biosintesis de lipidos

5/11/2018 Biosintesis de lipidos

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B IO S"N T S IS DE L fp lDO S21.121.221.321.4

B io sfn te sis d e a cid os g ra so se lc os an old es 7 87Blosintesis de triacHgliceroles 804BJos fn te sls de to sfo lfp ld os de memb rana 808Bios rn tesi s de coles te ro l, estero idese isoprenolces 816

N o recu eroo como se realiz 6 el reoano del M b otin~ ; Q u iz af v e p o rs o n e o d e lo te s . S e a c o m o r u e r e ,a D a v id S h e m i l1 Ie"teco" el metabo1ismo de aminoacldos, :1 0 Que I e c ondu jo asu trab aio clasico sob re Is b iosim esis del nem o. D av idRi tlenburg con tiou6 con su lntereaen la b iosin tesis yre cambio d e p ro te in as rn le ntra s q u e lo s I fp id os ib ana ser rnl ter rl to rlo, .

-K Ofllac i 8 10 h , sa bre c omo se dir igf6 su lab -o rM cia p ro b le m as d e l m eta b olis ma d e tip id osd e$ {X Ie s d e te m ue rte de s u M or. R ud olf S cho enh elm er;

ar t i cu lo e ll Annu al R e view o f 6 i o c n e m i S t r y , 1987

os Jipidoolleven a " lUOdiv rsas funcio cs cclular : s , ' ll lt l lnasde e J k i O solo des mbiertas recientemente, Los Jipitio!l son h i,

f or ma p rin dp al i? n('rgf(1. (1]01", na a . n la la, ,'1(1.d o r g , a -nisrnos ' ! t ' u)lJ I nw el I ptl Cl~le s ri las membrsn s lula-r es . HRV lI p ~ s sp ee ia lizad os que ,..c tllan co 10 P I m ent s(retinol, aroten , cofaet r s (vitamina , deter I 11~l'S(sa-los blliares). Irunsportador 's (dolicoles) Ihorrnouas (deriva-d o ~ d t J .a iall' ru ,honnoJul > WXlIruC 'J , lI1t'Jl.Sajt'1' s extra-tnl.rae: .Iulares k( sanoides Y dt'livadus del r os ra l, ic liJ U lo slt ol) ,flnr. la.c; r lE ' jn t P l l l r . lA f iE ' 1 l 1 4 " brana (:'ki s Itl'MOS l11jOQS cova-lentemente, ~nlP leas d stos productosI tI$oIIJIo1t>5f'l\ ,\l! lIa a p al 11- lE ' p r .t :l ll llm 1: l. .')h i J ro s ol ub le s s eu c l-

110stales como elliceLaW. AI ig aI qu su 'ed co otras rowbios!l\teti~, es tas sccuencia d e rea c i6n son ende r go leas yre dnc tc ras, t .iliw n A1 P . omo Iuente d e energta r n _ ta bO li c ayun unnsportador t ! I . etronic I'~ e i do (nom ~rnellt.e ADPli)C mo r 'd u.tw r., e s r l irem . 1 '1 r im e r lug ar 11\bloslliles~ d e lo s I1c id osgrasos, componcntes prliuancs de I ~rjat!i.lglil.:ol SY losf~fonpi s. Aonlmuaclo l l examin ..remos fa ID C f PC )[ "r ,I16 dlos acirlos grnsos < 1 los tdacllglieeroles y a lostipos mAs sencillos de fosfolJpidos d mcmb ana. l"i.ttaJ.J.n~Jtc C llSide.ran'fH Sla !>int sis(lei lesterol,componen r e de a!gulIa. '$me brana, yprecursor de productos esreroideos U es como los 3.cidos bi-l larcs, las hom ona s S i ial ' 13 S 1\0)' ion d e la COl1 .~ a s u -prarrenal.

21 .1 B los in le sls d e ac fd os g ra so se Ico sanoidesCuando se deseulrrio que Ja oxidacioH de los acidos grasost r anseurn 1 i l ia-ute la dirn im. lc iUu o xid ativa sue si a d { > UlU-da les cI dos carbcnos (acetil-Cc ) (Ve-1St! Fi~. 11.8), Ios bio-qlluniaos creyeron que labiosfntesis de los Acidos graws votiriat o n er l u g a l' IH e tL i a ll t 1 '1 : s impJ ( ' inv rsi n d I . m tsroo s p as sen7.i lna~i!~s, 0 ohsl , : . \n te , tal m o s v rt [a'> adelant 1 1 . . " \biosln esis la degl"af larton n p . los ::\dOOfi~'>OO transeurrenPOl ' fa. !if r ntes-, ('st.ria c ata liz ad as p or conjunlos d nzimasru stin Lo s y tienen Ju gal' ' en I art s dirp. t t>rHes ell' la cplula. A Iwas, en l< l bto stn te sts d l? "los acioos graws pal'tir.ipa 1 1 1 1 inter-mt 'diaJ i d t res mb )110$. 1m al:o nil oA , qil 1\0 1n1ervl I.lCell 1 < 1 deg.nuJl tc i6n.

En primer Iugar nos fijarcIIlos en I I I HI a de sintes' e 1aci los grasos pard 0 'upamrn; tl I>PU 5 de Ia l 'egulaciGI1 de laro ta y d e - la h io su ll 'S IS < i ' i do : ; ;grasos d ead ena la rg a , ~ii-dOR grasos insaturados y sus derivados icosanoid

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788 Capfrulo21 Biosintesis de :rrpldos

oABN~/ 'NIl

820bietinaO=C,NH

Braze IateraldeLys

Reo ;.ATP ADP + Pi\../

oI 0) 3 - < 05=


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o~ ? iGrupo ma.loooo r - / C\H2-C- S

Gt 'UJ lO l lc c :t .i lb CH:jprimer grupo acilo (J,S0 ,r

o 0CH:I-~-CH2_1I-(J cr J

HSIlADrn +H'"

~ A D P

d""hid=t.-.cion I[ ,> H20

r ~Al PH

Grupo aeilo aturado,alargado en do!'!earbonns HS

'- -,Addu grasosintasa

..

..s1

21,1 Blosintesls de acfdos grasos e loosanoldes 789

cion 'OIl un grupo malonilo activado. 8n cada paso a trav s deC ' ir 'l o l a c a d 'n a d kt j3-t1xiddt'iun, p l'm en ccucnc ia ir, rsa. ll)el ~rupo f 3 - c 10 SO reduce a alcohol. ila eliminacion dH)O (,ff' un ible enlace , o r 4 el c I ble enlace se Iuce p


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190 Ca,piWlo21 Biosintes}s de Hpldos

l1z.-COO-o

4H'

_ -Acido gr& Q C02,sintasa

~:Hz-COO-0=0&

tUlllJO"diLion.".mu

lISFIGURA 21.. .3 Pr()(~OMlijI l , .I~ rinlt !$ i de p alm lta lo . La c adooa ad l g ra 0er e e enulllldacl s d .d c thor edld s por elm 'ionatb clNado co o pi!1 dldadeCO! n c ado paso,E f grup . arrwa). Ell p rim r lugi l f ' tr< nsfief e lgmpo acetilo del llt '.eLilCoAa1 grupo -5U de la Cys de Iu f3.ce.toacll-ACP slntasa. Bs r a ci6n est (:at.aJizada por la i l c e tD -Co ~A P tJr3.l1 tllasa (AT en w F i F . . 21-. ). La segundar .llcci{ln, 1':1rn:n..


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B r az o la te r adeja r

A c ! > i d opantc l tA in i cv

, m p o s m a t oI ri loe s tm1f i~ ' ado& eouclgrupo-SH

I vitamina fJ .Ido P I01~ I , qu I, mbl('fl s cncucntta en lamo-l ul do c 'nzim a A. Su gru;po -$H cI .,110 d cnjrada d ruposmalol'lilo durantt! la s l t e s t S o tt dd. g rnsos.

complejo. En c complejo de Ia stntasa cargada, los gropos ace-tilo y lfiaiOnilO eslan muy proxtmos a tivados para el r C!eSOQP. l ' I , lnrgat11ic' !nto0( ' I " , r .aclef lf l 1.011 cuatr p rim eros pasos deesto prQCCSO los considaeamos ahara nciertc rl le; t.odl)S los, n m oro s d~lo s paso s se e iii Ia F ig u ra 2 1- 5 .Paso (!) Ccndensac : i dn L~ p rtm ara r 30 . n ell 1< .1or m ac t6n de'tin' cad na de acid gr 0 e 13.co dens '16n d los g rupo sa lOW y m alomln a t ! ti v a .t lo~pa r a lo nna a eeto ae tU- C P, un'ru P IJ a toac Ul u nWo a I i. ! A 'P a IJ"dV ~ s d 'I ~lpO -~Ii11aIuslhpauteteIna; simulLaneamente. se produce una rnoleeula(Ji'! G02. f.:n ss r~,I(;;ci611 ,. wliy.atlJ:l,IH)r 1 , , 1 p-e~toaeil- CPm;t.asa ( K , . C : : ; ) , s ttaosfi re el grup 'etllo iilp.-sdel gtlJP-SH d 1 0 k Cys d I enzima a l gtlJp ma l on tl o f lu e s e r:m:lIentrauni 0al -8U de A P , convirtien ose on la unidad m . 0 ter-nlinal tl d,. ca rbon . d.1nuevo &nm aeetoaceoto.

a fonado en esta r sacc ton es1 la u '! i? ac i611 ' g rnp os m alo nilo a ctn 'ad os en laslntes' de acidos grasos y d, ace ato activado f! SII dsgrada-t:i n, I' ' Iu la C:()1'I518Ut 'lI ilU~a b s p r o ceeo s sean 1a vo ra bl senetg!o1ti m~n tp . ; :umque un o sea, e.fe .c . t ivamen~, ~Ji nve rs Q d e.!otro, La nergia extra r Querida para que la sintesi de iicidoo~ -a ws se a r av o~ I la p r po re l na I A 'f P ulll i7.ado pa ra slnte-ti-t.arrn~IQ!lI1~ A a. partir e oetil ;


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792 CapiWlo21 IBIOsiAtesise I pidos

a s

HS

flG U R A 1 1 -5 Secuellcia ,d e rea~ciOMS durantel:a sintesi5de un ikido graso. EIco tejo de la a -do g


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tasa. EI grupo b tirilo es ahora transferido desde el grupo-SH de 1 P grupo - H la Cys de la j3-cetoocil-ACr

clones que .darga ta cad na en dos . 'bonos mas, fiE! nne 0 rogrupo malo ito al grupo -~H dl' la ACP a. ora d socupado( Fi g. 2 1 -6). La. d ensa .c i n uene lug a r . Ja n 0 !IRMJI0' uu -r i lo que ac 11 exac tam ente igunl IU 1 '1g ru po acetilo en e lprim r ci 10,S une ados carbonos del grupo m onil-ACPconla p&dl


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794 Capitulo 21 Biosintesis de lip des

La a cjd o g ra so sintasa de algunos o rg an ism o sesta c omp ue s ta . .porproteinas mult i func lonalesLossiete sitios ac . os para acldos raws seisonznnas y Ja A P) reslden n sip.te I olipcptidos separad ' nIii a i0 rasa tntasa de g coli y a lgunas pJa. as (Fig. ~1-7 ,arnb ), En estos com lej cada enzu a s l{ t s i tu a do c n SUsitio activo rca d 10 ellZiroas an ;e ri y posterior d . Ia s -cu ncla, El braze xible de 1a panmtcirla de la AC r PlI1UlrWoos los sipos acnv s y transporta ila cadcna acilo graso

ran or eimi nto d de u sitio al siguiente; los in nnedtanosn son Iiberados del complejo enzimatico n u W que se btieneel p d 'W tinal. Com o se h O I OhRC r va d o e n capit.ulos anse r io-re s, ta Cat a li7 .a c ion d e uue rm e dia r ic s d e un sitio acu al si -guiente aumenta la efici ncia d 1 pr ceso g1 bat

Las < .. d S f s untasasde levad ra y vertebrados tt b1 ItS n com ple jos m u i ienz:llruit.icos, pero su in graci!1\ e s a u"mas eompl e t a q r u e nE coli y ~ las lantas, E n 13 levsdura lo ssip.te sltlosactiv d Jerel t s r e s i d en dos grand polipepti-dOs mol ifunci males , con tres actividad s n ta !>uburrldad acuatro en Ia subunidad /3 ; en los v rtebrados un u r n :0 potipp. -lido gran e (M r 24 ,000) flU nc las si te acdvldades enzimat ic3S, aai como W1a actividad hidrol1tlC3 qu esemde el acklograso li.nal.izado de ta art correspo iente a In ACP eJ 'Of l"-plejo Ilrun:1li o. F;I e~lllla de vnrtebrados Jur dona om und ime r o (Mr480.000), n I q c is d . subun i d ru1p . s j d~ t tc a l :icsum umda s cal> za co n ta o Par ce Iler-que las subunidadesIW 1 'io an d I o rma independlente. C uand o tod os lo s sillo s ae -tivos de imasubunidad cstan m a c lvad s por mutacion, 1 . ' 1 s n-tesis (@. pahnit IW 5 61 es ucida de manera modesta,

acterias y pJao.t:!lsS i. te ac t iv i .dade sen siete polip ptiddi"tint05

Levadura$Si te dctividad00 d o s p o li p ep t id o l: idist intolS

Vcriebrado5Sietc ad.ividadesen unUnicopolip ptido grande

F lG \JR A 2 1- 7 Ii tUfa d e 1 .1


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ce.ulasanimal~s, e~.ltdQ$de levadUl'Q

21.1 Blosfntesls de ackJos grasos e leesane des 795

Mitocondrias No hay ox i d ae i onde acid.os W&i05

~da .on dll I lc t doo g r a sos Prod ll " ion de ac t iJ - . QA S m tesis d e cue rp os cet6rtic08 Alurgnmicuw de ! iddWl ' ru I;.:::;0..::...--"---=---- Ri!t{CW.O endoplasmatico ----~-,.;.

