Anemia, insufficienza renale

e scompenso cardiaco:

patogenesi comune e strategie di trattamento

Gessica Italiani, Cardiologia Pescia

Sarnak MJ & Levey AS, Am J Kidney Dis, 2000

STADI MALATTIA RENALE e CARDIOVASCOLARE

“A rischio”

Inizio

Progressione

Stadio

finale

Insuff. Renalecronica terminale

Insuff. RenaleCronica (FG)

AlbuminuriaProteinuria

Età, obesitàDiabete Mellito,Ipertensione

Malattia Renale Cronica Malattia Cardiovascolare

Età, obesitàDiabete Mellito,Ipertensione

Insuff. Ventricolare sx

Eventi/malattia cardiovascolare

Scompenso cardiaco

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

INSUFFICIENZA CARDIACA CRONICA

STADIO A

Alto rischio

Assenza di cardiopatiastrutturale

Terapia

• Trattare ipertensionedislipidemia diabete distiroidismo

• Incoraggiare esercizio fisico

• Scoraggiare alcol fumo cocaina

• ACE inibitori

STADIO B

Cardiopatia strutturale ,

asintomatica

Terapia

• Tutte le misure dello stadio A

• Controllo ritmo e frequenza nelle tachiaritmie

• ACE inibitori in casi appropriati

• Beta-bloccanti in casi appropriati

STADIO D

Scompenso refrattariointerventi

specialistici

Terapia

Tutte le misure dello stadio A,B,C

• Assistenza meccanica

• Trapianto cardiaco

• Infusione continua di inotropi

• Cure palliative

Terapia

Tutte le misure dello stadio A

Farmaci:

• Diuretici

• ACE inibitori

• Beta-bloccanti

• Digitale

• Restrizione consumo di sale

ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of CHF in the Adult, 2001

STADIO C

Cardiopatia strutturale, sintomi

attuali o pregressi di scompenso

INSUFFICIENZA CARDIACA e INSUFFICIENZA RENALE

•Alta prevalenza•Alta morbidità e mortalità

•Alti costi

• Invecchiamento popolazione

• > Incidenza diabete, obesità, IA, altri fattori di rischio

Singolarmente

Cause

n. %COPD 834 29.7PVD 334 12.0Renal failure 692 24.7Neoplasia 201 7.2Diabetes

- treated with insuline1079388

38.436.0

History of hypertension 1842 65.6Active smoker 406 14.5

Registro Scompenso Cardiaco Acuto

PREVALENZA ASSOCIAZIONE IR-IC

FATTORI di RISCHIO CVFATTORI di RISCHIO CV

TRADIZIONALI CORRELATI A IRC

Età avanzata Sesso maschileIpertensioneIpertrofia ventricolare sinistraDislipidemiaDiabete mellitoFumoInattività fisicaMenopausaStoria familiare di CVD

• Sovraccarico volume liquido extracellulare (ECFV)

• Anemia• Alterato metabolismo Ca/P• Infiammazione/

Malnutrizione • Stress ossidativo• Iperomocisteinemia• Fattori trombogenici• Proteinuria

Modificato da Am J Kidney Disease 39 (S 1): 2002

Sottogruppo (972 pz) del PRIME II

LEVF NYHA

Metanalisi su 53460 pazienti

Sindrome Cardiorenale:definizione

Interazione tra RENI ed altri compartimenti circolatori

• Aumento del volume circolante

• Peggioramento del compenso

• Accelerazione della progressione di malattia

• “Cardiorenal Dysregulation”:

la terapia per ridurre la congestione non funziona per ulteriore declino della funzione renale1

NHLBI Working Group. http://www.nhlbi.nih.gov/meetings/workshops/cardiorenal-hf-hd.htm. April 30, 2005.

Fisiopatologia Sindrome Cardiorenale

• La ritenzione idroelettrolitica compensa la riduzione del “volume ematico efficace” dovuta al deficit di pompa (relazione di Frank Starling).

• Quando l’espansione di volume non riesce più a sopperire al deficit di pompa si sviluppa congestione sistemica

Bongartz, L. G. et al. Eur Heart J 2005 26:11-17

GUYTON MODEL

Aumento MorbiditàE Mortalità

Terapia Diuretica

Disfunzione Renale Diminuita

Perfusione Renale

Sviluppo di Diureticoresistenza

DiminuitoFlusso

Attivazione Neurormonale

La Sindrome Cardiorenale Disfunzione VS

Colucci WS, Braunwald E. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5th ed. 1997:394.

