe, aunque los mecanismos precisos aún no se han definido y no todos los estudios han apoyado la diabetes como un factor de riesgo definido. La diabetes se ha implicado tanto como una manifestación temprana de cáncer de páncreas y como un factor predisponente. Un meta-análisis de estudios publicados entre 1975 y 1994 mostraron que el cáncer de páncreas se produjo con mayor frecuencia en pacientes con diabetes de larga data (diabetes diagnosticada al menos 5 años antes del diagnóstico de páncreas cáncer o la muerte debido al cáncer de páncreas) (5). Además, los estudios de cohortes recientes han sugerido que el metabolismo anormal de la glucosa se asocia con un mayor riesgo de desarrollar Cancer pancreatico. Se cree que la resistencia a la insulina e hiperinsulinismo secundario pueden estar implicados en la carcinogénesis pancreática, con altas concentraciones de insulina en el microambiente de las células ductales pancreáticas que contribuyen a la transformación maligna.

PANCREATITIS CRÓNICA

Al igual que con la diabetes, una asociación entre la pancreatitis y cáncer de páncreas se ha sospechado, pero un vínculo claro sigue siendo incierto. Early estudios clínicos han sugerido que las formas crónicas de pancreatitis fueron más estrechamente asociado con el desarrollo posterior de cáncer de páncreas. Por ejemplo, en un estudio de 715 pacientes con pancreatitis crónica diagnosticados entre 1971 y 1995, un aumento de 13 a 18 veces en la incidencia de cáncer de páncreas se demostró (6).Estudios más recientes han sugerido que el tipo de pancreatitis puede afectar el riesgo de cáncer de páncreas, en particular, pancreatitis hereditaria. Lowenfels y Maisonneuve obtuvieron datos sobre 246 pacientes con pancreatitis hereditaria de pancreatologists en 10 países. El riesgo acumulado estimado de desarrollar cáncer de páncreas a los 70 años fue de aproximadamente 40% en este grupo. Es de destacar que la edad media al diagnóstico fue de 57 años (7). Datos moleculares recientes sugieren fuertemente que las mutaciones en el gen del tripsinógeno catiónico PRSS1 juegan un papel importante en formas hereditarias y posiblemente adquiridos de pancreatitis, aumentando así el riesgo de cáncer de páncreas (8).

DIETAAsociaciones positivas se han descubierto entre el cáncer de páncreas y de la carne y la ingesta de hidratos de carbono. Sin embargo, no existe un consenso general sobre el papel de la grasa de la dieta como factor que conduce al cáncer de páncreas. Los estudios epidemiológicos de cáncer de páncreas han demostrado un papel protector para la dieta rica en frutas y verduras. Este efecto puede estar relacionado con la ingesta dietética de ácido fólico y otros grupos de donantes de metilo.

ÍNDICE DE MASA CORPORALEstudios epidemiológicos recientes han implicado un alto índice de masa corporal como el aumento de los riesgos, y las estimaciones actuales sugieren que las personas con un alto índice de masa corporal tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. Esto puede explicarse por la hiperinsulinemia relativa, se observa comúnmente en estos individuos y pensado para promover la carcinogénesis pancreática (9).

CANCER PANCREATICO FAMILIAR Y OTROS SÍNDROMES GENÉTICOSOtro factor de riesgo emergente para el cáncer de páncreas es la historia familiar. Pacientes con cáncer de páncreas que tienen dos familiares de primer grado con antecedentes de cáncer de páncreas se definen por tener cáncer de páncreas familiar. El riesgo relativo para otros miembros de la familia se ha estimado que aumentar de 10 a 20 veces en la población general. Además, varios genética síndromes están asociados con un mayor riesgo de cáncer de páncreas, como una pancreatitis hereditaria, Síndrome de Lynch, la ataxia-telangiectasia, Peutz-Jeghers síndrome, de mama familiar y el cáncer de ovario, y familiar atípica melanoma múltiple mol (10).EXPOSICIONES OCUPACIONALESLa exposición a agentes carcinógenos en el lugar de trabajo ha sido implicado en la etiología del cáncer de páncreas, pero con la posible excepción del formaldehído, la evidencia disponible es insuficiente para identificar cualquier exposición específica de probabilidades de aumentar sustancialmente el riesgo.CIRUGÍA GASTROINTESTINAL PREVIA

Se han descrito procedimientos quirúrgicos como la gastrectomía y colecistectomía para aumentar el riesgo de cáncer de páncreas y son posiblemente relacionado con niveles elevados de colecistoquinina y hipergastrinemia. Un riesgo Sin embargo, otros estudios no han demostrado tan clara (11).

5.-VINCULACIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO A EVENTOS MOLECULARESLos esfuerzos de investigación encaminados a cuantificar los factores de riesgo y la identificación de los individuos con alto riesgo son fundamentales para la eventual prevención y la detección de esta enfermedad. Con ese fin, se han habido algunos avances importantes en la comprensión de las interacciones entre el medio ambiente del huésped y su susceptibilidad a la lesión del tejido a nivel molecular que conducen a humano en última instancia cáncer, incluyendo el cáncer de páncreas. Estudios realizados en MDACC por nuevas asociaciones Li et al., Han identificado entre los polimorfismos de ADN daño-reparación y el factor de crecimiento de insulina genes de la vía, índice de masa corporal y los grupos sanguíneos ABO con el riesgo de cáncer de páncreas (12-15). La creciente evidencia apoya la hipótesis de que los individuos con deficiencia carcinógeno capacidades de desintoxicación y de reparación del ADN tienen un mayor riesgo de cáncer de páncreas (16). Se necesitan más estudios para aclarar el papel de otros genes y vías fundamentales para carcinogénesis pancreática.