S fn te si s d e t bs to ti pi do e S1m,., it > at! I! 'Wl-oJ (lil mo IX16QS1 A l aTwt l11 i l' nw cit' Ik'idos gI'IlSOS D t ' l : l! l l .J , lmc i i ln iit! cldQiI g r SO li

Citosol Prod ! lei n de NADPH (ruta dt! l asp e nt os as f os fa to ; 'enzima ma1ieol Alta INADPH1lrNADP~l ,'inwl!i~ rl l~l)pr 'fUlift "Y P. ("Totl'lII primcra liI"f! 1

S inWA ln de RC'ido;; 1O"8!1(~5FIGURA 21-8 loca[iz~i6n ublular ,del mc1aboli$fllOlIpidico. lasItMldtJrasy I ~lIla de anlmalcs vert brad difl re m de las t ! ! u l a sd plantas sup neres 00 la mp rtlme:. trlel n d '1m labol:fsmo liprd i . La inw . is d l! e td es ~ 50S t i@ne lug en 10 m a.rt im iento '00

drlas .partir la oxid.acl6n Ii 1ruvat y 1 &3b Usmode1 s e sq ue le to s c ar bo na d os d lo~ am i n oa c id o s, E I a c e ti l- e t Aq e se produc en 1aoxi htcion de lo s a cJ.c lo s g ra so s no reprs nta na ru fit slgn i f i 'a~lvad ... it- A ptl a fa bi .omnle 'isd ac ld o s gras en I anim ate s, ya qu t' t ' . d o s rutas estan r g ula da s f -e cIp r c am e n e , tal CO .A10 o esc r tb m as ad elan ' . .

P' i ruvato

Glucosaf)-fosfato

ADP t f ADP

~_ N~r otll d e Ia a PCM.cSaB fo~ral i i>(b)

Rjbulo '6.fnsfaw

F lG UR A 2 1- 9 P ro du ca o",. d e iN A O P H . D o s ru ta s p@1'3 ob tener H AD Hc . r a l iz i3 :d a spo r la) enzim m51k'o y (I) ruta de las osas r. sta l .

OlONVla5to P rod uc .c i6n d N A D PF IyATP Alta ADPfl}lfNADJrl ShIH'S. it cldo;;:l'm.'i41S

PerOld.Amas O xid ac i6n d e tosAciiJos gtasosH0) Ca t a la l J. t' .peroxidasa:H2O} lilO

s p ued e obten r A DPH p ra la inte is r e du 1001 le i d 'r;OPH llf NADP+1 e s " It o) . En t.eGlfl' ulo se tri!it"iln

I~ p ro LI!S OS mo se sd os e ll r oj. ,

Debid a que illm It\I rsne mit n riallil rna es tmper-. c ab le a la ' tiI- ( )A , una I, 1 1 z a Ii3 in d h ' ta tr a sr i r e qui-val lit s f': gr JPO acsnlo a trave s ric la IDem rana interna(Fig. 2:1-10), EI a . til-CoA intraniltooondrial roo. '10M pri-m e r i o n e l 0 o l . a r . E ' t . a t . o , f r m a no citT;l :(), n ta a ci II c tcielo delaeido cftricocatalizada por la citrato sintasa (vease'j .I (}-7). El 'Itrato pasa el to ces 1 itoS COIl-


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196 Capitulo21 Biosintesl de ITpidos

Transportadaru . 1 t cia/ito

F IG UR A 21 -1 0 L an zad era p ar" 1 3 r1l1tsferen 'j.,. d e'g ru p os ac tilo deln s milo ond,ias al ci{osol. "membral, C lttE !m a m ilO (;un dfiJI ( 1S Iibremo tc p rme.abl . iii todos l~ compuc os, [I piruvato proce-denw dellqt: b lismo de I s C lm ino .iL loo5 M 1 3 matriz mitocof\driill,o de I glu O S < ! POI'101gluc6lisi se convie en acetil.oA en I m e-trlz. os grupoS :teetilo sal n UI:t < l . 5 mil ndrlas forma de cil ra 0;

V I l~ generah ent eu addi" g ases, que se al ac nan _nrOImU dP .1 fp idos t3.I S ' m o el trillcilglic 1'01. La I" ee l 11 cata-lizada r la C P o i I. .coA carboxilasa eo,>I paso ltmi ante de lav I cicta I H la biosmtesis de l os a c ir to s grasos, siendo este CIl-z in a UT I Irnportantc iuo tie rcgtlIRt:i6n. En lLI)vert brados elpal.mitil-COA prtncipal nroducto de 1(1,uu sis le ~iioos gm~SO!>,act.ua comol'et.roinlubidor de 5 ellzil a, mlentrss q 1'ill'ato ~ un nct.ivau r al05 ri~o que aumenta la r b j~.21-1Ia). El ltrato jUflga uu papel nLmJ en la esviaci Iidelrn tabolismo C Mar del Oi .umo ( xicl~don)del combustibl 'mctabolico a su JmalIlllUicnto ~I\ forma de


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. r : " : CitJato, 1 i R ! l . a (detIi!I\ClIiIooIii < \ : ~ l < , ~ - - la activacilln)~ A o ilti]C oA',--? j

.' IH. 1OI+ __ gll'~n. drcruilioaItlu I 'C Y (d llClCII.deaao L a

I.-~> i l afu r i l aci6 t lhnact l .vacl4J l ): Mnlonil-CoAIIII: 1'- - Palmitil.()oA

(a) (b)AGURA21 - 11 Regi l l a don d la fn te is de i iCidos pO. (a ) J la scelulas de 1 m v er J! eb {: Jo o s, a nte I ii r eg u la e ion illost r i c a com 18 mo-dificaci6J1coval te dep nrlient fi e hormol l i l in uy n en el flujo dep recc rsores ha ta malonilCoA. E n l as - p l < lnm ., la R til. IlA carbo i-la s,, - e s a i w I - d a p o r los ea rn io s en rMgl. . . . . pH que il ompiliian;:J'ailumina ion tn o se mu nan aqufJ. (b) Filamento5 de ~cetil ~oAcar-ooxila! (im I a (otma aetlva, d dosf (II da) omo 1 > "I ICR III mi rO$CO-plo Ie r6n[co.

v a acom pm 1adu e la d lsocta '6 n en su bu ntdades rnon e r l c a . ' lCliP rdida ( e t 'lividad.

La Ilcetil.CoA carbcedlasa d plantas y bacterias no e s t a I'guJada por cl ciiralO (Iipor un cicIo d fosforiJa ' i,jll-d fos[ori-lac ion, l enzim a V~ ~tal f!S ,9, IIl)l ~ @ u >

lcoootri~t1oaio-O:3(.ls,U.141 ' ; 1 ' ."t!ll" ,[IAraquidonato2(t:4(A' .3.11,14)

0< -Linolenato18:3(.,\lI,12,15)

1Olros cidos g ra sopol i inl18tUI'3dQS

AGU RA 2.1 -1 2 Rut>lS d 5iote5i~ d e o tr os i\ idQ5 !l"'~' EI j i1i1hni ti l toes I p~ rsor de l eo; te ,l ro lto y nt r f ) '; Jc ido5 gt"3!;() ; ' i -(i c;Jdena m ..i~largQ~ nmfminsarur d s palmitoleato y oleato.los mi lm i ( I"O'i no pUeQ 11c nn v rtir el ole to n lil10l to ni (t.linole-nato ornblelldos en rosa ) , pnr 10q ue '0 01 1req~le r idos en I~dieta comoa c i o o s g r a sos eseoctales, e ~q1J.emi l t iza la COf lver :> i6n d e ll lf 10 ! ._0fl o tr o s " c id o ~ g .r uw s poliin5-ilturnd~ e iCO$anoides. s addtlS!l O'inS t rados se simboliz.af1iodicanifa el nlimero de ctlrlxmos y el nu -m em Y posl ( : 'on d ( s d o ble s f lli I:< lS ,romo PO la TilOl3 1~1.


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798 Capflulc21 Blosfntesls de Ifplctos

L a desatu racion de losacidos grasos.necesita u na ox idasa de funciolJ mix ta~al!almitato.l I tears 0 SUll!OS precursores de los dos aci-d, s gra~ms mo ojnsaturaflo~ 111;1$ abuudantcs ell 108 t:_iidsanimates: elpahllit lea to , 16: I (~n) y 1nl ato, J : J ( ~ , I : ' L c > . Sac idos ga,


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2. + 211+ +CR3-~C1i3)1iCH2-GH2-(A c ; i l (;1'::1110saturado

2R..P+H:1-( H2)" -CH=CB-(CR.I)mAcil graso-Coam GnO l ll sa tW '3do

#"S-CoA

21.1 Blosintesls de acldos grasos e lcosanoldes 199

2 Cyt b"X Cyr . s, reduetasaX NADPHieh) (FAD) ....H'Z Cyt b r, b l; ductaaa NADP'(F' 3> (FADH \ ! )

A GU RA .21-13 T ran feren -a d e de trone s en ta d esa tura c i6n d e c ld o s g ,a '0$ en Iv ,t brad o . l lJech azules m ue suan la ro ta d lo s e le c tro nes cuand o d 05 sust ra rosdiil!renl ~,dacll)o:. f1:1so-CoA el N A D1 'H , son 0 idados P r ~lo ig no m e ecula r . EstJ5r@ e Ines sc d an en ta cera d e f, lu z d e l retrclIio e nd o pla m < ir ic oli so . U na rl l td s imila r ,p s ro c .. enIlal'lSp rti 'ldores dt ! e lec t rones diferentes. neoc I ar en iii p i" tns,

" ~ L " , .... , '.~, I", \ ...... PL. ,1i O l o . . " '. ~ . . '~ '. ~ ~ " . . . . I I ." . . . , I .... I ,,_ '\ . , _" " ltl ~1 , ....... ,

clones n lasqu se hidroxila Isustruto principal, t ambte sed cmmsnhld.roxilasas. A VP.CC '$ tambien 5C las enorrunaoxidasas de f I J I , cion mixta u Q~i~ nasas d.e funcionmixta., para indicar que oxidar; simulUln amen dos ustra-to o (observ aqureluso d "oxidnsa",una d~viaciull del signlflcado g e ra l d e : : ; t . e r er nu no m e nc io na do a nr en or rn en t .)

Hay (jire.rent.es class de monooxigonases 5egltn la na u-raleza del cosus .ato. Algun '5 UU1IZa Jl udeondos de Ilavinareducloos [\'INH:!(I ADI1~). tras usan NADH0 AD{' .H YOL r~ u ti hz an -t: toglutarato co osustrato, EI e n z tmaq ue h id r nx il a e l anillo f nilo d~ Ja r n i la l a. ni r ul p a r a. dar tiro-slna '5un monooxi zenasa que utihza tetrahtdrobiopterinaomo COSll!> rato (vease Fig. 1823). Est s el E'JlZUn;l de-Iectuoso en 10.pnferm dad ~ell.j.ica h I mana r )iket;olluriu

Las reaecton s de rnonooxig nacien m as nurn rosas ycompl jas son las qu eniplean W1 tlpo d prot ina hcmodenommada "Uocromo P 50. gst cit romo se encuen-tra 1IOWl ' Imenl.p. presente e ll el re t i cule ndoplasltIaticl iso y no en las maocondrias, AI igual qu la c it oeromo oxi-asa nutoc ndrtal, el cltocromo P-4flO puede rcaccionar con2Y unlr roon xido de carbone, perl') S dlfur n is d in c o ,tolno oxidasa en ql.l el compl jo eo n et monoxido d .ca rbo n en SIt f o rm a root! Ida a b so rn c 1 $1h l 'l . . n t e n samen t eit450 run: d uhi el Hombre 1>-460.

~l Itocromo P-450 catal~ rcaceiones de lidro.UIaci6nell I s que un sustrato organico RH es h id r o xi lc .! d o a R -OH ,incorporando un Monto c l oxfgeno tip] ; el oiro atomo < : I f >()Xlgt'fl S r '


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800 c a p 1021810sintesls de lipldos

tenzar linol ato, 18:2 (6\),1:.1) 11.1a-lin .I nato 1 8::1 ( lI,l:;I~,aUIIlJ. amb s pu den 5 r smtetizados por las plantas. Lascsa irasas que iutroduccn doblss enlaces en las posicionA1~Y A If; estan localizadas ('I ucnlo ndoplasmstieo y losclorcplastos. Los nzimas oel retlculo endoplasmattco no ac-~uan so re Los idos grasos libres ill sobro un Iosfolipido, Iafosfatidilcolina, QU conti 'lie al m en s moleate \I j 0' gU.cerol (Fig. 21-14). 'ImIUl Jas plantas COIIIO las bactenas de ells in ! ' ti .z .a r a e id o s g r a so s pollmsaturados par asegurar I a Q ui-dez de Ia membrana a bajas temoerat ras.

puede scr converuco c tr s Ii'idos grasos polii saturados,c s p e cl alm en te - r -l in o l n a to , i S' rienoato y a raquid o a te ( leo -satetraen ato), que s610pu den p oduelrse a 1)1 Ifd el U no -

+ -GH2-CH'l-N(CHvaFoefatidilcolina qu wntieneoleate, 18:~a.B}

II .It fir. i' I,

oIICH~-O-C

I ? iCH-O-'C1L J -o - - C lf , - a I , - - (CH,),6 - F o sf a 'd i lc o ti nn qce eon t i e nelinolah to, 18:3(A9.' H!)!A GU RA 21-14 A


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Fosfolipido quecontione araquidenate

Lit ;ofusfo!. ip id l l

"1J"lj'~2 {JI 1 10:,1 'n-HIII I'~I.' ---- aspirins, ibuprGfenoc oo - PGG~

" ""I" jl t' -r I~u11_ 1d,~I II IPGII:,t/Ol.rn.sp.r,ost.aglandinas ' !' rom bcxanc s

(aJA GU RA 2 1- Ui Ruta" rd~,"~., IaraquidQnato has1;ll


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802 CapitulQ1 Biosintesis de tipidos

T RECUADRO 21-2 BIOQufMICA EN MEDICINAE I r emed lo esta en e l sm o (a ctiv o ); I so z im a s d e lac lc JoGX igenasa y la busqueda de una a sp ir in a meJo rC ad a un o va rio s mues /.or, tado d ( l . f CLOS se cu nd ano s c ,o ;ng ra da l> le sj en c11 s iFnI!! itl stomaeal, am solucionar estes probl I ll,Felix Hoffmann y Arth Eichengnm smte izaron el acetilsa-licilato ell los ab ra ori s Bayer de Alemarua (ill189'".EInu voeompu sto, con m e m o Ii l o s s e c un d a - lo s ue " .1 sali-cilato, se wmerclaUz.O ell 1899 . n el n more registrado dA!'lpirin.a (d III por ] cc til y s-pir J)Qf Spirsaura, elWnllinoaleman para < ;J acir! preparado 11 parttr e la Spira a)..A I , -o de poCOSaIlOS, 1 uso d e Ia a .< >p lrlI1:)e ha bta g ene ra liza o .