Scompenso Cardiaco AcutoInsult

Cardiac Dysfunction

LV RemodelingHemodynamic

DecompensationPreload

Afterload

Cardiac Output

Renal Vasoconstriction/Fluid

Retention

NeurohormonalActivationRAAS

Catecholamine

Endothelin

Fluid Overload SymptomsMorbidity

Death

Fisiopatologia Sindrome cardio renale

• Dal 27% al 45% dei pazienti con scompenso cardiaco in stadio III-IV mostrano peggioramento acuto della funzione renale

• Il monitoraggio emodinamico dimostra che la riduzione acuta della funzione renale non dipende da un diminuito output cardiaco

AHJ , AGOSTO 1999, J Card Fail 2003. SMITH GL et al.

Fisiopatologia Sindrome cardio renale

Riduzione dell’attività dei peptidi natriuretici:

- baroreceptor adaptation con ridotta sensibilità

Potenziamento RAAS

Peggioramento IPONATRIEMIA (concausa i diuretici): fattore prognostico negativo

IponatriemiaManifestazioni Cliniche e Mortalità

• Cefalea

• Irritabilità

• Nausea e Vomito

• Confusione mentale

• Disorientamento

• Stupor/Coma

• Convulsioni

• Arresto Respiratorio

Mortalità ed Iponatriemia

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

H e a r t f a i lu r e P u lm o n a r ytu b e rc u lo s is

C h i ldd ia r rh e a

M y o c a rd ia lin fa rc t io n

Mo

rtal

ity

(%)

N o rm o n a t re m ic

H y p o n a t re m ic

F le a r (n = 3 9 7 )

W e s tw a t r (n = 1 6 9 )

S a m a d i (n = 1 ,3 3 0 )

F le a r (n = 1 5 3 )

TAC cerebrale

Normale Iponatriemia fatale

Admitted Patients and Volume Overload

• Any dyspnea – 89%

• Pulmonary congestion (CXR) – 74%

• Rales – 67%

• Dyspnea at rest – 34%

• Peripheral edema – 65%

ADHERE Registry. 3rd Qtr 2003 National Benchmark Report.

At Hospitalization—ADHERE®1

The Majority of These Patients Have Failed Treatment With Oral Diuretics2

2. Adams et al. Am Heart J. 2005;149:209-216.

TERAPIA: Diuretici

Ridurre il volume del fluido extracellulare (FEC)

incrementando l’eliminazione di urine, in particolare di SODIO,

principale determinante del FEC.

Brater D; Am J Med Sci 2000

Con i diuretici è Con i diuretici è rimovibile al massimo rimovibile al massimo

il 20% del carico il 20% del carico filtrato di SODIOfiltrato di SODIO

Bayliss et al. Br Heart J . 1987;57:17

Before(n=12)

Pla

sma

Ren

in A

ctiv

ity

(ng/

mL/

h)

50

10

2.5

0.5

Pla

sma

Ald

oste

rone

(pm

ol/L

)

Mean, 95%ConfidenceInterval

1000

600

200

100 P =.0007P =.0002

AfterDiuretic(n=11)

Diuretici attivano Sistema Neurormonale

Before(n=12)

AfterDiuretic(n=11)

Furosemide in Monoterapia causa < della Funzione Renale (GFR)

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

0 500 1000 1500 2000 2500

Urine Output (mL) 0–8 h

GF

R (

% C

han

ge)

Placebo

IV furosemide

Gottlieb et al. Circulation. 2002;105:1348.

Change in GFR after IV furosemide 80 mg in CHF

Krämer et al. Am J Med. 1999;106:90.