6.-EVENTOS MOLECULARES EN LA CARCINOGENESIS PANCREATICA HUMANA.Carcinogénesis pancreática es una compleja serie de eventos a nivel molecular, lo que en última instancia, transforma las células ductales normales que tiene mecanismos de crecimiento fuertemente regulados a células aparentemente normales con la proliferativa ventaja y finalmente a histológicamente anormal células, con inapropiado crecimiento regulación e invasor potencial.Los eventos moleculares que conducen a cáncer de páncreas humano no han sido completamente aclarada, pero las mutaciones de unos pocos oncogenes específicos y genes supresores de tumores aparecerá crítico para la carcinogénesis pancreática. Recientemente, investigadores de Johns Hopkins realizaron un análisis genético completo de cáncer de páncreas y publicaron sus resultados en la revista Science.Señalaron que los cánceres pancreáticos contienen un promedio de 63 alteraciones genéticas, la mayoría de los cuales son mutaciones puntuales. Estas alteraciones han definido un conjunto básico de 12 señalización celular vías y procesos que fueron cada alteradas genéticamente en la mayoría de los cánceres pancreáticos. Estos incluyen el K-ras, Wnt / muesca, erizo, TGF, integrina, y la señalización de JNK vías (17).

MUTACIÓN ONCOGÉN: ONCOGÉN RASEl cáncer de páncreas tiene la mayor frecuencia de mutación K-ras entre todos los cánceres humanos. Superior al 85% de los casos de cáncer ductal pancreático tienen un punto de mutación activante en el Gen K-ras. La mutación más común es una transversión-G-a T en el codón 12 de K-ras (18). Esta mutación puntual conduce a la activación constitutiva de la proteína RAS, dando lugar a growthpromoting señal cascadas propagado mediante el activada por mitógeno proteína (MAP) –kinase camino.

Preclínicos modelos tener implicado esta mutación como la muy temprano evento en pancreático carcinogénesis; esta es apoyado por clínico recomendaciones. Por ejemplo, ras oncogén mutaciones fueron retrospectivamente célebre en pancreático jugo ese era recogido3.5 años antes del paciente diagnóstico de pancreático cáncer era hecho (19).

MUTACION E INACTIVACION DEL GEN SUPRESOR DE TUMOR.El gen supresor de tumores p16 se inactiva en aproximadamente 95% de los cánceres pancreáticos; esto suele ocurrir más adelante en la carcinogénesis pancreática. El segundo inactivado con mayor frecuencia gen supresor de tumores es p53, un supresor de tumores bien caracterizado localizado en el cromosoma 17p. Su inactivación también parece ser un evento tardío en la tumorigénesis. El gen DPC4(SMAD4) se inactiva en 55% de los adenocarcinomas pancreáticos. La inactivación de DPC4, como la de p53, es un acontecimiento relativamente tardío en la tumorigénesis de páncreas. Otros menos comunes genética alteraciones siguen se describe en el cáncer de páncreas. En un reciente análisis mutacional exhaustivo de 42 cánceres ductales pancreáticos, Rozenblum y sus colegas encontraron que los tumores mutaciones albergado en el oncogén K-ras. Las frecuencias de mutación individuales de genes supresores de tumores p16, p53, DPC4, y BRCA2 eran 82, 76, 53, y 10%, respectivamente (19).

LA SECUENCIA DE PASOS MULTIPLES DE LA CARCINOGENESIS PANCREATICAAl igual que la secuencia adenoma-carcinoma propuesto para el desarrollo de cáncer colorrectal, los datos actuales sugieren que hay una secuencia temporal de los acontecimientos moleculares en pancreática carcinogénesis que conduce de un fenotipo de células ductales "adenomatosa" o proliferativa a la neoplasia intraepitelial pancreática (Pan-IN) y finalmente a cáncer invasivo. Esta teoría ha sido apoyado por el reconocimiento de las lesiones no invasivas de proliferación ductal (Pan-IN1) que se encuentran dentro de páncreas humano resecado para el carcinoma. Además, el examen de los cambios genéticos que se encuentra en estas lesiones tempranas demuestra mutaciones genéticas que se encuentran comúnmente en el cáncer de páncreas. La creciente evidencia sugiere que la acumulación gradual de genética y bioquímica alteraciones en estas lesiones tempranas hace que la progresión a través de los niveles más altos de displasia (Pan-IN2 y Pan-IN3) y en última instancia al cáncer. Los cambios fenotípicos se asocian con mutación de los oncogén K-ras como un evento temprano y mutaciones de los genes supresores de tumores p53, p16 y DPC4 como eventos posteriores.

OTROS EVENTOS MOLECULARES EN LA CARCINOGENESIS PANCREATICA.Además de las mutaciones que se encuentran comúnmente en los adenocarcinomas de páncreas, existe un creciente reconocimiento por el papel de otros productos de los genes en la progresión del tumor de páncreas, invasión, y la metástasis. Estos incluyen la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), metaloproteinasas de la matriz, la ciclooxigenasa 2 (COX2), erizo señalización, y similar a la insulina crecimiento factor-1 de(IGF-1) vías. Estudios realizado a MDACC tener además demostrado ese el nuclear transcripción factor NF- B es comúnmente activado en las células de cáncer de páncreas (20).

RUTA DE SEÑALIZACION DEL ERIZO.Señalización de erizo es una vía esencial durante la embriogénesis del páncreas normal y su desregulación ha sido reportado en tanto precancerosa PanIN-1 y -2, así como en adenocarcinomas de páncreas primarios y metastásicos. Notablemente, la inhibición de la señalización de hedgehog por la apoptosis inducida por ciclopamina y la proliferación bloqueado en un subconjunto del páncreas líneas celulares de cáncer, tanto in vitro como in vivo (21). Inhibición Hedgehog también agota estroma asociado al tumor y puede desempeñar un papel importante en la entrega eficiente de quimioterapéutico agentes como gemcitabina (22). Los ensayos clínicos de inhibidores de hedgehog en combinación con gemcitabina están en curso.