La. aspirins s uno de los miembros de lo s ffutnacos n-tilnflamatorins 0esteroideos; otros son el ibupr .~no Y elnapr xeno (vease }'ig. 21-15), tO O s etlos vsndidos sin pres-npcion III dica. Por desgracia, la aspinna due pero nlimina los efec.t.os s!!cundi.lt1os d el s aH ila \.O . E n a lg un os pa-elentes la aspinna prod ulcera de est6mugo, probl masrenales Y . It .a so s m l lY extreihos, IDlJ TW. [ U ...08 NSA l. n 100erectos beneficios -de la aspirina p r sin sus elec-tos secu dari s se rta n d e valor terape t ico .

I asptrma y otros NSAIDin.ru n la acti dad ciciooxi-asa de II I prostaglandins H2 s inl~ 's a t.ambt n l e nQminadu

C OX , d e c ic io 1 0 9 'nasa ,qu adic' o na oxigeno m ol clliar ata.raq lud nilto JJ;if'.l injci!:\r ltl sll l1.esis de prostagla (lina.'l (v~a~se F ig _ 21 -1 5 fL ) Las prostagtamlin3s reguJan muchos pro-cesos f is lol6glCos, f'lltre el los la agregaciOn piaqu laria, 1 . a nt.rac::i uterina, .J ( lor, la inflamac 6n y Ja sa reci6n demucinas qu pro en la rtlu .0. ' ; ; [ gastrlca del ncido y 1 ilZi-

m a s p r I.e otllic o.c ; en p i ~ St 6Hw .gO_ La irntaclon g astr ica qus un electo secundario fr. ucnto d 1 aspirina.s debe .aum t rf r ',cia en la see r i6 t d e m u cm a g < \str ic u.

'n lo s m am f fe ro s exist 11 dos I soz tr na s de l a I Iros~an-dina liz sintasa, L a 00 -1 y la X-2. E s l a s l ien(,J funcionesdirer nt p ro sec encias de aminoacidos muy slmilarcs(60-65 d idenndad de secnencia) y mcearusmos de r a _-. n pat . os n ntros .'.lal1 tcos . La. OX-l es respo (l-bl de la IDtesis d e lAS prostaglandinas que regulan lasecrecioa de mueina gastr ica y Ia OOX-2 d Ia de las pr sta-glandir as \lUC r gul n la in an aci6n, el dolor y la flehr . Laaspirina tnhibe arabos isozimas, asl qu una (I sis sufl intepara red cir la' flamaci6n tambi n pu de provocar irrtta-ct n de eSl6rllc go. S eSL~ll haci ndo rnucnos esfuerzos dinv st dOl i para I desarrollo de nuevas SAID q c In1 l1 -han especffieamenle la COX2.

Para el d : arrollo d mhillidorcs espacllicos de lar.OX-2 hu side de gran ayude cl conocimiento d 'Lallarl delas structures tri ime sionales r i E l I OX-l Y da In COX-2(Fig. I). mbas proteinas son omodlm lOS. ada rnono-mero (MT 70.00 ) ti rl~ un tlot11ini anlip:)t.ico qne p netran la membra! del RE, sin al;rave~arla; esto an cia el en-zlma a la sara d la tuz del HE (cs una top logia Poeusual, ya que g neralmont las region s IUdror6bicas (I . lasproteinas mtograles de membrana abar an toda la bleapallpld] 'U . Los s sitios catalfticos estan en I do uuo 10-bula r que sobresal l1


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21.1 Biosintesrsde acidosgrasose Icosanolde 803

(n}

{b)

( ,rlcbrcx) para la O!;wfu'lrtrins y la nJ'triti. r eurnarotdo y 1rofecoxib (Vioxx) pam In osteoarlritls 'd dolor agudo delm us "uto e s o u c t e u c (Fig.2). E n 1 en ..> a y 4S lini ' S s n ad cm o sr ra do t1n e e sr os f fi rm o c.o ..ql r .f pc ti vo s a l tiempo Cluercducen e l f > manera significativa 1 3 irrit, ion gistrir.a. Lauti-lizacici d(>inf rrru 'I 11 estruetural re 'i~ sabre "I "iUo It -tiV J d E l I p . ru t it na ! 'S una he l'I "i 'lm if 'n tA 1 ' - 1 ( 1 f ' ! e ' l f i 1 " 1 ' l ' ! l l t .sa!"]' I lde mew amcntosmcjorcs y m a s espocificos."

F IGURA 1 S lm d u l'a S d OX-l y OX - 2_ (ii) 0 -1 con un inh i-t idor NAIl) ('Iurhipro'eno, en nmi l l l jO l l lmido WDB 10 .WGI 11_~Ienzima combt!' en rfm mo f l llm l lf O s r d ~ nj jn l\ S(grls ':1l\Jll, cadi! uno con Ir d om il1i~: 1.111a.nclajt" a Ia m rnhra .1 C l ue'OI1~.:;.te '11 ruatrnhe'icc~ ~l1fip;l t ic: i lS; un 'iPSUndo dcminio que.n d('rt,) manern 5 parece a Ul1 dornmio del

f ac[ I :I r de ucc lmi! !1111l cp l tMr lk o ~ I oorn! . .fill) cata lfl lco tlUC co tiL'fll! 1 ~ . lL ti vi d J< i c ci-dooxlgl!fI I pe rox l d a asf omo un cr nalhuftof6blwen "I qlJ\.' se UI1 L ' \.'1su rat (ar,)quid nato) , E I hemo qUI! lorm parte d 10. Ilio; a.t.liv-o.; pl 'tO)(id, a se rn cstra en rajo; I..yr l \ un rositloo L l d . ..e 1.'11c I 511iod ). j 100,'i n . . ' ' > . 1 , de olorItJtllu~s.::, Otr s rc iduos alillflicJI1l nt e imfl{lrtant 5 S (lI 1la rg ''\l( azu l s cu ro) , la His l l


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804 Gapftulo21 Bios ntests de lipidos

E1 malonil-A P, ormado a partir d 1ac t il-GoA(exportad de las m.itOCOI dr! s) C., s c densaon 11 aeet iJo ligado al - H de III ys pard dar Ingara a c e to a c c ti l-A :P co n l ib radon ( I, C Oa . E s L( )vas guI o de la r due .i6n al derivado Ll-/il-hidxolti.su d s h j( .i r al a ci t' m A I ran - ! ! -a c i l-ACP in sa t ur a d oy 111educeion a butiril-A,P. E .105 dQS pasos der duccl6u cJ NADPH es ell, d r d el ctron _Las.irl l sis rl~Ac i r lo s g r a s o s sm r egu l ada ul n fve l de laIormacion del malontl- '

SeL< ;mol ' cu t a smas d luIonll-A CP re lonansnccsivamente en el ex remo carboxilo do Ia cadenade acido ~{) en crecmucruo hasta Io rmar almitil-ACP . p ro d u fi aI d a r eacc io n e L . - 1 . Ii.i 0 g ra sosin ssa, E l palmitate llbre es liberado por i1idr6lisis.

E l pahnit.alo se puede alargar para d a r e J e st ea ra io JB carbon s, El palmitato I S 'Mat pueden,

a su v Z, s r dcsaturados parn dar palmttoteato yo leato par a ci6n de oxidasas de funcion rnixta,

Los manuferos no pueden sintetlzar lmoleato y d benob en rlo tl Iu(mLeS v g I r vnu ndo lo e lIinoleato e x6 gf ln o e n a ra qu id o na to , compuesto q e d aIugar a Ia Iamllia de los icosancides OIl una fun '6nd Upo hormonal mUJ ' potente.

21.2 B io si nt es is d e t rf ac llg llc e ro le sLa mayor p a r t . idos grasos sin etizados 0 in g ridos POI'un organ mo nenen IIlO de estes s destino ; incorporacidna rriacllgttceroles para el almncenamiento d ne~ metabo-lien 0 incorporacion 11toP r $follpid S '0 ponentes d lasIII mbranas, EI renarto entre estos destines alternauvos d -pen e de las ncccsidarles del orgaiusruo. Durante el r 1-mi nto r a . . do la Iii i . ' 1 Ie nue (,IS mel' branas rcquiere lasfntesis d ' 'fosfQ!fpidos de nembrana; Ius orgarusmos que tie-nen un aportn e xce srvo d e a um e nto per 110 S I a ll a n ell C asde ercciml lit tlvo desvfan la mayo!' rt de sus aeido:>grasos acia grasas de almacenamien o. Ambas rutas c nue -~a.nen e1misr 0 pu t.o: Ia formacloll d e s l res a 110graso d 1gl ic@ L Bn SLa s ci6n ;.cammar mo' la rut.a hacia los tria-dlglk.eml s y su rcg ll1ac i6 a.c;1coml I producd6n de glicerol3fastat en c lllr tJC eS 13gil rOI g~.lesis.

Los triac:ilgiiceroles y gl icerofQsfol ipidosse sintetizan a p ar tir d e lo s m i sm o s p re cur so re sL o s i :ll.- m u J s p llc c1 cn ~ l1 t ~ i7 .a r y aJ.ma{:~Jlar grandes ( ' .anona-d s [ II / !tri[l i Ig li oe ru le s p a ra u sa rlo .< ; m r u t ar d e COuto ooft \bust i -bl (veas Recuadro 17-1), En 1 h mbr s610 . > plledcna lm a PI l r QS pocu s t1ccLogm m os de gJ cogenu en cJ hig a 0y I 'n al m Uscu Jo eSCasaInC'nte su fi . n tes pard surninislrur 1,1.5nee sidades d Cl crgfa orporol duranl 12 hor.lS. n cambio,If! C'Mltidad total de lriacil~lk@rol almacenado en un hom femedia que p sa 70 kg cs d pr ximadam nl 15 kg, sufi-letUe paracubnr 'UI) n sidad s e l1e rg j5, i eaR bfls~ les du-

rante 12 s rnanas (vease Tabla 23-5). Los tria "lgll r 1 _< ; r i . -en B 1 co renido energetic m;i_


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G . l u C l O ' s a

FH0=0 '(b~-o-p-o-

CHIIOHJCHOHjCH20HGliceroJih idroxiace tool . lf w . - T a . t o

AD' yH~OHHO--C-H 0I ICH2-0-P-r0-

L.Glicerol ~fosfa 0

AMP+ pp

C o . A IioI I IC1:1l\:-O-C-R'I-H 0r I ICH2-Q-P-O-6

A c id o f o sf u dit:o

oI IR2-C-O

FIGURA:11~17 aiosrn~sis at ~ ci do { os fa ti dl e . Un g rupo ,c lio asoes actlvad por la {omu 16ndel acll raso-C A, uc os lransf rido a11Im!a {t , t&. let r on L g lio ero l j.(o s[ alo , farmllM p. t cea t u icm dla s do Y:UIII stra da s. 1


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806 Capitulo 21 Biosfotesi$de lipldO$

E1f iuju a lIraves de este cld(l) del triM..1:gIice1 'OleIl t r teji -owliJXf!:lO 'hfgadu p de set ' muy baju c an 0 nay OUOS' om -busllh)es disponjbles y l a l ibe rac i6n de (tel O~*,ISO' del t [idoadipose es lindtada peru, tal como se ha llIeudonarJo lJ.Hl!eri rm nte, la prop rcion d ctdos gras s Jib rados que son rees-l .e r i( i . . d es J ,> rm an ce < tp r xU( la cJa n~ ,e nL CO ta nt alrec ord e un 75% en todas la s eondicionea me t ab oli a s. F .I !l iv e,1d ea c i s g rasos en Ia sangre r evi ll a, p ur o IU JJg ul cnOO ',anto ja ve -loci lad d libe aci6n de ad 0" gf'4SOS eomo el qW1ibri ntre]:a sfntesis y la degradaci6n de 'lriaci!glicerolesen el tejido adi-poso y en ll~do.

