bradichinina e patogenesi dell’angioedema ereditario

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BRADICHININA E PATOGENESI DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO. ANGIOEDEMA. Edema ricorrente, locallizzato, secondario ad un aumento della permeabilità capillare. STRUTTURA DEL CAPILLARE. GIUNZIONI ENDOTELIALI. Dejana Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:261–70. STRUTTURA DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI. - PowerPoint PPT Presentation

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  • BRADICHININA E PATOGENESI DELLANGIOEDEMA EREDITARIO

  • ANGIOEDEMAEdema ricorrente, locallizzato, secondario ad un aumentodella permeabilit capillare

  • STRUTTURA DEL CAPILLARE

  • Dejana Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:26170GIUNZIONI ENDOTELIALI

  • Vandenbroucke et al Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008STRUTTURA DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI

  • MODIFICAZIONI FUNZIONALI DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI CHE PORTANO AD AUMENTO DELLA PERMEABILITAPermeability-increasing agents can cause intercellular gaps. Phosphorylation of VE-cadherin is thought to mediate VE-cadherin internalization and increase vascular permeability. The phenomenon is mediated by actomyosinDejana et al, J Cell. Sci. 2008

  • SOSTANZE VASODILATANTI

  • Allergico/istaminergicoDeficit di C1-INH ereditarioacquisitoFarmaco-indottoACE inibitoriNSAIDAssociato a malattie autoimmuniAssociato a infezioniIdiopaticoFORME DI ANGIOEDEMA NON ASSOCIATO A ORTICARIA

  • FORME DI ANGIOEDEMAAngioedemawith urticariawithout urticariaresponsive to H1-antihistamineDue to identified substance(drug, food etc)C1-INH deficiencyIdiopathicnon-histaminergicIdiopathichistaminergic angioedemaACE-inhibitorrelatednot responsive toH1-antihistamineCicardi et al. Intern Emerg Med 2010

  • Angioedemawithout urticariaresponsive to H1-antihistamineC1-INH deficiencyIdiopathicnon-histaminergicIdiopathichistaminergic angioedemaACE-inhibitorrelatednot responsive toH1-antihistamineBRADYKININFORME DI ANGIOEDEMA

  • BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgLys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgLys-Bradykinin (Kallidin)BRADICHININA

  • GENERAZIONE DI BRADICHININA PER SCISSIONE DEL CHININOGENO AD ALTO PESO MOLECOLARE

  • Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgBradykinin-(1-5)Bradykinin-(1-7)Aminopetidase PACEACENeutral endopeptidaseCarboxypeptidase NDEGRADAZIONE ENZIMATICA DELLA BRADICHININA

  • RECETTORI DELLA BRADICHININARecettori accoppiati a proteine GB1 espressione indotta dal danno tissutaleB2 espresso costitutivamente distribuzione ubiquitaria broncocostrizione vasodilatazione permeabilit

  • BK Receptors

  • Skidgel et al. Biol Chem 2006; 387:159165BK Receptors

  • Langioedema ereditario dovuto a deficit di un inibitore dellattivit enzimatica di callicreinaLanderman et al J Allergy 1962Langioedema ereditario dovuto a deficit dellinibitore dellattivit enzimatica di C1Donaldson and Evans Am J Med 1963BRADICHININA E ANGIOEDEMA EREDITARIO

  • C1-INHComplementC1r,s/MASP1,2Contact SystemFXIIa-KallikreinCoagulationFXI-ThrombinFibrinolysisPlasminATTIVITA DI C1 INIBITORE

  • Han et al. J. Clin. Invest. (2002)AUMENTO DI VASOPERMEABILITA MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE PRIVE DI C1 INIBITORE

  • AUMENTO DI VASOPERMEABILITA MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE PRIVE DI C1 INIBITORE

  • Cugno et al Blood 1997;AUMENTO DEL CHININOGENO CLIVATO IN CORSO DI ATTACCHI NEL PLASMA DI PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE

  • LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN SOGGETTI NORMALI E IN PAZIENTI CON ANGIOEDEMA EREDITARIOLancet 1998; 351: 1693-1697PlasmaBradykinin(fmol/ml)NormalSubjectsHereditaryAngioedemaAcquiredAngioedema0.1110100

  • Lancet 1998; 351: 1693-1697Attack ofangioedemaRemission fromangioedema0102030405090PlasmaBradykinin(fmol/ml)normal rangeAUMENTO DI BRADICHININA IN CORSO DI ATTACCHI E IN REMISSIONE NEL PLASMA DI PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE

  • Bradykinin (pM)110100C1-inhibitordeficiencyangioedemaACE-inhibitortreatmentangioedemaHistaminergicangioedemaLIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN DIVERSE FORME DI ANGIOEDEMANormal rangeN Engl J Med 2002; 347: 621-622

  • Normal Range 0.2-7.1 fmol/ml2.6 fmol/ml1.6 fmol/mlHistamine-dependentNon histamine-dependentAUMENTO DISTRETTUALE DI BRADICHININA PLASMATICA IN ALCUNE FORME DI ANGIOEDEMA

  • Incremento di bradichinina

    Deficit diC1-inibitore

    Attivazione delsistema di contattoACE-inibitoriRiduzione delcatabolismo dibradichininaCONCLUSIONI

  • CONCLUSIONILa bradichinina circolante elevata per un aumento della sua sintesi nellangioedema da carenza di C1-inibitore e per una riduzione del suo catabolismo nellangioedema da ACE-inibitori

    Questi dati forniscono il razionale per luso terapeutico degli antagonisti recettoriali della bradichinina sia nellangioedema da carenza di C1-inibitore sia nellangioedema che complica il trattamento con ACE-inibitori

  • ENDOTHELIAL CELLENDOTHELIAL CELLTJTranscytotictransportParacellulartransportB2-RENDOTHELIALCELLeNOSACy

    VesciclesuPARCK-1gC1q-RG-PrENDOTHELIALCELLcHKHKPKFXIIBKACEAPPAJssssEXTRAVASCULAR COMPARTMENTINTRAVASCULAR COMPARTMENTCicardi et al. Curr. Mol Med. 2010

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