RUTA BIOQUIMICA DE IGF-1.IGF-1 regula al alza la proliferación celular y la invasividad través de la activación de la vía de señalización de PI3K / Akt. IGF-1 también regula a la baja el cromosoma supresor de tumor 10 (PTEN). Akt media la gemcitabina y mecanismos de resistencia erlotinib. Las investigaciones clínicas diseñadas para explotar estas dianas moleculares están ahora en marcha en un esfuerzo por mejorar la terapia. LA estudio en MDACC está investigando la combinación de gemcitabina, erlotinib ± MK-0646, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de IGF-1. La terapia dirigida tiene ha sido un foco importante de la investigación clínica dentro de nuestro grupo de trabajo el cáncer de páncreas, y estos enfoques han tomado generalmente prioridad sobre el estudio de más citotóxica convencional agentes, en particular entre los pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica. Los estudios preliminares con agentes diseñados para abrogar la función RAS han sido decepcionantes (23). Igualmente, la administración de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz no ha demostrado una ventaja clínica significativa en comparación con la quimioterapia convencional (24). Estudios recientes que incluidos los inhibidores de EGFR, VEGF, NF-B, o la COX-2 se discuten en mayor detalle más adelante en este capítulo.

6.-PATOLOGÍALa arquitectura normal del páncreas es bastante típico de la arquitectura de otras glándulas secretoras. Células acinares pancreáticas representan aproximadamente el 80 % del número de células y el volumen de la glándula, con racimos de células de los islotes que representan el 1 al 2% . El sistema ductal se compone de células epiteliales de una sola capa , cuboidal que comprenden 10 a 15% de la estructura de la glándula , con una red entrelazada escasa de los vasos sanguíneos , vasos linfáticos , nervios, y estroma de colágeno . En el carcinoma , esta arquitectura está marcadamente alterada : la característica histológica predominante es una densa estroma colágeno con acinos atrófica , grupos de células de los islotes notablemente conservados , y un ligero a moderado aumento en el número de conductos , tanto de aspecto normal y canceroso ( Fig. 181 ) . los diagnóstico de ductal adenocarcinoma descansa en las identificación de mitosis , nuclear y celular pleomorfismo , discontinuidad de ductal epitelio, y evidencia de perineural , vascular, o linfático invasión.

7.-PRESENTACIÓN CLÍNICA

La presentación clínica de cáncer de páncreas depende principalmente de la localización del tumor dentro del páncreas. La mayoría (85%) de los cánceres pancreáticos se desarrollan dentro de la cabeza del páncreas. Alrededor del 10% se encuentran en el cuerpo de páncreas y 5% en la cola. Mal localizado, dolor inespecífico, epigástrico o en la espalda de origen autonómico es el más común inicial presentación de cáncer de páncreas. Generalmente es causada por la invasión o compresión del celíaca, esplácnica, o plexos mesentérica. Los tumores en la cabeza o el cuello del páncreas suelen causar dolor en la zona epigástrica o en el cuadrante superior derecho del abdomen. Los cánceres del cuerpo de páncreas pueden causar dolor de espalda sin tregua, grave y tumores en la cola del páncreas son asociado con el dolor a la izquierda superior-cuadrante.Ictericia indolora, otra presentación común, se asocia generalmente con tumores en la cabeza del páncreas o proceso uncinado. La ictericia puede ser la única queja; Por lo general, precipita evaluación inmediata médica y diagnóstico posterior, que puede resultar en el descubrimiento de un tumor primario pequeño, potencialmente resecable. En contraste, cuando no se plantea el tumor en proximidad a la parte intrapancreática del conducto biliar, el diagnóstico puede retrasarse y se caracteriza por dolor abdominal o dolor de espalda sin ictericia.La pancreatitis aguda, mientras que no es común, puede ser causado por un adenocarcinoma ductal; en pacientes con ninguna otra razón para la pancreatitis aguda (falta de cálculos biliares, sin antecedentes de alcohol u otras precipitando drogas), una neoplasia pancreática subyacente debe ser considerado (25). Los síntomas de la pancreatitis crónica son relativamente frecuentes, sin embargo, e incluyen diarrea, distensión abdominal o estreñimiento, distensión abdominal y pérdida de peso.Por último, los pacientes con lesiones de la cola a menudo presentan signos o síntomas de la enfermedad metastásica, incluyendo dolor en el hígado, sudoración nocturna, anorexia y pérdida de peso.

8.-DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE PÁNCREASMientras que el oncólogo no se suele implicados en el diagnóstico de cáncer de páncreas, es importante para los oncólogos para reconocer que el cáncer de páncreas puede ser difícil de diagnosticar, especialmente en pacientes con quejas no específicas. Por lo tanto, los pacientes que presentan para el oncólogo para recomendaciones de tratamiento pueden albergar sentimientos de frustración y enojo, después de haber soportado una retraso significativo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico. La conciencia de que un paciente con cáncer de páncreas a menudo ha sido objeto de un estudio diagnóstico tortuosa antes del diagnóstico debería proporcionar el oncólogo con una idea de estado de ánimo del paciente cuando se hacen recomendaciones de manejo. Por ejemplo, los pacientes con lesiones de la cabeza o el cuerpo de páncreas a menudo se quejan de la quema de dolor o presión abdominal, que se atribuye a menudo a "exceso de gas" o gastritis. Así endoscopia superior puede realizarse para descartar la enfermedad de úlcera péptica o otra patología. Endoscopia rara vez será útil a menos que el tumor de páncreas ha invadido la mucosa gástrica o duodenal adyacente, lo que lleva a la ulceración. En esta situación poco común, biopsias pueden demostrar adenocarcinoma, y la imagen del cuerpo de la sección transversal posterior revela una masa pancreática subyacente. Aún más raramente, compresión extrínseca en el gástrico o pared duodenal puede ser apreciada por endoscopia, lo que provocó las imágenes radiográficas. Por desgracia, la endoscopia superior puede ser

engañosa y demostrar leve esofagitis, gastritis o duodenitis, con o sin evidencia de Helicobacter pylori. Este descubrimiento conduce a menudo a la terapia médica, y cuando se descubre la infección por H. pylori, los antibióticos se prescribe generalmente. Cuando síntomas no disminuyen, medicamentos comúnmente se cambiaron, pero la reevaluación del diagnóstico pueden no ocurrir por algún tiempo. Alternativamente, los pacientes se quejan de la derecha-superior-cuadrante dolor puede someterse a la ecografía con la atención centrada en la vesícula biliar. Esta prueba puede no ser lo suficientemente sensible para visualizar una anormalidad de páncreas, pero también puede revelar cálculos biliares, que provocó la colecistectomía. Este procedimiento suele ser de beneficio temporal y retrasa el descubrimiento de un tumor de páncreas hasta que vuelva el dolor y empeora con el tiempo. Por último, para los pacientes la presentación de las quejas de dolor de espalda, una evaluación osteomuscular comúnmente sobreviene, con la obtención de radiografías simples, mielogramas, o imágenes por resonancia magnética (MRI) de la espina. La terapia física o manipulaciones quiroprácticas y medicamentos anti-inflamatorios no esteroides pueden ser prescritos, lo que puede proporcionar un alivio temporal; con el tiempo, el dolor se intensifica y se asocia con otros problemas, como la anorexia y astenia. En el momento en el diagnóstico se hizo por último, los pacientes pueden haber padecido sufrimiento significativo, hasta el punto de desaliento y la depresión.