Cuando se requiere IaJnOillzaci6n de Ii Ides graaos paraaf i \ l l t~at 1 . 1 8 1\ c esld a d s ~ rg 4 , ic ; a s, I , . l i ~ . f; J. C i n I I wjidoa d ip o sQ . estim ulad a p ur la s ho rm one s g lu 'ag 6n y a dr na lln .( v e a :n s .e F i g s . 17 , 17-12), Sirmiltanearnente estas senaJ les no r -monales dlsminuycii la vel cldad (1 glU(;OIisiI;Y .IW[~ uan la-v 1 0 . ad d gl co.' eogcn sis n I higado ropeec ionanc 0

l l" iadlgliceroi, volviendu ul tejido adipose,La ( tUIt ion del eie lo del glice.rol,aparontemcnt .c imltil los

' i c J ( lu t tll .. ~ral, ( lf l H 1 ap ituJ. 5. no est to clara. NI)(llmt' Ilte,;l med i lk~ que' II I! mOll I1Iil..ste ' .aIl~H HA)brl'l :6I'11t)::;~rnantien y se r~gnla da forma coordinada el clelo d 1 triad]-gJ:kerol m diante el m ,ab Iismo M d rganos separados,

G f U c i d O ! ide 13di t . o -

jP ro te ina " d el a d ie .t -a

Gll.lcllSa ru:nillOncidos

iO l lU I ; 1 } 1 \ - - - - -IIII\'-~-

A cetil-C oA ~ ~ ~ C uerpo s Ge tO nioosi Jl ~H!~~ml.1--rm;~l f'JI d Leji 10 a {Up ! ) II.}C!qu estas 0 lulascarecen de glic 1'01qninasa (Pig. 21.17). PerI.aJlt.o, 'c6mo se produ ,e glle r l3-f sfato e anttda sufi-dunte? L a respuesta s encua tra an una rnta rtescnhierta1t< t ln s d tres r l ec - .ad as y a laQue sc ha conccdido poca atcn-. I n has a ha p o '0, u na r uta u ard a f ntim o 1 l\c nL eal cielo clt J ia : r .i lg . .. ; m 1 Y . CIIIID S'O 'dQ m a s U { U P O O , ;tl equil jbr i I l l ' elmetabolismo de los acidos graws y elmetabollsmo ~cidloo.EItejido adlposo ~nera g l cem! 3fosfatom e d ia n te g l ic e ro n e og e n es isL a . gil eroneog6Jl sis es na v rsi n r du ' ida tie litglUOOllt!'O-gencsis,dclpiruvalAHlrol FlAP (veas F'ig 1 -16),Rp.g1datie


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Pil'lIvatoI I It.. '" rI., . 1 . 1 IOaalacetato

J I,L. Ir I lI,tun itPosfoonoip i ruvato1 multiples pasos

D i bi t: b; tr :r ia e c. 1, .o a f o sf a to . . .

-GUCCl'O\3-fosfatQ

Sintesilj de tr1acllglioerole.sRGUIlA21-21 l i i ; e , ' (meogeoe$ i s .Laruta escncialmetic II V(! -& 1 6 1'\a br( )v ia d:: d e J a glucollC g1CSIS. de plru vato a (J ih idroxi elonar~frl lo (D~API, ~lIlda de OOrl~t~ 61\ de la 01. lAP en gi l !:!rol 3-f()!i-fa to, q S 4 l iliz par . ! la In I ! ! > i s d t fi ac il gll oo 0 . 1 .

la com rsi6 or 13DHAP n 81 1 .r I 3-fosfa1.o p ria glicetoJ. -fosfato d hi rogenasa cttosoh a Ilgada a ADerig 21-21).. contlnuacion s utillza p .! glieerol 3fosfato 'en Insfntesis detrtadl lie rol ,. I...all~r,on og t\ (>. is ru e d , ublerta e Lad icada de 1.GOpor Lea Rcshcf, R.ic ard Hanso v John I3allar y , slU lw t.a ne arl\(:ut , p or B le aza r S ha fri .r y colab' radorcs ,iflt~a r~o r C ltutltl iue r \ti a ia g U -:: .' f:p.ron~genesjss d ,n parte, a a :011 xi61l ntresta ruts y 13 c t il lhp . :es. Niveles ekrvados d :kitlos grascs en Inlj;.u.gireIlItfrll n o Lau i l i u : l . c : i lule laglucosa 1::1l~I' \US~ujoy promu 'l 11la resistencla a la isullna que (~UM la c:iiabeld tipn 2. St:'ha c I nostrart q fl tlna nmWfl dft.~E!df' moc1j(!a-Itl xuos denomina s tiazolidioadioDaos reducen los niveles

o~H, ~N-:: '0

Rosigli.ta~.ooa tAvanwa

PiogUtruJona (Actus)Tia~oijdinadif)D8


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:81)8 Capitu 21 Blosfntesis de lipidos

,I iee rol3to..li1to QUe rol3-fosfawCombulltiblpara lostoti idOBgli ren ~ HI'IgWlblt,

PiTuvato Piruvuto

. . . ,Triac i l ; f l iOewlgrase./ . . . . _ cido Ig ra soGlicerol3-fo61'ab; ..licl')r'Ol-fosfato Combul,tiblepura Iost A . > j i d ogI[~: I I, " ' lPiruvato NAAVATiazo ' l id inadionas

FIGURA21-2 .2 Regulacion d e : 1 0 1 g1ice ron~nes (a l ~ hoe-monas g l l K ~ l - o rt i; oi d es e s timu la n l a Slic .( 'coo !nt.'l.i~y 1 0 1g l u -

t.: w g e r . is en el h'gado. rniemras qUI! ~up!im 1 1.1 "~0I1 C nc ISen cl L'lido Jdl~ lpot r c u l( 1c iQR r ec ip roca de l os genes que c x p rc ;a nl a PEPca rbo x i r inasa(PEPXl en losd ~idosJ ; In a IllPlltil C '4 flujo el r a v e s de l c k lo dc- ' l l r lacJl I I ro t I I )llic l'fO l lib era do PO ( I a ~ l cg ra da ci6 nd~ lJiilcilglicerol cllcjiQu adipo:;o pasa a I" ~;1ngrey se tra port.i lt llnlg~o, d on clE > ~ (' o nv i (!m ayodl;1 rlatl1 ru 1!C en u O S rl'llrl-' a .l comlnnar diversos ricidos grasos y grUpt)N (.'caheza polares 11100armazones lId ghcerol u la p:rUIgOSII1'i(,~ 1\S Figs, 10-8,10-12)_ Tedas las rutas biosilltc'ti as : i-~Ulm HIlOS(lOCOS atron s iJask")s, t:;1lgen ral, 13Iorm d6ne fosfolfpid sa par t i r d precursorcs seno i l los I1'fIIl iere: 1) L astntesis el arlllaW.Ll de lamolecule Wicerol 0 t'sfingosi a.); (2)lI11i6n rI IOJ, :idos gl '


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desplazan d de e! sitio tlsu sintesi5 hasta el p ruo do d fi.lIW.lU nt reallzarsn su fillldon no SP- co one con lea itud,aunque concluiremes esta seccron trstando nlgul\ s m canis-nios que Jmn apareeid en los Ultllt ' lOS aflos_Lastefutas tieflen des es tra teg las para unirg ru p os d e c ab ez a d e lo s fo sfo lip ld osI ,. rim eres paso ' toll 1 < 1sil1lesis d e g l i c. c .r o f oo f o li .p i c i oH p - s tancnmparttdos COl) la uta de los tl'incil~l .erolcs (Fig. 21.17):dos gn I p O S acilo g'1'(\$() so n e S 1 i c r i f i 1id s con r1y G-2 d J I . - - g l i - -C:Pl"1~--fosfato para dar i i'i do f {) si 'u ti di co . Frecuentcrnente,p 1"0 0 d e modo i nv ar i.< lb le , .1 a 'ido g raso en la p oslc t6 .- - .1os saturado nuentras (Ill ell 2 s ill -.turado, Una s~\lnda111tt! h se ta e l a eid o f os fa tid i '0 es I a f os fo ri la ci6 n d e u n d ia cilg li-csroi por una qll inasa eli!) "11k ,

EI grupop ~ard eabeza d 1 0 . . < ; gJir.('.r(lfo~folfl}irlos est--ntdo iediante WI enlace fosfodicstcr, en el que cada lIDO delos dos i ( iJ 'ox-Hos ale Mllcus (uno ell el grupo polar de cabezay ef o tro en ~I "'-3d 1gli e r I) f' rm an un 'st r io n e l a ' iclofosfOrko ("Fig . ) - - ) En I PI' CeSD de biosintesis IBIO de loshidroxiloa es a tivado prim r por L a union c t I l!l, 11Id( to ( ) l i ( ln, Ia.c .i - d Ull H1 if os fa to ( CDP) . S e gu id .: m umL ct In citklina rnonofos fa to( MP) e s tlcspluz.ad'l ItI diante un ataqu nucle lffilto por el(ltJ hldro -jJo(1'!g_ 21-2'.4)_ La C - f' SP . pnede unir III ciiacilg lic -rol, tormando el 11cido fosi'atidico activadc CDp..macilgLicl!rloJ(cstrategia 1),0 al hidro ill)


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810 capiWJo 21 Bfosintesi' de lipjdos

oCH2 - ! _ n . '

PP ' i I ? i-~- -O-C-R2I ? i ~

CH2 O-i~ - ~ = -CT P

- f Rib H Citosina ICDP-dia~i1gliQerol

1 l . ; t . r,t Gllc~!.. SerinaIII",,, 3- fosfatoMP t o ! ; ; ato

Fosfatidilglioowl3-fOGfato

I ,.:~~ 111. ~n20Ir r atlt

Pio

CH~-O-_RlI ICH-O- R2I ?H:!-O-P-1-Fosfut.i.dilglicerol

~

Fo.sfu.odilglicero}I "1111 I f ~

Ifl 1.1

4 b l J . c t e r 1 a . J > : o 1 GJioe

I I 1C~-O-C-RbH-O- -R~I 0 3H2-0-P- - H2-CH-COO-' -

osfatid:i1serina

oO-t-R2

FosfnLic;lile anelamtna

AGURA21-25 Orig n d~ 10 g rupos ,de~za polaresd e los foslol pido en E . o/i.lnicialllK'Mle se une ng r~ p o p olar tser lna g li e ro l 3 fosfa to ) a lra ll d eun in rm ed ia rio CDP-dinzlmas P


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fue descubierta p r Jllgan P. K rmedy a prlnclpios de la d e eada d 11)60,La si nte si s d e f osf olip ld o s. en E . c oliu ti li za CDPd la cUg Ji ce r olL a prim ra r,lleg ia I ra la U.t1i6III grnnos de cabeza se ilns-i ra m e 'an te la ~lnte si.s d ro sra id il n r 3., fosfaticti letanola-mina y fo 'f a d .i .I g li ce ro l e:JlB, c o u . E l d ia ci lg li ce ro ! se a 'V"ci 1 > rondcnsacidn del Ii 'do f os t'aUdk ) eon cit. iwll;, trifosfato (CTP)pa r a f, I ta r D Pd ia cilg lie CT uJ c on p .! ji m in a " O n d 1' l i rofosfa :(FiR. 21-25), F.I ct~plazamj lit daMP \ diantc el ataqunuele fillco 1 I grupo hidroxilo de Ia s in a Q d llUdroxiL "1deli gliccro! 3-r. f t.()a lugw- a la fosfatidilserinao a! fu'f -c li lg Ii ce m l: f os fa to , r es pe c i V" ,u ne nt . B ste il lWll e s a i in m o di-fi _,t median irotura del monoester fosfall (c nUb raciullOf' P U dando lugar al tosfatidilglicer-ol.

""01 to la fosfatidils r rna COl 0 e l fo~aL ' U gH ro l p u(!{i nactuar cum pr ursor de tros lipidos de membrum fIbacterias (Fig. 2125). La descar Q dlacl n de l


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812 Capitulo21 Biosintcsis de iJipldos

E tDno J am \n a .

oIC H z - O - c - L VI 9CH-(}--C-W"lH2-0-~-O-CB2-tcoo-

I0-FosfatidilserinaII r

II..,,' ,. I;it , 1Senna

FosfatidilctanolAminA, . _ , "". . l - a d D " ' ' '~3 adoHcy

~-O-C-R'

b H - " O-C-R2I ~ +CH2-O-1-o---cH.J-CH2- CFla)30-l i ' ( )Afat idi lQOlina

FIGURA21-27 Rum de "re upe,racion" d la f()sfatidil rina it 1 3fO$ fa l id i f t ano lamina y fosfa.( icfr lcelina C! I ) l evadura$ . l ~tidilserlna y l< l o sf tid ile ta o lam ina SOli in le rc o,n ve rr ld il p or u nil reacd6n i lmc l ion ina ; a H es "d nostlhmo i$1dM.

tol y sus prodllClOS, J ! sforilado. d 1 membrana plaswUi aj gan m l V1: lP1 entra l n ta tra s du cc io n d e s en al C T Ienca-riotas v P . . t:; F ' a w ; . 128y 12-19).L a s ru ta s eucariot icas has ta la f os fa tl dtl se r lna ,fosfatidi1etanolamina y fosfat idt l~onna estanit e r re l ac tonadasE n la I vad ura , a ! ig ua l QU Em la s ba te ri " , la fosfa l ; id i l i ; l ?r i_napu I producirse POT 00 d .n.~i6n d e l DP-diad.lgliccrol con

senna y la fosfatidil tanolamina uede s r sin tlza a en lare a 6n ca ta l zad a .r 1 . fosraLidilseril"' d s ca rb o xl la sa m g 2 1- 2"") . .. n 1 f '.A I l !I r \,< ; I

artirproviene dela foofatidiletano-

~HO CHz-'CH2--N(CHa ) . ' l Colina

K ATPn Inn11" I j ..ADPFOiIfooolina

oI I-O-p-OIoIo p-oIo

CDP-wJ ina

4 Ill' r - I","K Dinc i \g l l ' er o l.ir".HII.,tIi ItI~ linu1 " " ,n eM F~ sfa 'diJeolio

FIGURA 21-28 Ruta ,d e la [n le si d (0 fa t idilcolifla it j ta rt i r de lao lin en m am ffe tos. Se I It il iz .a 1 3 I n i sm a CS l ra te g i a ( e st ra r e& i a Ide laFi r: '24) p a ra 101 ecup era I n d e 1


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Col in

m r-ctaoolamina CDP~linaDia ilglic rol

3 a .d o He y3 adoMclFOf>fatidJl.ctanolamina

F sf:\tidilcolina

Fwfatidil-Etano1amlna. I;Imna

MPBacteriasy I ;vadul'as

FIGURA~1-29 R ymen de I rt.llastwta fosfatidilClolinii fosfati.d'ilclilnol min. La conV(!fSlon de 13fos at td i le t anolamtna cn os all-dill"" ina ell m"mifL'I '~ S~ d .l 5 01 0 .1) ( }I h i , i ; IQ .