Aumento Neurormoni provoca Diuretico-Resistenza

Tubulo prossimaleAng II aumenta il riassorbimento di sodio

GlomeruloNorepinephrine (and endothelin) diminuiscono il flusso renale e GRF

Dotto CollettoreAldosterone aumenta il riassorbimento di sodio

Diuretico-resistenza• Riduzione o perdita della diuresi prima del raggiungimento

del goal terapeurico di risoluzione dell’edema1

• 20%–30% dei pazienti con SC2

1. Kramer et al. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(suppl 4):39-42.

2. Ellison. Cardiology. 2001;96:132-143.

CAUSE:

• Fenomeno del “Braking” Riduzione della risposta diuretica dopo la

prima dose

• Tolleranza nel lungo termine Ipertrofia tubulare compensatoria alla perdita

di saliBrater. N Engl J Med. 1998;339:387.

5

METODICHE DIALITICHE CONTINUE (CRRT)

Le CRRT sono tutti i trattamenti extracorporei intesi a sostituire la funzione renale insufficiente per un periodo

di almeno 24 ore.

“DIALISI”: movimenti di soluti in concentrazioni diverse, per depurare ed eliminare fluidi in eccesso utilizzando una membrana semipermeabile.

I principi chimico – fisici in gioco nelle CRRT sono:

•Differenza di concentrazione delle sostanze ai due lati della membrana (DIFFUSIONE)

•Pressione idrostatica del liquido da filtrare (ULTRAFILTRAZIONE/CONVEZIONE)

DIFFUSIONE

ULTRAFILTRAZIONE

L’ultrafiltrazione è il passaggio di solvente da un lato all’altro della membrana per effetto della differenza di pressione idrostatica

CONVEZIONE

Con l’ultrafiltrazione, per effetto della differenza di pressione idrostatica, si verifica anche il “trascinamento” di soluti attraverso i pori della membrana semipermeabile. Questo fenomeno prende il nome di CONVEZIONE

Storia dell’Ultrafiltrazione

1979: Paganini and others reported the practical application of ultrafiltration in a volume-overloaded patient4

1. Schneierson SJ. Am J Med Soc. 1949;298. 2. Kolff et al. Cleve Clin Q. 1954;21. 3. Silverstein et al. N Engl J Med. 1974;291:747-751. 4. Paganini et al. Adv Ren Replace Ther. 1996;3:166-173.

1940 1950 1960 1970 1980

1949: Schneierson proposed intermittent peritoneal dialysis for refractive ADHF1

1954: Kolff noted that ultrafiltration could be used for a “reduction of intractable edema”2

1974: Silverstein described solitary ultrafiltration on 5 ESRD patients via a modified dialysis circuit3

Utilizzo in Cardiologia

SCUF: Ultrafiltrazione lenta continuaRimozione di quantità elevate di liquidi dove non siano richieste necessità di depurazione. Rimuove liquido ISOTONICO rispetto al plasma (Es: SE RIMUOVO 2 LITRI DI ACQUA IN UN PAZIENTE CON NA+ DI 130 MEQ/L RIMUOVERÒ 130X2 MEQ DI SODIO)

CVVHDF: Emodiafiltrazione veno-venosa continua

Utilizza DIFFUSIONE E CONVEZIONE. Rimuove piccole e medie molecole dal sangue. E’ la tecnica più utilizzata.

Rimozione indipendente di sodio e acqua

(Esempio: POSSO RIMUOVERE 10 LITRI DI ACQUA SENZA DOVER RIMUOVERE 130X10 MEQ DI NA+)

Effetti Emodinamici dell’UF nello SC

Marenzi et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:963-968.

5.0 –

4.0 –

3.0 –

2.0 –Before

UF1

liter2

liter3

liter4

literAfterUF

24h afterUF

CO (L/m)70 –

60 –

50 –

40 –

30 –Before

UF1

liter2

liter3

liter4

literAfterUF

24h afterUF

SV (mL)

25 –20 –15 –10 –

5 –0 -Before

UF1

liter2

liter3

liter4

literAfterUF

24h afterUF

RAP (mmHg)

30 –

25 –

20 –

15 –

10 -BeforeUF

1liter

2liter

3liter

4liter

AfterUF

24h afterUF

PWP (mmHg)

The EUPHORIA Trial:Early Ultrafiltration in Patients With Decompensated HF and Observed Resistance to

Intervention With Diuretic Agents

Costanzo et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:2047-2051.