ADQUISICION DE TEJIDO.Con raras excepciones, todos los pacientes atendidos en MDACC que se sospecha de tener una neoplasia de páncreas se les recomienda someterse a la confirmación de los tejidos. Sin embargo, las imágenes de la sección transversal (TC multidetector) siempre se debe realizar antes de procedimientos endoscópicos o radiológicos de intervención para prevenir relacionadas con el procedimiento de evaluación de los cambios inflamatorios de confusión del tumor local. Para los pacientes que se presentan con ictericia obstructiva, el tejido se puede obtener en el momento de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) a través de cepillado de la conducto biliar a nivel de la estenosis. Sin embargo, si el cepillado no son diagnósticos y la TC o RM sugiere que el tumor puede ser no metastásico, le aconsejamos ecografía endoscópica (USE) con EUSguided con aguja fina aspiración (FNA) biopsia (26).Esta procedimiento posible ser realizado por experimentado operadores con mínimo riesgoDe duodenal perforación. Además, ello es pensamiento a disminución el riesgo de peritoneal o aguja de vía la siembra, cual posee estado reportado entre pacientes someterse transcutáneaNOS- o CT-dirigida biopsias (27). Alternativamente, cuando Connecticut o MRI claramente demuestra un resecable, en la zona avanzado cáncer, CONNECTICUT- o guiada por ecografía transcutánea biopsia mayo sustituir para EUS-guiada aspiración.En el situación en cual la paciente regalos con obstructivo ictericia y biliar constricción sin radiográfico evidencia de la pancreático masa, EUS examen es además aconsejado. Si la hipoecoica área es detectado en esta estudiar, FNA mayo además ser realizado.Cuando existe una evidencia radiográfica de enfermedad metastásica y una masa pancreática obvia, se recomienda la biopsia de un sitio metastásico, como el hígado, el cual por lo general se puede realizar con la orientación de Estados Unidos. Esto confirma tanto en el diagnóstico y la presencia de enfermedad metastásica con un solo procedimiento.

DIAGNOSTICO ERRADO DE CANCER PANCREATICO.No es infrecuente que los pacientes diagnosticados con cáncer de ser de páncreas. El error más común que vemos es en el contexto de una adenopatía peripancreática voluminosos sin parénquima masa pancreática. Los adenocarcinomas de páncreas do metástasis a los ganglios linfáticos regionales, pero estos ganglios linfáticos son típicamente pequeña o mediana. Ganglios linfáticos voluminosos se ven en otros (GI) neoplasias gastrointestinales, tales como tumores del esófago, el estómago, el duodeno, y, ocasionalmente, de colon. Linfoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, y carcinomas de origen primario desconocido también puede conducir a la linfadenopatía peripancreática voluminosos, imitando así una neoplasia pancreática primaria. Delgado-corte dinámico fase TC con contraste hará suele descartar la presencia de una masa primaria en el páncreas en este ajuste. Otro hallazgo radiográfico útil puede ser la presencia o ausencia de atrofia del cuerpo de páncreas y cola. Aunque comúnmente visto en adenocarcinomas originados en la cabeza del páncreas, este hallazgo es generalmente ausente en la configuración de voluminosa adenopatía peripancreática, neuroendocrino tumores y los tumores de células acinares. Es importante destacar que los pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas a veces son mal diagnosticados con un carcinoma pobremente diferenciado del páncreas. Los pacientes con estado bien conservado rendimiento fuera de proporción con la carga tumoral, las mediciones normales CA19-9 o lesiones hepáticas hipervasculares deben tener las muestras de biopsia revisado con tinciones especiales para marcadores neuroendocrinos.

9.-EVA LUA CIÓN Y ESTADIFICACIONMuchos pacientes son remitidos a un centro terciario para nuevas recomendaciones de evaluación y tratamiento después de un estudio diagnóstico se ha completado. Desafortunadamente, es común para estudios de diagnóstico prereferral sean inadecuados para la planificación del tratamiento; por lo tanto, de alta calidad de la sección transversal de imagen es siempre parte de nuestra evaluación inicial. Estadificación pretratamiento Precisa es el elemento más importante en el desarrollo de un plan de manejo para los pacientes con cáncer de páncreas (28,29).

IMAGENES DE TC DE ALTA CALIDADEl más importante modalidad de imagen es multidetector (multicorte) CT. Esta técnica se utiliza para definir objetivamente (anatómicamente) enfermedad potencialmente resecable. Aunque contrastenhanced Connecticut es extensamente disponible, preciso interpretación y la presentación de informes de el relacionada con el tumor recomendaciones permanece inconsistente. Por óptima pretratamiento puesta en escena, la Connecticut informe en la paciente con sospecha periampular o pancreático cáncer debería incluir el siguiendo información:1. La presencia o ausencia de un tumor primario en el páncreas o la región periampular2. La presencia o ausencia de metástasis peritoneales y hepáticas3. Descripción de la permeabilidad de la vena mesentérica superior (SMV) y la vena portal (PV) y la relación de estas venas al tumor4. Descripción de la relación del tumor a la arteria mesentérica superior (SMA), eje celíaco, la arteria hepática yCriterios radiográficos específicas y objetivas pueden ser utilizados para definir un tumor primario potencialmente resecable de la cabeza del páncreas o proceso uncinado (Fig. 18-2