I za (f:i I. 21-27). L a sm tesis d e fa fos fa t id : i lcLanolamina y 1:1f ( lQ;r(J d ilc olina e n o s m a rm f ero s ti-n t;! lugilt Mtb"\ 'u,s estra ( " . & 1_ d e >la F ig ur a 21-24: fosfo r i lac t y d v a 'i6 T I d I g n J,l d eeZllseguid, ~ por court nsa '11 con diacliglicer I Pur ejeru-p lo ,la c elin a SI:' e utiliza (" rc curx ;ra ") a l G r f , l"o ril ,, :1< 1; I'lllue u conv Iti ., en P-colina por condeusackin con CTP.n diacilgli 'era1 dcsplaza G W cip.la GDP-colliu~produeicndo

fo.'ifatidil 'olimt (Fig. 21-28). Un ruta d r 'UI}t'1t " U;tll( ()g,c nvi r t . la l .ano l :'UTl it " l b l cn j Ia e l l > 1:\ r ti fl t. H 1 : '11i 'osr"lt iili1et .unolammn, !-inp i hf~'ld.ola l'osIutidilcolina se produc . tambieupur metilackin de 11.roslatidil ( ,allolrulliua (ut.ll izand S-ad 110-! )i ll u( !t iU IU tl tl , c omo s e 1 1 escrit an rr io r rnen te ), p .ro en etresto de te.lidos la fos fa t i iiJcoliua lie produce solo nor COile! 11-. , c lU l ! Ii'] rliadlglk:prol con CDP- ( ;o l i l La . U,5ru . s para I r rUta ion de fosfflt.1tlik~)lil' ' . t ' I " o . s n . t i c l i l Ia olamina PH ni\'ers IIorgarusmos so resumen PH 13 ~'rgur


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814 C a p i l " J : t I o 21 Biosintesis de lipidos

..PRl_C17' s . C Q A

Acil grnsQ-CoA+ -HOH

CH~-I '---i-____Jo " (_.,---4 6 H z - - _ ~ _ -e o A H

lAcildihldroxiacetonil3-fosia.to

Dibidroxi~t.onfifosfatoR2-CH2 lIl!-ORJ U ~ h o l c r a s o Q a t u r a d o)r "\

2 N AD PH ' 2 N A D < CoASH2 : 1 - 1 "

FIGURA21-30 Sintes is d e 'ipidos on nlace iter yp l a smaJOgeoos . 1,e nla c tO f e c ie n f o rm a d o \ > ' i t n so m br ad (, e n rosa. E Iin t e rmed l a r io1 lqull.2 ..}cilgli 01 3.f :;.fal es 1a a logo e er d e l .kido fosfatl-d ic o , r o s m lIni:;.m p a ra u ir o s g rup o s de c abeza lo s Irp d o sc on e nla ce e t e r - ' inn s en 'i al m nl lo s m i sm o s q ue p a ra :s us n 10 0$o n e nla c c s'! 'r ~ I d o tr le e nla ce a ra l;tc ::r ls -.i co e lo s p ltls m al6 ~o s

(sombread IO n i 1 7, u l} ~ i nt r< ) ( /l f( ". ;dQen tit) paso m al par u na ox ldasad Iuncl n rnixta similar a I" rnostn da :n la Fig ra 2113.

L os ilfp id os p olare s e stan d estin ad osa m em bra na s e elu la re s e sp ec iflc ase sp ue s ti e s u l) [IIL e:is e at e1 r etlc ulo e m lo p la sm A t.io o liso lo s Ii

pidos polares, enr ie 0 , ' > 100~. rorosrol ip idos. esfingolJpidosy g ;J uc J fp i d o s, S . in s ru Ien lssdnerentes mcmbrsnas . lula-res ell pmpordo es~specmcas HI dlllill m..r u . t l s J lOSlud ...an bien 'on 'i os, Loslipidos e ruembrane so in s lubl . 1\A A U a , P r II)qu 11 uede I dif ldir simpl mf'ntP. dcsde su 1 : -gar de sfntesis (ell"eUmLlo nc! plasmatie ) 1 " 1 < st a s luga.r di ns er ci on _~ ~11 u ga r de eilo, sou :lnl]lsr~riclosen vi lias r >1ran as q l I" brotan poe g,( ' acton del complejo de Golgi pamseg i rt r un r .n ~ L r a sl a (~ y (und rse e las m em b r an as d ia na(vease Fig. 1 1- 23 ), T hm l> le n h ay prot;('j ]1


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R -CH-CH=CH-(CH 12-CH3II I--_::""~"'--------; R-C-NH-C-HICH2~O-Glc...chro ido

AGURA21-31 Biosintesl d e s rmgoHp i d o . LcI pa lm lC il".oA sen a, se g ida J l O f 1 .1 cd ec io nda I g r a 1 3 c ilng Ulna, qu e se a ctla p ara f o rma r N-a i lcsf in&"nina(t iM CC! m id}. n los anlrn ales 10dob le eo ta c e ( somb r c < ld o 1 \ 1 $ < 1 )('5 e re ad o p c) r un a o xld a sa de fu n io n m i x& \ \.a n te s d e l a a d i ci 611 li n al

UI1 g rup 00 ab za : i


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816 Capitulo21 Bios1fltesis de lipidos

21.4 Biosintesis de cole ste ro l, e ste ro idese Isop renoidesEI col st rol '5, Sill du a, eJ lipide natural mas couoeido del~ran pl ,hl iCQ Su notoriedad es d~bida a 1 Iuerte corr 1 < . 1 " )1entre los ni les clcvados d '01 ~ ro l en s ngre y la incide icia d nf rm da eli cardiovasculares en el ser humane.~('! os onocido s e l papel cructal dcl col :s t rol com corn-pon snte do las In mbranas y c rno IU'f!C rsor de hormonasesteroid < . Y acictos bihares. 1 coles 1'01 Slum ro J eulacsen ial toll ruuchos animal S, .incluido 1, o rnbr ,p er o no esn cesano en Ladi ta e II'S III ruff ros porqu das las cellilns'U len sinte izarlo a partir fie precursor S. ft clllos.

unqu Ia estrucuira d te l , ;ornpu~I i t .ode 27 earbonossug! re na ruta bioSlll lea comploja, todoe us a tom s dcarl ono provien n Ie un unieo r iursor: el a' tato ( ig,2132). Las dd d s de isopr no, que son los interr ediariosesen ial s la ruta desd el acetate hasta 1colesterot , soprecnrsores de muchos Iipidos rwwndes slendo to' mecarus-rnos m diante los qu so pollm na n la s nicfarles fie i soprenos lu il lu rc s e n t od a s S la s rtas.

I R aCH2=C-CH=CH

IsoprenCorn nzar, oscon IJ l1

E I eelesterel se form a del ,acetil:-C o A en c.u atro fases~ I . lest erol, at igual que los


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~-, '- oA Ace tou\ ; til nA_frOCJla-C

- oAOoA-SHCOOIr a 2H:J C RICH2I~C" t3 -R id ro p .m tilgluwril-o SCoA HMG-Co

ADPTI +2H-

H

l 2~ : ~ o : >wlooamf lGURA 21-34 ffirm"c:wn d ~1 m e va le na to a parl iT d e a c c ti l CoA .or! de c - , y C -2 r ie l m e v a lo n. l( O a p a rt ir d el a ce I I- C o A 5 rnuesnacn ros .F a s e @S in te sls d el meYolJ~1O ,3 ".arUt df!! acetat t> L a p ri m ' rfu ' . en 1:1bio sf rues is r ip -Ico l L ro l l leva a J . i n t e rmed i ru io Hi Vll-lonal;() (Fig. 21-34). Dos mole 1 . . 1 1 a . ' > ( ' 1 ac 1-CoA' , , d e n -s.utl para formar ac t a . - oA, QU a su vez, se cond nsacon una rccra mol cu1a e ac . tU-Co/l . para ar lugar alcoiupuesto rt , sci' C3 () 0$P-hidTo:xi-/J-metilglutalil. A(Hl\ G-CoA). Bstas flos Prilfl as reac ,'ones son cat.a.lizad;u;por l' tlcl sa y la mIG. oA stntasa. LaHMG-Co sintasacito.,c;6licnd su t nil.


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818 Capitulo21 BiosintesiSde lipidos

g r u po s al le n te ; I p a so s ilr u;i .n t ... sa le .n e st e f os fa lO y e l grupocarbozuo ve 'i[lO, produ iend un d b l e enla . en el productoe cill ' arbonos 43t QP . tenll pirofosfatn. ESLces el pri-ero de los dos isoprcnos activad s crucialcs en 11'1ormacion

( lp . l o l te ro l . La is f ilc riz ac i6 n d e 1 . t ~ , 3-t s l lilp iro fo st toa Iu ga r 1 se gu nd o lso p re no a ctiv ad o , e J 4lmet i laJ i l pirofos-rata. LA sm esis e Iao pen ten il p iro f fate n el i t.opltLSma delas ct 'Julas veg es sigue la mts uta aqul d i ta. No hs-tant , 100cl plastos rte las plantas y muchas bactertas utilizan Uf a rula indcpendien 01 (1 evalonato, r 1 u ~ unohjetivo l I\ tercsan.l . para p . , J d arroll de nu vos an "hic'iric.os.

~ 00o-J-o-~-oI Io oD i t n e t i l a L " p i ro fo s f a to

fa .sc @ ClH ldeDSaclo" d e sers ~n;d8de$ de i so .p r eJJo a cti ra do p a ra' fo r m a r 4 l $ (; U i Il e tt o EI lsope to ill iroli sf.. y -I dimetilaill 1 -rofosfato experunentan una 001 dqu s splnza UJ\ grn pirofosfato, lonuandose una cadenae 10 carbonos, clgeJ'anil.pirofosfa.to (Fig. 21-36). {La" 8,-beza."es 'atem m o al que c:lll unldo I pi rO S ra . t: :J ~ H l-nil Vim!" 'fat xp rim Lao tra conde acioll "cabeza ola"CUrl isopentenil pirofosfato, dando el in r ruediar io de 15bot os Iaraesll pjrofosfato. Ffnalmerue, 00f> molecules defamesil pimfo...nat se unen csbeza con cabeza, climin doselos dos grupos pirofosfato y (ol1lUindosc eseaaleno.

~ 0 ?O-P-O-p~I0-Ail.ls.opentt!nilpit()[~fa.r;o

o 0O-~- -~- -6 - 6 -

P"-''nLlo.,n.n.Ji;rlu c~grola)PPj

NADPH.lrNADP'"

G rani! pirofbsfato

y ' 0P-O-p6 ~ 6 ~

~1o

p-o-Io Fnmeru pirofosfato

FIGURA 21-36 Formad6n de escualeno. t sra esltuclut3 d e 0 car-bonos f IIld por cc}nd ~s do es suceslvas d e u ldad ac t ivadas


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21.4 Bioslntesis de colesterol, esterotdes e isoprenoides St9

estos iruermediarios procedenn . ~ !:;Jad . origina.lu mte , ' C < ; 1 I -

ramol, 'omp0l1E'n e deJ ac~jt~de rosas, tieue el aroma de losgeran io .s y eJ ra m so l provieue ti c las n re s d c! nte I I I rela:i6 entre SII s-tructura lineal y laestructura ciclica de los estaroles, Todos losest roles tl nen los uat.r anillosIusionados q f man eln n c le o c ,< ;L C ' t " O ic t0 y ~ d o s ' . n m o h Q l . C 0 110~nlP h i d r o . . ' d I .en 0.3; de ahi el nombrc "esterol", Por acci6n de L a esenalenomono.oxigen&' a . seat\adeu Atom e ox1g 0del Og al e x-tremo de 13cadena del escualeno, Iormandose un ep6xido.