Studio di EFFICACIA e SICUREZZA• Media dei cicli di 8: 2.6 ± 1.2• Volume rimosso dall’UF: 8653 ± 4314 mL

.06311%5 %37 %39 %NYHA FC IV

.03NA816 ± 494988 ± 8471236 ± 747BNP (pg/mL)

.5322.18 ± 0.72.38 ± 1.12.20 ± 0.82.12 ± 0.6Cr (mg/dL)

.306116 ± 24120 ± 26114 ± 22120 ± 17SBP (mmHg

.00680 ± 1884 ± 2181 ± 2287 ± 23Weight (kg)

P Value90 Days30 DaysDisch.Pre-UFVariable

EUPHORIA Trial: Clinical and Laboratory Outcomes

Costanzo et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:2047-2051.

Costanzo MR et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683.

I I

I

Primary End Point

Weight Loss at 48 HW

eigh

t Lo

ss (kg

)

Ultrafiltration Arm Standard Care Arm

P=.001

M = 5.0, CI +0.68 kg(N=83)

M = 3.1, CI +0.75 kg(N=84)

6 -

5 -

4 -

3 -

2 -

1 -

0 -

Primary End Point

Dyspnea Score at 48 H

P =.35

M = 6.4, CI +0.11 (N=80) M = 6.1, CI +0.15

(N=83)Dys

pnea

Scor

e

Ultrafiltration Arm Standard Care Arm

7

6

5

4

3

2

1

Secondary End Point

Net Fluid Loss at 48 H

P=.001

M = 3.3, CI +0.29 L (N=82)

M = 4.6, CI +0.29 L(N=81)

Net

Flu

id L

oss

(liter

s)

Ultrafiltration Arm Standard Care Arm

5.5

5

4.5

4

3.5

3

2.5

2

Freedom From Rehospitalization

for HF

100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

-10 20 30 40 50 60 70 80 90 Days

Per

centa

ge o

f Pat

ients

Fre

e Fro

m R

ehos

pita

liza

tion

P=.037

Ultrafiltration Arm (16 Events)

Standard Care Arm (28 Events)

0

Costanzo MR et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683.

Adverse EventsUltrafiltration Standard Care P Value

Catheter/Needle 3 0 .156

Filter 5 NA .154

Infection

Catheter related 1 0 .315

Other 4 9 .202

Bleeding 1 7 .032

Hypotension 22 10 .113

Anemia 3 0 .080

Dialysis 1 0 .315

Worsening HF 39 63 .094

Myocardial infarction 3 2 .988

Arrhythmias 10 7 .968

Cardiac arrest 4 6 .987

Neurological 5 15 .070

Costanzo MR et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683.

Conclusioni

• La precoce UF produce una perdita di peso > dei diuretici EV, senza peggioramento della funzione renale

• La strategia di UF, nel follow up a 90 giorni, RIDUCE:

– % di paz. reospedalizzati

– Numero di ospedalizzazioni per SC

– Giorni di reospedalizzazione per SC

– Visite Emergenza o non programmate

Costanzo MR et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683.

Ultrafiltrazione vs Terapia Diuretica

Schrier. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1-8.

• Ultrafiltrato ISOTONICO

• Maggior rimozione di Sodio

• Non ci sono turbe elettrolitiche

• Maggior riduzione del volume extracellulare rispetto ad equivalente perdita di peso da diuretici

ACC/AHA Guidelines

4.4.1. Management of Fluid Status

• In general, patients should not be discharged from the hospital until a stable and effective diuretic regimen is established, and ideally, not until euvolemia is achieved

• Patients who are sent home before these goals are reached are at high risk of recurrence of fluid retention and early readmission because unresolved edema may itself attenuate the response to diuretics

Hunt et al. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. American College of Cardiology and the American Heart Association, Inc. 2001. http://www.acc.org/clinical/guidelines/failure/hf_index.htm.

HFSA 2006 Guidelines12.11

• When congestion fails to improve in response to diuretic therapy, the following options should be considered:

– Sodium fluid restriction

– Increasing doses of loop diuretic

– Continuous infusion of loop diuretic

– Addition of a second type of diuretic orally (metolazone or spironolactone) or intravenously (chlorothiazide)

• A fifth option, ultrafiltration, may be considered (strength of evidence:c)

Lo studio Framingham ha dimostrato che la presenza di anemia costituisce un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di Scompenso Cardiaco.