de). Los criterios utilizados en nuestra institución incluir (1) ninguna enfermedad extrapancreático, (2) una patente SMV y PV (suponiendo que la capacidad técnica para resecar y reconstruir esta confluencia venosa, y (3) un plano de tejido definible entre el tumor y las estructuras arteriales regionales, incluido el tronco celíaco y SMA. El uso de la estadificación TC y criterios objetivos para la evaluación de la resecabilidad, muchos centros han informado tasas tan altas como del 75 al 80% (30) de resecabilidad. Por lo tanto un solo estudio de imagen que se interpreta con precisión puede definir objetivamente cáncer pancreático localizado, potencialmente resecable y diferenciar estos tumores de cáncer localmente avanzado, no resecable o metastásico. Es de destacar que la TC de tórax no es rutinaria parte de nuestro diagnóstico y de clasificación. Sin embargo, si cualquiera de radiografías simples de tórax o Connecticut imágenes del pulmón bases revelar pulmonar nódulos u otro suspicaz recomendaciones, la dedicado Connecticut escanear del pecho es adquirido. Connecticut pecho debería además ser considerado en caso de primarias de la cola del páncreas. Las gammagrafías óseas y de imagen cerebral rara vez se indican y no deben ser parte de los exámenes rutinarios de estadificación.

TOMOGRAFÍA DE EMISIÓN DE POSITRONESSi bien ciertas situaciones le sugerirán la adquisición de una tomografía por emisión de positrones ( TEP) , este procedimiento no es rutinaria parte de la estadificación de los pacientes con cáncer de páncreas visto en MDACC . Sin embargo , su papel está evolucionando y esta modalidad es probable que se utilicen con más frecuencia . La PET en ocasiones se obtienen en el entorno de los hallazgos radiográficos equívocos comolesiones indeterminadas en el hígado o los pulmones . Desafortunadamente, muchas veces tales lesiones se subcentimétricos en tamaño, y en esta configuración , 18 F- fluorodeoxiglucosa captación no aumentó , incluso cuando está presente la enfermedad metastásica ( 31 ) . PET se considera más comúnmente cuando un paciente ha sido sometido a la resección anterior y posteriormente desarrolla un aumento de CA19-9 y suave cambios en el tejido en el lecho quirúrgico con ninguna otra evidencia de enfermedad recurrente .

DETERMINACIONES DE CA 19.9 EN SUEROEl marcador tumoral CA19-9 en suero mide el resto de carbohidrato específico de la mucina MUC-1 (32). Este es el marcador tumoral más comúnmente elevada en el cáncer de páncreas, pero es no específico para esta enfermedad y pueden ser elevados en otros tumores GI. Tanto si se debe medir antes de la cirugía como un predictor independiente de la resecabilidad o como complemento de la otra estadificación clínica no se ha estudiado con rigor. La mayoría de los análisis se han realizado a posteriori, pero por lo general sugieren que un alto nivel de CA19-9 preoperatoria (> 500 a 1000 UI / ml) implica una enfermedad más avanzada que no es susceptible de resección. Recientemente hemos analizado retrospectivamente los niveles de CA19-9 pretratamiento obtenidos de 79 pacientes incluidos en un ensayo de basada en gemcitabina quimiorradioterapia preoperatoria. Todos los pacientes habían radiográficamente definido,, cáncer pancreático resecable por biopsia sin ninguna evidencia de enfermedad metastásica. Fue encontraron que los niveles séricos superiores a 668 UI / mL predijo o bien el desarrollo de la enfermedad metastásica manifiesta antes de la cirugía o la recaída temprana después de la

resección quirúrgica (33). Si estos hallazgos se validan en un estudio prospectivo más grande, los bajos niveles de CA19-9 en suero se pueden incorporar en los criterios de estadificación futuras para definir la enfermedad resecable. Alternativamente, los ensayos clínicos futuros pueden estratificar a los pacientes en base a los niveles de CA19-9 en suero preoperatorios. Actualmente, las mediciones CA19-9 en suero se obtienen en la presentación de MDACC. En los pacientes con aparentemente resecable la enfermedad, los niveles elevados de CA19-9 no alteran la planificación del tratamiento. Si un paciente se somete a resección tales última instancia, se obtiene un nivel de CA19-9 6 a 8 semanas después de la operación para confirmar la ausencia de enfermedad persistente. Cuando los niveles de CA19-9 postoperatorias no se normalizan dentro de este marco de tiempo, que presagia recaída temprana (34). Los pacientes clínicamente organizaron como tener a nivel local enfermedad avanzada, pero con niveles de CA19-9 marcadamente elevados (> 5000) son sospechosos de tener la enfermedad metastásica oculta. Suponiendo que el dolor se controla adecuadamente, estos pacientes son por lo general aconseja someterse a un ensayo de la terapia sistémica con mediciones seriadas de los niveles de CA19-9 antes de considerar la quimiorradioterapia. Mejora de los niveles de CA19-9 en un 50% ha sido correlacionado con una mejora en la supervivencia resultante de la terapia sistémica (35).

EL PAPEL DE LAPAROSCOPIAPara los pacientes con enfermedad potencialmente resecable, algunas autoridades han abogado por laparoscopia con biopsias y lavados peritoneales como parte de la rutina de ensayo (36,37). Este procedimiento puede confirmar la presencia de enfermedad metastásica en un subgrupo de pacientes; sin embargo, si se obtiene la TC de alta calidad, el rendimiento de la posterior laparoscopia será baja. En nuestra experiencia, no más del 20% de los pacientes con tumores en la cabeza del páncreas se encontrará a albergar la enfermedad metastásica oculta cuando esto añadió puesta en escena procedimiento se lleva a cabo. Dado el costo y los resultados negativos previstos para el 80% de los pacientes sometidos a laparoscopia, nuestro enfoque ha sido limitar este procedimiento para pacientes con resultados indeterminados en la TC (38). Una excepción se aplica al pequeño subgrupo de pacientes que presentan tumores en el cuerpo o la cola del páncreas que son radiológicamente resecable. Estos pacientes son más propensos a tener oculta enfermedad metastásica, y las posibilidades de una metástasis peritoneal visible o una citología positiva en el lavado peritoneal es lo suficientemente alto como para justificar la laparoscopia como parte de la estadificación de estos pacientes (39).