NADPH r H-

NADP'

, I

Lanes erol

HO Colesteroi

ml l l f iP1ea reaffi_(huop>

HOErgot~roI

F 1GUR A2 1 ~ 37 I EI c ie rre d e lo s a niL Io srotn'ierte e J escualeno lincal en ellnoeleo esteroldeo oondensado. EIp r ime rp a so d e e sta s ec u en cla esta calal iz.lciop u na o xi da sa de runci6n m ix!a < u LImonooxlgenasalque usa ADPH comoco strato. EIproducto es un epoxidoque, en eI siguiente PilSO, se cicla


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820 Capitulo21 BiOSlintesisde Ifpld()iS

Este enzima Sotra osidasa de funcion mixta (R cnadro ~1.1);el NAf)PH rortnc.c f'lotH at.ol1l) del ~a H:P, Los obi sonla-ells del producto, eseualeno 2,3-el)6xJdo ~stal1 ,olocadosd modo qu una aot:tbl ',accit n concartada convierte cl cs-cualcno epnxid lineal n una struetura C JI a.En las c 6 1 u h . 1 Sanimales estaciclacion eond Ice a . Inf o r m A C ' , i O l \ de lanosterol,que conttene los c atro anillos earactsrfsticos del nucleo este-ro id 0,' I ]anos t I'1 convt rt Iine lm n e en co l st r ol e nuna serie de unas 20 reacciones que D' 'Iuyelll migrad,o cl~algunos grupos m t.iloy 1< 1ellnunaci n de Of OS, La di lueida-ci6n < ' I , stu xtra l.'tUnali' rota bio 'hit lea, una e la s mas'omp1 jas qu S(; c;OI1.CX:I!(\ r u t > 11vada a eaho principalrnentepol" Konrad Sic .h, P 0 I{ r f " vl len , . aim nrnf tLh y G iorgesPopjak a finales de Ia decacl de] 50,

E I co les ro t s '1,c e ro l c< .l1"3COOrlSc d e las celnlas ani-mal l>; las plantas, nong s Y p r cu ' l . < lS fa ri an ot ros s( rolesestreo arnente relacionados, uLil izuml 'o L a misrns nrta i{)sint.e-uea hasta 1esc alctlo :",3- p s: uo. En ,S ,punto las r . tasdivcrgcn lige rnent ,d Ida 01,1'0 esteroles, tales com ,Ics-ti masterel en muchas plantas yel ergost lP.ml en Ins hongo(fig, :'1-;}7).E I c olesterol tiene w rios destin osLa mayor pal't~ de Ia sfntel1i1 do colcstcrol 1;11los V ' rtebrudtiime lugar en E l l higado, Una pcqucaa fraccion de! eolesrerol:illi elab >rado S' in lOrpoJ'a a ills memurana s d 105 l1ej)uJ,or. i .tos, pero la mayor PW"~s export, ell Wla de I< s 1.res f nliIgUlieIlles: oolesterol biliar, acid os iii res 0 $t~res (lEIr.nlesW-"01. Los aciclo bill sus sa les son denvados del coles-

K t m r . f J O k ) ( .; I 1 ,1912 1000

Feodor I )Ilt~n.1911-197

Col terolcilgralllKJoA

oIR- 0Eliter de colestersl

FIGURA21-38 Sfn[~is de lo~e s t re de Clol5'tuol, I,a esterifl ildonconviQf1t'! I olcslcrol el l u n . . f or m luduv{a mils inrof6bic\J p~ra sy urganos (glan-Iula adrnnal y gonadas, POl' ejemplo) utilizan 'oleste I c omoprecu s r para la pl ' ( ' ) ducd6n de ho r ru on as 's te r o ld c a s (se es -cribe HIllS ad lam,f!). tl .oles erol cs tambi rn UJl pre nrrs r dew i t . amina n (vet'L.'i. Fi,g. lo.20a).a cotestero1 y o tr os lip id os so n t r anspor t adospor l ipop rotefnas p la sma t l c a s~l col('st rol YSlIS es f'fC!S, al igual que los trlucilglieeroles yIQSfosrolfpi


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Ienec pu duf os fo li pld o \ .

ApoB. tOO

Triacilgliecto1(!,s~tcrelS d colest rol

a )F IGURA 21 -3 9 Lipoprotefna~, (a) Estructura de una lip op ru te in a d edensidad baja (LOLl, La apolipoprotefna B 100 (apoB-l O U es unade tas mavores adenaspoHpe[J idicas ecnocldt ,con 4&36 re Itlul')~amino.3cidos (M. 513.(00). (b) U tro elM ~ (Ie lip()protdt)a~ vis IIza da e n 1.'1r m cr oso op ro c lt'C 'r 6Iiic o Ira!'. ti n .ion, ~iJti a. A rriba a 1


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822 Cuna eomida(b)

La ,l!Xfra cion d lipldos de la Vl.Dl, !jun'o con Ii! pc'rdida t i l ! ' algunasi 1,JX llip up t , In ) I"onvlerte gradualm ' l l, q Ie Ita sri 1olestercl a 10$L~jlfinse tr.thepa.tico 0 vu lve ill hlg, EI f 1 r g . t d ocapta lDL, VLOl t " r l uC1 lesy qullomtcroncs re idual~ por un pro-cosod ' endocitesls [a iI 'Ialla por receptor. I 'X,Cf;!'SU de co est rol enlo s lejidos t'xlrahcpall :0' ransportado t i l ; ' ! nuevo ~Ih,g~do pOI 1 ; . \t ITJL En c l hlg ado p It (l I coles erol s e c o nv i letl "Ip~hiliilrcs,

(h ) Mot'~tra~d p l< .lS m a sa nR lI ille O r ec og id as enII mo(i4qUipr a)o cfespuc!> rlc u a comld ri a cn grilS.1S (der h ,1) , los quilornicroncspr duddo5d S l d e: 1If'3 co m id '} g r"a$ il 'o n f i r n ill p lasrna un ap ( > ( _ 1 1 J It!thaw,


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21.4 Blosintesis de oolesterol, estefoides e lisopreooldes 823

TAB LA 21 -3 A p olip op ro te ln as d e la s lip op ro te in asp la sm a tica s h u m an asF u n c , o n ( si se ~onoce)poI ipoprote fna M a S 8 mo le cu la r ip o pr o te ln a a s o cl ad a

ApoA-1 28.331 H D LA p o A - 1 I 1 .380 H O lApoA- IV 44.000 QIJLlomicrones, H O lApolH8 240.000 QLJ i lomicronesApoS- tOO 5 , 1 3 . 0 0 0 0 V LDL , lO tApoC- - l 7000 V L D L , H D LA p o C - 1 I 8 8 3 7 Quilomicrones; V U DL , H O LA p o C - 1 I 1 8751 Qul lomicJOrtes,V L D L , H D lApoD 32.500 t D LApo 34.145 Qu i lom ic rones, V LDL . H O L

A ctiv a la leAT; imera cc io l1a con el tr an soort ador ABC

se u ne al receptor de L D lA cliv a la l ipoprotefna tlpesaI nh ibe la l ii pop ru tefna li pa sa -Oesencadena la elimrf ' lacl6n de VLDl Y qu ilom lcrones residLJales ________-~----------------------~----~~I

. -. ." I e: m o d lt ic Q (i ( ld e Varies. .f.& \ ' al lce , J .E. (e d~ . l(H I8 5) ~ of ~ ,lid' I\(em~, Th e BIlI1]8tIlIf\ l~'""'* '1!J! NlliCl) : l Iparr " " 0 t I t ~ 1 ' i f I i . C A ,

La rdida d e tri'c;l1gll erol co , 'erte parte d c las VLOI)n VLDL resldualcs (tambien danornlnadas lipopro f as ddensid d iTltermerlla, IDL, iJ'lL rn ediat


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824 capitulo21 Biosiotesls de tip des

T RECUADRO21-3 BIOQuiMICA EN MEDICINA .u~.,v .o ."'I ' ' I

lo s a le lo s d e la ap oE p red icen la inc id enc lade la enferm edad de A lz he im er

Las nDL pued I ier captad 1Of e.1higado POl' endoeito-sis f. cilil.ada pc re eptor, pen) al m n par d I CO l sterolP las HI L sc lib ra a otros tejidos p r un csrusmo uevo,L as H j.. pllNlen uni r se a un re c ep o r p ro t le o d e m em bra a,llam ado SR .BI, n el h1..u;ad yen 1idos cstaroidogenlcos laoI ti ' ruo 1~ gJ . III Ius suprarr nales. Estos r ceptor s no ac-t u an mc cL i fU lt .e e n do c i to s is , gino m d in L f' un a tran sfe re nc '( :lr r ial y selectiva del .olos .rol'y L s Jjp;dos de Ia IIDL alint rior ( e la ~lula La H . d~"pm"istu de lfpidos s (lisociu,vuelv a la cir "lIadon sanguinea y pxtra mas Ifpi Oil de IQ1lUomi rones 'las VLVL resirluales. I!;sLa 110L sin lipiciospuede tambi611 !II tar colestcrol al aeenado en lOIS t'jiuos ex-t.rai'lpp. l:OS Ytransportarlo ada. 1JUga 0 en las r uas dalt;ran, porte invel'so d cole terot t'ig.' 1-4 l!:nunarutadc II usporte tnv rso hi intoraccion de ItllIDL lUI. 'J nte 11Ius ceptores SRBJ de r. - ' U i < L S ficas .n col sterol I trans porta de Jl ...Vb Ita I I ru-

los qu la desarrollan, 1.'1 .1(1media de } . Ipa r i 'I 'tlell a . i t s 0nor d bajG 1 I ' los 7 0.'1 11 S . s lndividuos qu e han heredadodos . p i a ' > el a t loAPOE3,pQr el eontrano, . It 11una dadmedia d miclo dp. I " nfCOllCllnd sune or a 9 1 . flit sL~ b . ' I S ~ tr o le ' ta rC '_ su Iam ilia A BC d ff'1:IJltiP r ta o res < i med ic amen tos .L os esteres de coles te ro l entran en las celulasp u r e nd o c it os is f ac fll ta d a p o r r ec ep t orCada pnrticula de LDL rl ) torr nt angufneo contiene apoB-H J ,que es re e noctda 110rprot inns receptoras ( 'spccfik.3S It'upcl'fid{>,los reeeptores de LDL, 011 U C~llll,s ql nec~~i-tan captar colesterol, La UI o n de I, L D L a su receptor inicia landociwsis, que lleva a la L L y 1 1 1 1 r eeptor asoci.do " u hue-r r d la 'Clula dentro de un cndosorna l"ig. 21-42) _El endo-s iua s Iusionn t il la J.Hl n l con un .lisosoma, que ont i nelIz:illl. que hidrolk I los cstcres f' colestcrol, liberand ,id-los graws y colestrol a1citos 1 . La apoB - lOO Cle1 I.OL se de.gr.. a tillllblcJn,d n o wllino, cirl s que se Iiberan at citosol,pero el receptor d LDL escapa a In . d~r"ll


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Particuia de LDL

21.4 Biosintesis de cciesterol, este.foides e I isopre es

om a

I,.

id olkticula de esleres grasusde colP-!!lero]

FIGURA21-42 Cap ion d d ole I t ! r O i l por endo i losis ililada po t f p lo r .

EI colesterol que eotru en las celulas por esta rut.a pedein, rpo. > a las 1 1 , ( J m i J r . H t i > l s 0 ser recsl(.'rillwc.lo }.JOJla ACRf(Fig. 2 J -3 ) p ara u a lma I namie. l l IIg w t .i . u la ~ lie Upido cit )-s6li 'oilS La acumela 'ion u e un 1((.'('$0 tie colesterul jlltr~ luI'w-fie evita me Iian f' la reduc i 6 1 L de la v I(wid;ad I :;iut, is decolesterol cuando puede obtenerse suliei nte eolesterel lie IaWI .. c t In. sangre.

E1 reI' ptor LOr . une l.a m bi n U IK J I':y jl.l~ u n p ap el in l-portan e en II I r.ap i 6 1 1 hepati a d uitonuc nes VLDL re-sidualcs. Sin embargo, cuando no P. i$1;C'1l f!'ccpt.or :;;d LUL(como, por ~empl ,en LULU .)13 de rat.on que 'areC!1'c t. 1g IIc I I re< !p .p lo r rtl' U )t.), las V T_. r ~ictu~l ,< ; y lo.~Qllilomir.rolH'1lpnoden ann II r ca tarlos POl' p i hrg


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l ~ -~N ~

J I I ,, I NI ~I \,E SIB OI (ee nne Con pOTa S CA P. i m p id& la to . prinu'rlllibern '01\do SREBP) prot!' sa

826 Capitulo21BlosfntesiS de lipldos

Citosol Complt!jode Golgi

BetiCWQ' odo-plasuuitico ,,A GU RA 21-43 A clivad 6n de la s SRE 8P. a s p ro t ina d e Io n ae lem nto reg ul d or " o r e st er o le s IS RE SP .en verd e) se in ustan e nR cuando son i le th :ad as, o rm and o un complejo Con 1tiv!Joora d el c Or le d la S REB (SCAP, r a ja) . (N y C ~ ~

ex rarnos illnino- y e rboxiloterminalcs de las proteina~.) Las o o i na c ti va s c u an d o SI! ~n nlran unid a s a SC AP.Cua:ndo d ~ i d e

espu s d su sfntesia cstas protcinas e tan lncrusta as P . elreu ulo n do p ta sm a tic o. S Olo el dom1niomin telll't.innI soai-bl d un a SREBP funciona m o 'Livado la tra cripci6nmediante meoauismos que se tratSIl en cl: apltulo 28. N obs-tan e, sed minlo 0 tiene ac eso illIt' 1 por 10que noPI ) ar .cipar en la ac iV 'dC l6 ~ .c :a rnient ras conan 'a f t-nlar d o parte d la mol cuta de S RE B P. P ar a acti r I trans-crtpcion del g n de 18HMG eoA red asa Y otros genes, se.pard el don 'lio ac ivo sobre la transcripoi It del sto d la

SREBP fit dianle ort proteolftico. Cuando los rev tes de (,'0Ics r 1s 11elevados, las SRRBP son in ' l lvnS, sie do retenidasell .I re Iculo endoplast at! 0 or om protei ad mlnadaprotefna a cdvad ra eI c rte d laSREBP (SCA P ':g.21-43).Es It LS AI' laque une el co l s te t 1YQtl 'OS sterolea, ac tuandde cste mod) com un r de esteroles, Cando los nive] sde ester 1"5c louando d ism illlzye 1 ID 'J d c tH ula , cam blode conformaci6n n Ia S A produce la llbera t6n del com-p i io < AP SREBP de BU reten '6 en el RE y el c n p l nu-gra dantro d ve Ieulas hastu el compl j d Oolgj. AUf 1(1SREBP s cort da dos veces por os r asas d' erentes, Elsegundo corte Iibera idoml Joamino-terminal a l cnosol, E tedonunio Sf> d splat. hasta el11l1clcoy aLi ala trar ~ripci6de sus g es diafUl El dominio am lno-ter . al de la s SREBP'en una va a.media corta slendo r{Lpidameutedegradado p rlos proteasomas ( I f > as Fig. 2). Cnaudo los nivel e estroles aumentan, vuelve a bloq arse 101IibGracioll protaolt-ca dis dominios - uino-terrrunales de las SRBBP, eo I

qn lil rapida d gradaci n nor I proteas mil. d los dominiosa cuv . ex iste nte s d a lugar a un : d . :o nf '..x i6n n ip id a rf lo s g -ne s diana.