Scompenso Cardiaco ed Anemia

Lo studio SOLVD ne ha evidenziato l’importanza come fattore prognostico negativo in pazienti già affetti da Scompenso Cardiaco.

ANEMIA CAUSA DI SCOMPENSO ANEMIA CAUSA DI SCOMPENSO CARDIACOCARDIACO

AnemiaIpossia tessutale

Vasodilatazione periferica

Pressione arteriosa

Attività simpatica

Flusso ematico renale

Renina angiotensina aldosterone ADH

Ritenzione liquidi

Volume plasmatico

Diametro ventricolare

IVS e infine morte cellulare

Scompenso cardiaco

•Carvedilolo

•Sartani

ANEMIA E PROGNOSI NELLO SC

0 2 4 6 8 10 12Months

SU

RV

IVA

L0.

4

0.6

0.8

1

.0

Hgb > 14.8Hgb 13.7/14.8Hgb 12.3/13.6Hgb < 12.3

NYHA III/IV, EF 22% PRESERVED SYSTOLIC FUNCTION

201 in-H ptsPrevalence anemia 46%

Shamagian et al.Heart on-lineOct. 2005

P<0.00001Hgb <1 g/dL

Mortality > 13%

NYHA improv.

LVEF improv.

Decr. Hospit.

Stable Renal F.

3.3 g/dlEPO 5000/10000/W

IV IRON 200 MG/W78Silverberg

2005

VO2 improv.

QoL improv.3.3 g/dlEPO 15000/30000/W

FE GLUC. 325/D

FOLATE 1 GR/D

III,IV23Mancini

2003

NYHA improv.

LVEF improv.

Decr. Hospt.

Stable Renal F

(diab=non d)

2.7 g/dlEPO 4000/5000

1-3/W (HGB 12.5)

IV IRON 200 MG

1-2/W

III-IV84 d

95 n-d

Silverberg

2003

NYHA Improv.

LVEF improv.

Decr. Hospit.

Decr. Diuretics

Stable Renal F.

2.6 g/dlEPO 4000/W

TARGET HGB 12.5

IV IRON 200 MG/W

III-IV32Silverberg

2001

NYHA improv.

LVEF impr.

Decreas Hospit.

2 g/dlEPO 2000/W

TARGET HGB 12

IV IRON200 MG/W

IV26Silverberg

2000

OutcomeHgb incr.RegimenNYHAN. PtsStudy

POSSIBLE ROLE OF EPO IN H.F.

NUCLEUS

UP-REGULATIONANTI-APOPTOTIC GENES

EPO-R

Anti-apoptotic activity (possible role in stroke,AMI, CHF, retinal diseases)

Mice deleted for EPO/EPO-R expressions sufferFrom ventricular hypoplasia

EPO stimulates cultured endotelial cells toProliferate and differentiate in vascular structures

EPO stimulates neo-vascularization

Infa

rct

Siz

e(c

mc)

0 2

0 4

0 6

0 8

0 1

00 1

20

days1 18

EPO

PLAC.

Van de Meer P et al. EHJ 2004;25:285

For 3 days after stroke

Intravenous Iron Reduces NT-Pro-Brain Natriuretic Peptide in Anemic Patients With Chronic Heart Failure and Renal InsufficiencyJorge Eduardo Toblli, MD et al, J Am Coll Cardiol, 2007; 50:1657-1665

Am Heart J. 2007 Oct;154(4):645.e9-15. Links

Effects of beta-erythropoietin treatment on left ventricular remodeling, systolic function, and B-type natriuretic peptide levels in patients with the cardiorenal anemia syndrome.Palazzuoli A, Silverberg DS, et al Siena

Am Heart J. 2006 Dec;152(6):1096.e9-15

Erythropoietin improves anemia exercise tolerance and renal function and reduces B-type natriuretic peptide and hospitalization in patients with heart failure and anemia.Palazzuoli A, Silverberg D

J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2007 Nov;8(11):909-916.

Prognostic value of reduced kidney function and anemia in patients with chronic heart failure.Petretta M et al Napoli (NO ANEMIA!!!) IRON - HF

CUORE

RENE ANEMIA

By Silverberg

Grazie per l’attenzione