SISTEMA TNM VERSUS ESTADIFICACION ORIENTADA CLINICAMENTE.Al igual que con otros tumores sólidos, un TNM (tumor, nodo, metástasis) sistema de estadificación para el cáncer de páncreas se ha ideado; se perfila en la Tabla de 18-3. Para los pacientes sometidos a resección, estadificación patológica del tumor utilizando el sistema TNM es algo útil para proporcionar información pronóstica y, en menor grado, posiblemente en la orientación de la terapia adyuvante. Sin embargo, nos normalmente no utilizan el sistema TNM en la toma de decisiones clínicas para pacientes con cáncer de páncreas. En general, los pacientes se realizaron con la enfermedad potencialmente resecable, localmente enfermedad irresecable avanzada o enfermedad metastásica. Si bien no es un subconjunto de pacientes que no encajan limpiamente en una de estas tres

categorías, las decisiones de tratamiento se basan en este estratificación para la gran mayoría de los pacientes. Para los pacientes con enfermedad resecable que son capaces de tolerar, está indicada la cirugía. La cirugía puede ser precedida por la terapia preoperatoria, por lo general en el protocolo, o puede ser seguido por terapia adyuvante. Los pacientes con enfermedad metastásica y el estado de rendimiento adecuado por lo general reciben terapia sistémica. Para los pacientes presentar con enfermedad localmente avanzada, el tratamiento debe ser individualizado y puede involucrar inicialmente ya sea quimiorradioterapia o terapia sistémica.

10.-ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO PARA EL CÁNCER DE PÁNCREASCon algunas excepciones, los cánceres de páncreas resecable se limitan a pequeños tumores en la cabeza del páncreas. Estos se eliminan con un procedimiento de Whipple (40), más apropiadamente descrito como una duodenopancreatectomía. En ocasiones, un paciente presentará con una lesión cola del páncreas que aparece susceptibles de resección con pancreatectomía distal. La precaución es aconsejaron cuando se considera la resección de una neoplasia cola, incluso cuando estos tumores aparecen localizados, van a estar asociados con una mayor probabilidad de siembra peritoneal en comparación con una lesión de cabeza. Lesiones corporales son casi nunca susceptibles de resección quirúrgica.Es ampliamente conocido que la cirugía tiene la única esperanza de cura para los pacientes con cáncer de páncreas. Por desgracia, los pacientes y los oncólogos a menudo no son conscientes de los posibles inconvenientes asociado con la cirugía por adelantado:1. morbimortalidad quirúrgica se correlaciona inversamente a experimentar con el procedimiento. Varios estudios han confirmado diferencias significativas en el riesgo de mayor perioperatorio complicaciones y muerte entre los hospitales que realizan la operación con frecuencia y los que no lo hacen (41,42). Por otra parte, la supervivencia a largo plazo después de la duodenopancreatectomía es también mejoró cuando la cirugía se lleva a cabo en un centro de alto volumen (43). Esto es probablemente atribuible a una combinación de disminución de la mortalidad operatoria y el paciente superiores selección. Si las diferencias cuantitativas o cualitativas en el suministro de la terapia postoperatoria entre los principales centros médicos y hospitales de la comunidad más pequeña tiene una supervivencia impacto es desconocido

2. Márgenes quirúrgicos positivos se asocian con una muy pobre prognosis. es bastante pobre. Márgenes quirúrgicos tras duodenopancreatectomía pueden ser microscópicamente positivo (R1 resección), o extremadamente positivo (R2). En cualquier circunstancia, la mediana supervivencias con un margen quirúrgico positivo por lo general oscilan entre los 6 y 12 meses, similar a, si no peor que la supervivencia de los pacientes con enfermedad localmente avanzada (44-47).A pesar de evidencia clara de que la imagen de la sección transversal de alta calidad predice con exactitud la resecabilidad, es probable que muchos pacientes se someten a una laparotomía para el cáncer de páncreas sin evaluación preoperatoria adecuada. Algunos se encontró que tienen tumores irresecables intraoperatoriamente o quedarse con un margen quirúrgico extremadamente positiva cuando podría haber sido posible predecir esto antes de la cirugía. La laparotomía en estos pacientes puede, por tanto, dar lugar a un retraso en el

inicio de cualquiera de quimiorradioterapia o terapia sistémica mientras el paciente recupera. Con la excepción de los pacientes que presentan obstrucción de la salida gástrica u obstrucción biliar no susceptible de colocación de stents endoscópicos o percutánea, desalentamos intervención quirúrgica sin evidencia radiográfica de alta calidad clara de resecabilidad. Si el CT preoperatoria y / o su interpretación han sido subóptima y el cirujano tiene fallado en realizar una resección completa, la cirugía puede ser incluso perjudicial y poner en peligro la supervivencia pacientes.3. Una proporción importante de pacientes no se recuperan lo suficiente para recibir terapia adyuvante postoperatoria. Pancreaticoduodenectomía es un procedimiento quirúrgico mayor con la eliminación de porciones del estómago, duodeno, páncreas, y el conducto biliar. Esta operación también requiere una amplia reconstrucción del tubo digestivo superior. Fugas anastomóticas pancreáticos y retraso del vaciamiento gástrico son complicaciones comunes. Los análisis retrospectivos y ensayos clínicos prospectivos de terapia adyuvante demuestran que un porcentaje significativo de la gente no se recuperan adecuadamente para recibir más tratamiento posoperatorio. Por ejemplo, en la Universidad Johns Hopkins, un informe reciente demostró que de 870 pacientes que La resección se sometieron para el cáncer de páncreas con intención curativa entre 1993 y 2005, sólo el 53% recibió tratamiento adyuvante (48). Del mismo modo, la experiencia clínica Mayo demostró que sólo el 58% de los pacientes que recibieron una resección R0 en realidad recibió terapia postoperatoria (49). Por otra parte, los análisis de elegibles para Medicare pacientes sugieren que entre los pacientes de 65 años de edad o más, menos de la mitad reciben terapia adyuvante (50). Es razonable suponer que una proporción importante de pacientes de edad avanzada tienen suficientes dificultades para recuperarse de la cirugía y esto afecta la terapia adyuvante, que pueden ser retrasados o cancelados.