CompJ 0de 19i. N'cleoeldnminiodc;SREIlPI ibe "ml jva" n ~

/ DNA,\ . [Souetivn Iai.t~pci6ndlos genes dian~

Cine porIn iIoClJUndflproteasa

la .oncentr i' d esteroles, el c.ompl jo mi ra hacia I complejod e G (> lg i y la s SRE BP s n co r t a da s suces ivam nt e p o r d o p 'e a sas.tI d mini amlflo4 ft 'rl lf1al d e las SREsr que hi llib@ rad o ml ra ha -ia I nu leo , dond livi:! la t ransc r ipc i6n de genes fegul do~ poreste roles .

xi n v arie s m e ca nf 1 1 1 S Clue t ambi n r eg ul an 1< \ mIJ:-sis d col. ~ rol ' .g . 21-44 . E1con . Ihormonal se conslguepar modificacion covalent d la propts HMO.CoAreductase,El enzirna ezis en forma fosorilada. inactiv )0 d sfosfori-lsd a acuva) . EI glucag6n < ' .s t im u . ia In fos ( o r i ja c io (inactiva-cion), mientras que la insuli.na p r on uev la destosronlacion,activando : eHWn3 y Iavcreciendola sint sis d o lesterol.C o centra 'jo es intracelularas elevadas colesterol actfva101A _AT ,que aum nta L a est r iIic ac i6n d e coles t ro l p a ra sualmacenamie to. Finalm~ te, un nivel de c I ster I c e ru la rc l "ad d ism inuye Ia transcnpclendel g en que co dif ic a e l re -

E:rteJ'CS dcol~tC!Ji) l

Aee t i l CoAU)\ i l t ip ies P3S0S 11 3 - HidI - oxii3 -met i l .glutaril- 'JA

' : \ i 4 1 ~~ ' ~ I~~~~~


41/46

p to r d e la L1>L , ed\lcie (if la produccl :n d r :{~ p to res Y .p a r tan to , a eapta .'(In d e co l c r 1 d e~~ Ia sang re .

I La produceion lin ragulada d I st rol pede se tca sa L ie c ru rm da d humana g rave . A .m lo a sum

de l r,olp.stel ' 1 $ ; L lz ad y l ob t tUUO la dicta supera Ia .eantidad re que rid a p ara Ia mntcsis d e m m h ranas, sa le s b ilia rp .syes eroidos, s desarrollan acur u ta clo ne s rm t. ol6 p ;ic d 00-lester I mh~ vasos sanguin s (placas at rosclerotkas) con eJresultado de la 000 ru . ' ion dE '~iitOl>vasos (aterosclerosts).Los r a ll o . c a r df a eo s d id o s a la o clusid n d e !as a rt er ia s e o ro na -rias s lsPM i J , ) " 1cau mu t l"LC 'n las W nedades indus-lr ia liz ad a s. L a uI A : isclerosls esta Iigada a I flll'vel sci vadesd Por .o le stc r I n sa ng r y pec: ia lm te l o s n i ve l es el vad es d E'colestorol asociado a la I_ L; exis {Utacom~lad61l negativaentre I s ru v ,]('$ tI HDL yin enfermedad aJ P o 'ai.

E n la h iJlE !: le s rQ lemia f am i li ar , u na f sm cd ad g ene .nc a h uma ns , lo s rd ve le s d e c o te st er o l 1 la sangr son extr adamente Jovados y los individ os afectados d sarr llan

J.tR sclerosls severa d de la nii\cz. El r .. ptor d LDLes de-f p . . c roso en estes in l i v i O l l O S , con to q e II se p due 1(1cap-ta en fa ili t< ld a p or receptor del co l e ro l tram > nado potla L L. En ' TIS ell n la, el cole terol no es elfminado de IIIto "ulac io ; S aeumul a y contr ib ye a la I o rma ;jo n d ' p ia asaterosclemricas. La''in s I ct gena de c lesterol co tinua 8pcsar del axoeso de colesterol P.l1 la sangre d hide que 'I co-Iesterol extracclular n PlJeap. entrar ell In~I I" para f'f!guJ .la si , sis iIl1 ac 11IIa r (F ig . 21-44). D o s p r od u ct os derivadosde hongos, la Iovas tatiJ\n y la 'com:p tina, S U ilizan para 1tratanuento de pacinntes COJi hipe oh~sl. rolemla 'amilia!'.Am COfllp\ stos, olIOSanalogos sin ~tkos, se pareeen Imcvalonato (lo'ig. 21-45), Ambos' 11 I hib] ores compe iivosd 1 HMG~OoAedl ctasa, por to que-Inruben la stnt 'is e co-lestcrol, Bl tra I i.n1. Coonlovastattna dismin ' el colest rolsenco hasta nn 30% en individuos fJlI len n una cupla d fec-tuosa leI gen del rceeptor c[ f ' LDL. Ouando se ~ mbina onuna resina rom ~libl q Ut1~ ci 5, illart'S .lmpide su reab-so re i n n .I Intestine, el w:ma 0as nun m a s e fec t ivo.

L s niv 'I , de HDL so rnny bajos human IS con d ,fi-clencia famil ia r de Ill,.' PI. .(j .am nte illut!l~table$ en lat!nf rm dan de Tangier, Estos dos rlerectos g eucos son c1resultado d urtacioucs en la prot ina ABel. ~D br

IJ H 1Hc' '(I)!1 M

( J

Mevalonalo

R,=HR1='CH'1RI=HR1=H

~=Hit.! - CM ; ]R~=OHIt;! = CH:ICompac:tinaSimvllEltatinl;l (2wur)Pra98tatina (PravachollLova'L tinA lMcvacor)

FIGURA 21-45 Il'Ihjbidor - d 11 \HMC-COA reductasa. Comp< r , , -t; 6 1'1 d l! i .J .s t ru cLU fi !S f i E ' ! m eY ill()na to cuatro com puesL06 f Ml!l-. ,ullCO~qUt!i ibcn lil liMe uA reduela~.

21.4 Biosintesis de cotoste-rol , es teroides e lsoprenoldes 827

ell col ste )[ no puede capl nr \1 '1 t rol de las e - e J lias quecareeen de la prot f a AB 1, poe 0que la DL pobre n o -lesterol as ranidarnente ltminada e Ia sangre y destrnida.~dllWla deficien 'in l'amili ~rde llDL m la em rrne ad deTarlgJe.rso lUy raras (se cono 11nenos d 1 0 farHi IJ, s nIa enfermcdad de 'rangier en el mundo), p ro ill existencia detas nfennedad s ha estable 'id r u papel para Ia protema

ABCI en It!. regulacion e los niveles plasmali 'OS d HDL.Dado qu los njv; tc bajos d HDL S orreladonan can unaalta Incl ncia de enfermedad arlcriaJ coronarla.Ja l rotelnaA ,1 p ad r fa !l r lItl o l)j ivo d ill p ara el del lUl"I 'Ll c t f f u ' . t n . a sq c ntrolen los ruveles dp. 1...L as h orm o nasestero ideas se fotm a n p or rotu rad e la c ad ena la te ra l y o x id a ci on d e l c o le ste ro lToda s las horm ruts NIl 1 e a s burna ; is so n derivados d el co -l te 1 ( F.ig , 2 1- 46 ), E n III c o rte za "f' a g la n d ul a supra r r en ISf > sin ,etr-;;'n dos clas s d or-monas steroidcas, 1 s mlnera-I 'ortieoides, que . ntro lnn 101l' ahsor 16nd los iOIl s inOl-ga-nieos (Na", (;1 y H 3) por p iriMn: y Is glucocortiooid Sql ayudan il. re g I A I la IWconeo -gen sls y 1~t111. n ill rcspuestaillf ia m ar ..o da . [..a s no nuo na s S '

oxuales se sintetizan en las 61adas mascutiru y fe eninas yen la p la cen ta , I nc lUYE :! I_ t IL p ro g sterona, qUt> I" gtlla el ei to

Co esterol

P1: eg n c n l an a

P rogest;eH JIJ tO l -- - ... .

Tcst.osterunaC o rti oo t er on atmineralocorticeid .)orl:S()j(gll.lc~otr.it'l)jd )

Arecta AImetabolismc depretetnas y ghicidOl>; u-prim@ In rcspueRtIl inmu-nitaria,. 1 a in fln.nm ciO D Ylas respuestas a'lel'gica.s.

EstradiolHonnonWi soxuales mas-culm y frunefiinas. In l1u-yen on las caract riRticasso-gullies 'ecundarias: re-gulan 1 ldo re-pTQciuL1A)rd la.' hwnbr

Aldosl rona(m in rolO tCOrUwid ).Regula Ia reabsorei6nd e N a , 1 y H 3nol r i ! ' lOn.

FIGURA21--46 AI~na hormooa.s e$leroldeas derivadil:Sd~l, col ' lero! . Ias tlfi ru :1\lrdS ( [ 4 , ; a lg un os d e e:;IO$ t~on) lK! to~ IlIt.tC Ir. u 11Ifig (;1H).I' ,


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828 Capitulo21 Biosililtesis de IJpid~

rsproductor femenino . los a.ndrogenos . < ' J . , 1 t 1 sf-!'OnR) Y tos estr6genos. (p, ~., cl estn '(1), qn . ,ifll1uycn en eldesarrollo las caract r (sy Ml.," S xuales secundarias en v ro ol~'S Yhe. ibras, respcctivamento. Las hUlll10 as I ideas sone 'Uva.,>a II.entraclon .s amy ba s Y . P O T 't~),se sint ti-

zan eu cantidades r laLiv,me ru e p P .q u e as. En comparaeioncon las sal's blltar s, II rodueci in consume r I tivam J 1 ( 'P co 'oj si. T O I 22

, l e G tc r ( ) 1

HO

20.22-DihidroxicllL~t rol

N A D P H H , 2

o~H/~ I 1 ocaproaldehido

o~C

flOP~ncnolon!l

FIGURA 21-47 rte de la cadena lateral enla'mOn.asesteroideas, fl ilO romo 1'-450 ac46a corn ~ sportador deekxtrones n ~E' srstema 00 oxlda de fun i6n mlxta qu 0ida car-b o no s . uf y< lC 1 tn te s. I pt (~I mbi ' requi re la s prQfroil'las d e tr an s-~ re cia de electrones ad I!nocinxma adrc odoxina WdUL1,li.1. [stec I la corteza uprarren I, do d ha una produc i'"muy "-Ii",.! dees eruitif;lS. a prcgnltn~1 ".Ie e l precursor e I i i ' > resl,lntc!> h rmon(lester i~ 5. (V~iI~l!Fi~. 21-46 .

La smtes is d las h rm(JrlflS esterold as r qu ie rc la elimi-na on d e alg llJl() 0 t d r s lo s carbonus Ii la "cad a 1a1,


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molecul se denorninan Isoprcncides, ." In.naturalcza SC'handcscubi rto I iWs d 2.0.0 0 mol 'eula, LS()'PI~noldes diferentesy o t r os dsn :o s QP aN ' c:e n ~ a d a ano .

La prenilnci6n ullin covalente de u isoprenoide; v-~Fig. 27-30) S n mccamsmo comnn p r e. I uu . las r te.frtas, n ancla < IS a la su )cmcic intsrna de Ins mernbranas r.ellllf\-res de [,ruttuifems (vease Fig, 11-14). En algnna rl estas pr Wlnas el Upillo unido s 1grupo faruesilo de 15 c rbonos:t ras l,t no n ~J gJ\lIPO ger .milge t 'Milo u e 2 0 c a rb o no s . Di fe ren -tes enzimas unan los dos tpos de lipi(l~, Es p sible que lasr acciones de pr nllac dJrijal1 las p o~ ilUlS a diferentesmembranes seglin sea el 'piela que SP. ha Imido. La renila .i61lde protelnas '$ otro lmportante p J'lf'1d l s d rivados Is -pr no d la ruta d I 'o lest.crol.R E S U M E N . 2 1 . 4 Bios fn tes Is de co les terol ,esteroldes e lson renoldes

)0;1~'()1sterol se forma a partir dcl acetil-CoA en unaS t ie c o m p le ja tit! aec i on S "I t rav '5 d e lo s uuo r -med anos tH ti ll noo - J3 -me ti lg l uLa r iJ -. 0 1 1 . , m valonatoy dos i.';(1)( 'nos seuvados, I dirnetllalil plrofOj {,y c) i so l 'o le -n i l p i r( lf o sf a t.o La ('..0 d n sa eio n d e

a W lLcsiJ;;d e c c le sta ro l P.sta t ~(l , n tro l hn rm m tf tl ytarubien es inlubida por conc@nt r a c ione s

P a la b ra s c la v e

c a i to lo 2 1 P ala br as c la ve & 29

introf:1l1nlar s de ool~ orol clevadas que .a.L ...........t rav 5 d e m ecan tsm es d e m o d . . I i iJ a i6n 00 ". -r eg 1 1a 4'.i 6n ( II " l a tranf;rYil)('ji'in.

Elcolesterol y sus fslert'S S (1 transportados nsa!1gT f> It I t popmt .et ruu; plasmatica..Las VLDLtransportan colesterol, stet s de eolesterol !tr ia ' ilgl ir3 1 't)1 +!!'i pw e ~ 1h igu I 1\ Q ro s t . f ' J i c i ( \ . c ; ,en domt los triacilgl.i roles SOli cl ~dos por lal i pop r ll.dna t ip asa , c on vir ti cn do s c la s \ 'LO L en LD L.Los LDL ricas en colcstor 1 sus cstcres, soncapta 3S or endo itos" Iacllitada p r r cepl r.: n laque ill tlpulipopruteJml B-10G de la LDL e:; reconocldal)()r r c: Vt .i . r !'; d @ 10k11 1 rnlJr"na I 1.\Snlfltk:a. t"L HULE ' l i t u na > 1ullf', t e r o l I E ' 1 . ~iI1 ' r e o In).llsp rQ ~isy t :< l rdiol~IUa.