Pacientes resecados quirúrgicamente permanecen en riesgo de fracaso local y la enfermedad metastásica. Aproximadamente el 80 % de los pacientes resecados en última instancia, recaída y morir de recurrencia de la enfermedad . El alto riesgo de recaída se debe a una incapacidad para prevenir el fracaso locorregional y erradicar la enfermedad metastásica microscópica . Los factores que predisponen a la recurrencia local no tienen sido totalmente dilucidado , pero la evidencia reciente implica invasión perineural como un proceso de mediación importante. Redes neuronales ricos rodean el páncreas y están íntimamente asociado con las estructuras vasculares locales. La invasión de las vainas nerviosas drapeado sobre los vasos puede ocurrir como una infiltración superficial penetrante que no puede ser apreciado durante la operación , incluso por los cirujanos más experimentados .

él papel de una terapia adyuvanteLa terapia adyuvante para el cáncer pancreático resecado tiene por objeto reducir el riesgo de recaída y mejorar la supervivencia a largo plazo para los pacientes sometidos a cirugía. Desde mediados de la década de 1980, los esfuerzos tienen ha dirigido a mejorar los resultados para los pacientes con enfermedad resecada mediante la entrega de la terapia adyuvante postoperatoria, pero no hay consenso sobre el papel de la quimioterapia con radiación en esta configuración. Los primeros análisis retrospectivos de pacientes sometidos a resección sugieren tasas de fracaso locales de hasta 50 a 80%, lo que llevó a muchos centros abogar la radioterapia como un componente de la terapia adyuvante. El primer ensayo aleatorio, realizado por el Grupo de Estudio de Tumores Gastrointestinales

(GITSG), demostró una supervivencia significativa ventajosamente con quimiorradiación basada en 5-FU en comparación con la resección sola (21 frente a 11 meses) (51). Las tasas de supervivencia a 5 años fueron del 18 frente al 8%, respectivamente. Sin embargo, 15 años después, la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) 40.891 juicio producido resultados contradictorios. En este caso, 218 pacientes que recibieron 5-FU quimiorradiación no lo hicieron demostrar una ventaja de supervivencia sobre los de la observación sola, aunque esta población fue más heterogéneo que GITSG ya que los pacientes con cáncer periampular y aquellos con una resección R1 se incluyeron (52).Más recientemente, en Europa, los grandes ensayos aleatorizados adyuvantes se llevaron a cabo por el Grupo de Estudio Europeo para el cáncer de páncreas (ESPAC). En el ensayo ESPAC-1, 289 pacientes fueron aleatorizados a la observación, la quimioterapia sola, la quimiorradiación, o la quimiorradiación seguida de quimioterapia en un diseño factorial de dos por dos (53). Curiosamente, se encontró que la quimiorradiación tener un efecto perjudicial sobre la supervivencia en este análisis (supervivencia media 15,9 frente a 17,9 meses, respectivamente, p = 0,05). Por otro lado, la quimioterapia apareció beneficiosa con una mediana supervivencia de 20,1 meses frente a 15,5 meses en el brazo sin quimioterapia (p = 0,009). Como resultado de estos tres estudios, el papel de la radiación en la terapia adyuvante se convirtió en controversial.La radiación se ha abandonado en los enfoques de terapia adyuvante para el cáncer de páncreas en muchos centros europeos.Después de gemcitabina mostró superioridad sobre 5-FU en la enfermedad avanzada, una serie de ensayos aleatorios a prueba su papel en el tratamiento adyuvante. La Terapia de Grupo de Oncología de Radiación diseñadaRTOG 9704 Comparar gemcitabina sistémica con sistémica 5-FU se administra antes y después de la quimiorradioterapia 5-FU-basado. El uso de gemcitabina demostró una modesta, pero no significativa, mejoría en la supervivencia de más de 5-FU (20,5 meses frente a 16,9 meses, p = 0,09) (54).

Terapia preoperatoria para la enfermedad potencialmente reseccionable.Lamentablemente, no ha habido avances significativos en la terapia adyuvante para el cáncer pancreático resecado ya que el estudio GITSG se informó por primera vez en 1985. Los estudios más recientes han sido bastante consistente con los hallazgos GITSG: la mediana de supervivencia para los pacientes resecados tratados con terapia postoperatoria oscila alrededor de 20 meses y se mantiene a los 12 meses para los pacientes sometidos cirugía sola. Como se señaló anteriormente, pancreaticoduodenectomy se ha asociado con una morbilidad significativa y, en los centros de menos experiencia, la mortalidad. De los pacientes que se someten potencialmente cirugía curativa para el cáncer de páncreas, hasta el 50% no recuperarse adecuadamente a embarcarse en quimiorradioterapia postoperatoria, o que requieren prolongada recuperación con el fin de considerar dicho tratamiento. Por otra parte, la rápida progresión de la enfermedad con los principios de la recaída sistémica no es poco común después de la cirugía. Por lo tanto, la terapia neoadyuvante seguida de cirugía ofrece algunos ventajas teóricas sobre la cirugía inmediata.

El enfoque de CCMDA para la enfermedad potencialmente reseccionable.

Los oncólogos no deben perderse en los detalles específicos de diferentes regímenes pre y postoperatorias administrados a pacientes con cáncer de páncreas resecable. Más bien, los principios subyace en estas estrategias debe tener en cuenta al considerar las opciones de tratamiento. En general, nuestra atención se ha centrado en la entrega de la terapia preoperatoria antes de considerar cirugía, por las razones expuestas anteriormente. Todos los pacientes que están siendo considerados para la cirugía experimentan TC helicoidal de fase dual de alta calidad del abdomen para definir resecabilidad antes de la cirugía, no durante la cirugía. Un intento de demostrar la presencia de malignidad se aconseja siempre. Los pacientes con adenocarcinoma resecable por biopsia preoperatoria se ofrecen basados en protocolo terapia como una prioridad institucional. Para los pacientes con sospecha de malignidad, pero no se ha confirmado con biopsia, se recomienda la resección quirúrgica. Cuando los pacientes son sometidos por adelantado cirugía, se recomienda la terapia adyuvante y, siempre que sea posible, se recomienda el tratamiento en un ensayo clínico.