L .asho rm onas cst ro id cas (gIll ocor t i co i~,mincralccorticoides y hormones sexu cs se forman11 parlJr tid col ':5terol por alteraci n de la lI i1 a 'i li n de der~ s p ro t bias las II st'nil:&3M r.i a.r se _ nn I l wmhm ll 3J C. f 'l uhu - ., Iu qllt> ~ esencialpara su a t iv id a d b io l6 g ic a .

1,,0.


44/46

830 capftulo21 BlosiRtesis de lipidoS

Bib l iograf iaLa bit,liogrq!i11 Qenergl de Ills Oap.itul08 lOy 17fambMn e$ udLGeneralBdl, ..J., Bnull~y, 0., Forse, R.A. & Bb.' t r iaR, U.R 1997) TItl!new diatal f P l . S i health lfI dlsease .1 . A11't . DitJwt ic Assoc. 97,28 -2 6.Gotto, A.M., Jr. (ed.) (1987) P / f 1 . $ m a L i P < J P ' I " f J I P . i : n . Y , NC '.omprehensive rno h nUsLTY ,vo l 14 ttuootger. A. vall eenen,L .L ! I . , sIMi ! ! . ' !ces. ), E ls ev ie r I 3 iomewca l P r e fj ,' \, A r n s rdaru.

Ot)C rev ision s c ren t3 JltI"U 1"1 10Pl as U l>U lJ r lP.tnM. r "~uladoll d IA !.II~ del col sterol j' I I, I . l ;1!:l1.zln~ L A'l' Y li

n ar,D-P.& icbo oll,A.C.(19!lli} throsderosis.A7 'ci.sa , < I {)4)-4G

Hawc .bO I "RC .,J.N.& Anse1l, G.B. ( ds.) (lM2) P f ws ph o t i p i 4 . < ; . ,N w CornprMf'nsi' Bluclwmlt;try, vol, ;t (Neuberger, .& n O c 'Hen, L . L .M . , se . eds.), E I !l >V i c l" R i ol ll jl ,d k a l P r e ss ,/lm1iif'rOtI rn,Este V UiiiClI n . n~ r v\siol1e:s ~i'Jeli . ae las rutas

so sm '." . d e g lir"p fo sr. Ifptdos y r.sfl l '01 p' OS , p ro tc fn n:.~ c1Irn.n:sfcrcnda de fosf~klQ..~ y IUTITl:lr . 'n de Ia bkal:la.

ObJrogge, J. &Uro. ,J. (l99fi) Upkl biooynl.hl"Sls. f > I C 1 ! I L t , Q1 1 7 ,)"-fno.UP.ll resumen ,las rutas de bi 'inlesi de l ip ' l,:n p ln l lWS

Vnnee DE. & Vance, J.E. (ed!;.) (H~. ,) Hioclwllli.s/.t'y ()jl,tJ)'ldi;.rliwprokrim ..l,(J .fu l.M am O rr :u ws , . ew 0 p r eh er jv e B iJ 1o l'. jl p- m isry,vel , 31, .~ Isevie r ' '~I1:t> Publishing Co., ne. , N e o w York .

Bxc Cl'$ rcvisiones s ob rc I n :liln I 1IT1l.b i fJltjlliJ~Y IImr.J nd 9 l ip idOS.

B iosfn esls de acld l)S gm sos e icosanoldesCllptievila, .LR., alck, J.R. &tabro()tc. a .w . (1992)Cyt.() 1 1 fI . lJ T I f> . .. 45 arul tltl! amchkdor,m c:.ISCadC. F ' A S F J ! : J J G ,;:11-73 ,

l';stc mltner!) ntlene 2 artiClll s ~Ib", Ia.estnlctuta y flm.l 1de d i- ' . Rdt "($p 5 .

r e llium , R .A . & : Mulle t , J.E. (1997) O i ( ) ! ' l} 'T I thc : i li ;nd a . ! :bon'j m lal.4'..5in pl:mu.An1IU. J.( iW /'/(rnl Phy,~i()t. f 1 71 t M C A t I!inf48, :{!l..~3S1.DeWitt, D.I~. 1999) 00. 2-s Il;1i e inhibitors: tl 'J!ew nrper1 l . < ; J mns, M o L 1 " 1 1 ( 1 . 1 ' I. 56, G '2 . . 1.

U na r ev ts 611 curta y c U /lOtITC c l W (Ja L r ' d l < t ( ! < ) e n e l R ec ua dr olU2.

Druen, J.M., I a 1, 113.& . Q"8yrtIP.M.. (lIl!IU) ru g them :t f( '.a tm e .n t o f a . ~ 1 . h . r r 1 a . . .. .101 drugs modIfy IS ltrf! If'lIk tril't} pa&.hway.N e w E 'lly l- J. N t :d . 310, 197-206.IL3nds. W.E .M . (1991) rfooynlhe.o;is o f p r o L agw ;I 1r '1 in s.An:ttu. [{tJI'.N u t : 11, 4l-G .

Discu It 5 re 100 reQ\lcsUnienl.osllut rlc lw ra l s c l lo s cidl)Sgra.m~insatur. s }' sobre tr~os bioq tWlucml fnt":i. 'n sobreruta desd I . rlU]uitionato a la s IJnJstAAlancii:rw:,--; n' rl;lV;U~U(),

l lQ u;lllY , M .R . ( 20 0~ ) J >!( ula Li on ofmamll l l ; l . ! i t i f l u(, . pI ;y1>CoA'arb SF: Rior/l'ut .. t o e : 1'r(l11S 30,10.'>9-1 4.

Be ef L . . , Olswang, Y o, IJuto, 11.,&hJln, B. Qonigu, .M_,Ka..l' ,S.., 11lgJuWUl,S .M. o i l : Banscm, R.!tL (2003),J yc cr oT i g el1 e\ iL s arid thll t;ri ,I 'de/fat4Y Ill:d ~ . .I~.J. Bioi.

Chmn.. 278, ao,4.13--~ ,41G.RUth, S o (l 94) 'll1e anima1 ratty acid S}flttIWe; one gene, onepo lypep lo i e, seven ,m Illes. f i 'ASEIJ.1 8, 1248-125 .ntll. \V.L., Garavito, R.M.. &. D Witt, D.L. (1900 PruS~dinen peroxide Hsyr,W' (qeJ()oxyg 1i.IS t;)-l and -2. J. R ' () LCIte>,1 . 271, 33,157~13,100.

~e v .isl JI cOJiclsa d (~ I f ! ! I lr ov ie d ' es Y pape r COX - l j' OX2B io ss nte sls d e re sfu l p ld os d e m em b ra naBisbQP, w . R . & Bell, ILM. (1988) rusl!l1'IblyM V l Q s ] . } l l Q l i . p i d s intol1UJ.arIn n h ran es : b io s yn th c ll is , l'lU1l>'Tflembro moveIDl!ui at

uI .a r ansle on. n u u . &'t'. C a l J . B i o i . . . 4, 7!)-G10.vis: II' v an za dn O f' 1 3c llzi nw lo gla Y b io i g ehila r

de Ia si!lWsis y e 1 destine e foMoli i d l ) l ; ; . .D oW ' a.t'I, W. (l 7) M ler.lJliU' a sls f or u e rnb ra ne pi 'p! tolipiddl~ . rty: Wily lice there so many lipid .? A,-I'/UI Rm' Hfoclwl fl, . 66,99 3 ' 2 . .K eQ lJ; d Y , E .i J> .( I. " 2) T he IM ta bo ll IM Id IunW OIl o f com p l ) [l.ivids.llarooy J . A C t . 57, 143-171.

D zscrlpcldn c i A . < ; 1 dpeJ de nu I '(Ie' ( e c:iUrlin!l C 10s'iflWsis d fos i ' o i fp i doR.

Pta. Hclli;, P., Ra.lnasWami, M. 8. 'Thnouye1 IA (19 ) Thp./)tY).sopllilu {;,{~'lly shnC' .kpA A~njJ: llllUWlo In a lospholipidS) ' lI l ..he t i . paLhway c ans ~ se bsu rc , ne um n a! fa ilu re , at d pa:ra lysJS.c e u 79, 23-33.

I)e st:r l ." n d e - fa. :1 ntes efl! tLUcS ( ' Jp l ( ; lllJio lie . mpo.slr. 10 de los l(pidos de membrana n In.rnos did 'Iiliagtc.

Jlafl~, O.R.H. &Duwb8Ja. W. (1 m yntJll!! ;" and t\ .m r .;t im l o rp sphollpl . 01 f).w;lurrir;/I,W. coti. J. B EoL ,hem , 265 1235 12:R e -m 16 .. . b VI ! de Ia b ic sm t es is h ac Le ri .< ln a O ll osro l r pi tl os ) '(j

B lesfn tesls de colestero l sstere ldes e lseprenetdesltittmQl, ft. (ed. 1997)Su b r . e U - u { ( l r B i o c , h , P , m i R l r v , "'01.2 :Cfwk. tet"Ol: n . Fun{i'liml.~ (wrl. fe"Wotl~}'nut J~~()log!lWIld.J\1 cd ic iJU l, .. nnm PI~SS, N :w York .Bloch K. (1965) '1 '11 hi GJ


45/46

GGlda~in., J.t, & Brown, M. . (199 ) RegUlal n or Lllf!.n a lom ~1A >.)Ilthw, y,Ntuur 343, 42&-430.

D esc rip ci6n d e m reguJi iCi6n alw.;t!i r i r .n lr cova teu te u t t lo sCWl'Iall It I, L ruta dd rnevalonato; mc:luy' \O'la brev (!e:;cripcicin~ la nil;;lcinn c i l 1 y tr. vt1All iws.

~flO' II,R.H. (1999) Drug en nJPY:drug treatment 1) ( Ill;liudisorder ((' 1f }Tlg l .I M ' C I . 341,4 8-611.

Re\'is.i61l~bre el uso de inhlb dores 1 a IIMGCn y de rl'Sir'qu unen 'us b~lk' \res IXif!l red ue ir e l co l S fC !'1)1 sue ro .

Krieger, I. (Ill. )C1~.mg !lll'm t -f ' o r theg 00 ehe lerol~:h l ." uU le a o n 1'141cl ll'acterizaLion o f th e h iS lh d I1siLy I l l >O otRmreL:Cllt.orSRBI. Ibm1l. R '. Biuduml. 68, ;i23-.'55~.lc arvey, D.J. Cr.otA)lLl1, :R . (H)i)r.) ' l\>rp! 'noid m taooll ian,

Plant Cel l 7, lOUi-l(f.l6.[)e'cripcion de la S01"P ndl!JIW div~rsldM de-18 I>fel ides enp l ai .l l. as ,

Prob lemas

cap i tu lo 21 ~roblemas 83 1

0' 08, R .B . ( l9 9t1 ) D isc uv er y 0(111 inc rporaran r - n ca a mole-1 a


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832 Capitu0 21 Blosintests de Ifpidos

nutoco drla, S 1,ratlSnf're.Iil sol por la 13n23 era del grupoacetilo bosque jada pn le a figll.Lcl 21-10,(H) Esr.rio;t lit PC'llllt:i 11global paraI transf rcncia de

, un gW1J~l~pro 'CSOfl ATP por grnpo

acc t l l 'I(c) En elG. 'l p i tl uu 1711 nos encou rad una lanzadsra Of'S niP !) CUll en In fl'allSfen:!uc1a d r ad) g raso - 'o A d 's< lt, ( 'I ito-$( J .,1Ia rulto ondna n IC'parar . ' ( )1I de su f 3 oxid ac ion VF.a5l " ig, j"" ), Iln r sultado l' tal lanza t'l(l 'S la ~r.pnrnciol Losrondos A mitocondrinl c' llS(JliCO. 2.SeCUlu))if' esto tarnI . > j II . ItIa. lanzadera t id gnmo lU'J> ito? Expliquclo

9. oste energctico de la int ' .de trlacl.lglic rlUUlle una eeua "6n neta parJl ~a .bioslllLesis de t r iprurnit i lgl i t ; . t , ' -rul (tripalmltma) a pa" t ' lie gU' rol y palmitate ara domos-trarc anlos A 1'r f' requieren por mole .ulad~ tripahnltinaformada.10. &eeambio d trlacUglJ rot ti en el tcJido adipo I)Cuundo se anad L"'qglU('OS a I e ll aequillbrarla f> tasadl las no ,P o 1roduco niIl~lin in r eme iuo 'IlIa :nl1tldad c Itriacilglir::cr I s alma' nil 0.< ; a n~~ t' que los tt.iacilglir:RI'I)-IflS [uedan marcados 1:011 I ' I 'I..~ pllquek).11. 08t nerg rico de la sin1;e is d foslatidilcolina.Escrioo Ia !;I;lCUCl\Cia de ,PltSUS y la fffi .d6n Il~ta para la biosm-tes; de f o sf aL idH c oli na p e r Ia ruta d e re u J . H ; ' ' ' ' ' ,'on a l lfU 't ir ( If 'olea o, j alJHil~'1W, ihirll'Ox!acel.ona f sfato y ; vl il l1 1, Elll}lCU docon estes P!'('CUl'S res, (,(miles el osta (~n miruern de ATP) dpla sinr sis d fosfu idilcollnapor Ia ula d r cupera ',irf,

12. Ru de re 'uperacion para Ia.6111teS' d,colina U na rata jov man ni la 1.:011 na rUeta . de f ie l(>11rrE" t. iun il lu n o sobrcvivo a m !inS que se Ie incluya colina nla dieta, ~lxpliquelo,13- u . j' de isopcntenil pirC)fOIla slnte 'j' If' novo d I lesterol sc reduce d.rasti . amcn t e .

biosintesis de lipidos

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