Enfoque de CCMDA para la terapia adyuvanteLos pacientes con evidencia clínica y radiográfica de la enfermedad potencialmente resecable generalmente se aconseja para recibir terapia preoperatoria basada en protocolo, que siempre implica quimiorradioterapia. Los criterios de inclusión, criterios de valoración del estudio (tasa de hospitalización, tasa de resección, efecto del tratamiento local y supervivencia), la técnica quirúrgica y de cuidados postoperatorios se han mantenido bastante constante, con cambios mínimos en los últimos 16 años. Regímenes quimiorradioterapia han variado, y nuestros resultados más alentadores se han logrado con base gemcitabina-nuestra régimen. Terapia preoperatoria basada en gemcitabina seguirá siendo nuestro principal objetivo, aunque los futuros regímenes preoperatorios probablemente incorporar agentes dirigidos. Después de quimiorradioterapia se había completado, los pacientes se les permite recuperar más de 4 a 5 semanas; que luego se someten a estudios reestadificación, incluyendo exploración helicoidal de doble fase. Para los pacientes con ninguna clínica o evidencia radiográfica de enfermedad metastásica y no hay contraindicaciones para la cirugía, los ingresos de laparotomía. (En nuestra experiencia la resección que impide la progresión del tumor local no ha ocurrido como un hallazgo aislado y se observa sólo cuando la enfermedad metastásica es también evidente.) En el momento de la exploración, cuando se encuentra ninguna evidencia visible de enfermedad distante, se realiza pancreaticoduodenectomía. Después de la cirugía, sin más quimioterapia o radiación se entrega y los pacientes se siguen expectantes con los estudios reestadificación periódicas como se indica más temprano. Los pacientes que recaen con estado funcional adecuada se ofrecen más terapia sistémica o desactivar el protocolo.

Enfoque del CCMDA sobre terapia preoperatoria.Los pacientes se definen por tener cáncer de páncreas localmente avanzado cuando hay evidencia radiográfica de SMA o recubrimiento de la arteria celíaca , la oclusión de la confluencia venosa SMV - portal , o la participación significativa de la arteria hepática común se origina en el tronco celíaco . No debe haber ninguna evidencia clínica o radiográfica de la enfermedad metastásica . Actualmente , casi la mitad de todos los pacientes se presentan con enfermedad localmente avanzada . Los síntomas son generalmente directamente relacionados con el tumor primario. El dolor es muy común y su control debe ser reevaluado continuamente. La ictericia puede ser un síntoma de

presentación , o puede desarrollarse durante el curso de la enfermedad . Al igual que con el cáncer de páncreas resecable, la comprensión de ciertos principios ayudará en clínicaToma de decisiones.

Datos en relación con la quimioradiacion basada en 5-FUApoyo a la quimiorradioterapia se origina a partir de estudios realizados por el GITSG. En el estudio original, los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado fueron asignados al azar para recibir 40 Gy de radiación más 5-FU, 60 Gy más 5-FU, o solo 60 Gy. La mediana de supervivencia fue de 10 meses en cada uno de los grupos de quimiorradiación y sólo 6 meses para los pacientes que recibieron 60 Gy sin 5-FU (67). Es de destacar que estos pacientes habían sido sometidos a laparotomía y se organizaron quirúrgicamente. Sólo los pacientes con enfermedad confinados en el páncreas y órganos peripancreáticos, los ganglios linfáticos regionales o peritoneo regional fueron elegibles para el estudio. Si bien este hecho para una población de estudio más uniforme, sino que también introdujo significativo sesgo de selección: la inscripción era limitado a recuperar rápidamente a los pacientes. En estudios posteriores GITSG, ni la doxorrubicina (Adriamycin) utilizado como un sensibilizador a la radiación ni quimioterapia con múltiples fármacos con estreptozocina,mitomicina y 5-FU (SMF) solo o continuó después se encontró quimiorradiación ser superior a la quimiorradiación basada en 5-FU (68). La quimioterapia adicional después de la basada en 5-FU quimiorradioterapia aumenta toxicidad sin beneficio terapéutico aparente.

Quimioradiacion concurrente versus quimioterapia sistemicaQuimiorradioterapia se comparó con la quimioterapia en un ensayo aleatorizado reciente realizado por el grupo Federación Francófona de Cancérologie Digestivo (FFCD) francés. En este estudio, quimiorradioterapia se administró en una dosis de 60 Gy simultáneamente con cisplatino y 5-FU (infusión continua a 300 mg / m (1.000 mg / m2 /día). El brazo de quimioterapia consistía de gemcitabina/semana). Sorprendentemente, la supervivencia global fue más corta en el grupo de quimiorradioterapia (72). Superior de grado 3 a 4 tasas de toxicidad se observó en el brazo quimiorradioterapia en comparación con el brazo de quimioterapia (66 contra 40%, respectivamente) que puede tener al menos parcialmente representó la peor supervivencia con quimiorradiación.En 2008, los resultados de otro ensayo de fase III (ECOG 4201) comparando la quimiorradioterapia y quimioterapia sola se presentaron en la 44ª reunión anual de ASCO. En este ensayo, los pacientes con cáncer de páncreas localmente no resecable fueron asignados al azar entre la quimiorradioterapia concomitante con gemcitabina seguido de gemcitabina frente a gemcitabina sola. en el brazo quimiorradioterapia, la dosis total de radioterapia fue 50,4 Gy con gemcitabina concurrente (600 mg / m 2 /semana). Se planificó la inclusión de 316 pacientes, pero el estudio se cerró después la inclusión de 74 pacientes debido a la baja tasa de acumulación. La mediana de supervivencia global fue ligeramente mejor en el grupo de quimiorradioterapia (11 frente a 9,2 meses, p = 0,044) (73). Estos resultados debe considerarse con cautela debido al número limitado de pacientes incluidos.

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