BRADICHININA E PATOGENESI DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO

ANGIOEDEMA

Edema ricorrente, locallizzato, secondario ad un aumentodella permeabilità capillare

STRUTTURA DEL CAPILLARE

Dejana Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:261–70

GIUNZIONI ENDOTELIALI

Vandenbroucke et al Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008

STRUTTURA DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI

MODIFICAZIONI FUNZIONALI DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI CHE PORTANO AD AUMENTO

DELLA PERMEABILITA’

Permeability-increasing agents can cause intercellular gaps. Phosphorylation of VE-cadherin is thought to mediate VE-cadherin internalization and increase vascular permeability. The phenomenon is mediated by actomyosin

Dejana et al, J Cell. Sci. 2008

SOSTANZE VASODILATANTI

• Allergico/istaminergico

• Deficit di C1-INH

• ereditario

• acquisito

• Farmaco-indotto

• ACE inibitori

• NSAID

• Associato a malattie autoimmuni

• Associato a infezioni

• Idiopatico

FORME DI ANGIOEDEMA NON ASSOCIATO A ORTICARIA

FORME DI ANGIOEDEMA

Angioedema

with urticaria without urticaria

responsive to H1-antihistamine

Due to identified substance(drug, food etc)

C1-INH deficiency

Idiopathicnon-histaminergic

Idiopathichistaminergic angioedema

ACE-inhibitorrelated

not responsive toH1-antihistamine

Cicardi et al. Intern Emerg Med 2010

Angioedema

without urticaria

responsive to H1-antihistamine

C1-INH deficiency

Idiopathicnon-histaminergic

Idiopathichistaminergic angioedema

ACE-inhibitorrelated

not responsive toH1-antihistamine

BR

AD

YK

ININ

FORME DI ANGIOEDEMA

Bradykinin

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Lys-Bradykinin (Kallidin)

BRADICHININA

GENERAZIONE DI BRADICHININA PER SCISSIONE DEL CHININOGENO AD

ALTO PESO MOLECOLARE

D1

D2

D6

D3 D4 D5

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Bradykinin-(1-5)

Bradykinin-(1-7)

Aminopetidase P ACE ACENeutral endopeptidase

Carboxypeptidase N

DEGRADAZIONE ENZIMATICA DELLA BRADICHININA

RECETTORI DELLA BRADICHININA

Recettori accoppiati a proteine G

B1 espressione indotta dal danno tissutale

B2 espresso costitutivamente distribuzione ubiquitaria broncocostrizione vasodilatazione permeabilità

BK Receptors

Skidgel et al. Biol Chem 2006; 387:159–165

BK Receptors

L’angioedema ereditario è dovuto a deficit di un inibitore dell’attività enzimatica di callicreinaLanderman et al J Allergy 1962

L’angioedema ereditario è dovuto a deficit dell’inibitore dell’attività enzimatica di C1Donaldson and Evans Am J Med 1963

BRADICHININA E ANGIOEDEMA EREDITARIO

C1-INH

ComplementC1r,s/MASP1,2

Contact SystemFXIIa-Kallikrein

CoagulationFXI-Thrombin

FibrinolysisPlasmin

ATTIVITA’ DI C1 INIBITORE

Han et al. J. Clin. Invest. (2002)

AUMENTO DI VASOPERMEABILITA’ MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE PRIVE DI C1

INIBITORE

AUMENTO DI VASOPERMEABILITA’ MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE

PRIVE DI C1 INIBITORE

Cugno et al Blood 1997;

AUMENTO DEL CHININOGENO CLIVATO IN CORSO DI ATTACCHI NEL PLASMA DI

PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE

LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN SOGGETTI NORMALI E IN PAZIENTI CON

ANGIOEDEMA EREDITARIO

Lancet 1998; 351: 1693-1697

PlasmaBradykinin(fmol/ml)

NormalSubjects

HereditaryAngioedema

AcquiredAngioedema

0.1

1

10

100

Lancet 1998; 351: 1693-1697

Attack ofangioedema

Remission fromangioedema

0

10

20

30

40

50

90

PlasmaBradykinin(fmol/ml)

normal range

AUMENTO DI BRADICHININA IN CORSO DI ATTACCHI E IN REMISSIONE NEL PLASMA DI

PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE

Bradykinin (pM)

1

10

100

C1-inhibitordeficiency

angioedema

ACE-inhibitortreatment

angioedema

Histaminergicangioedema

LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN DIVERSE

FORME DI ANGIOEDEMA

Normal range

N Engl J Med 2002; 347: 621-622

Normal Range 0.2-7.1 fmol/ml

2.6

fmo

l/ml

1.6

fmo

l/ml

57 f

mo

l/ml

16 f

mo

l/ml

Histamine-dependent Non histamine-dependent

AUMENTO DISTRETTUALE DI BRADICHININA PLASMATICA IN ALCUNE

FORME DI ANGIOEDEMA

Incremento di bradichinina

Deficit diC1-inibitore

Attivazione delsistema di

contatto

ACE-inibitori

Riduzione delcatabolismo dibradichinina

CONCLUSIONI

CONCLUSIONI

• La bradichinina circolante è elevata per un aumento della sua sintesi nell’angioedema da carenza di C1-inibitore e per una riduzione del suo catabolismo nell’angioedema da ACE-inibitori

• Questi dati forniscono il razionale per l’uso terapeutico degli antagonisti recettoriali della bradichinina sia nell’angioedema da carenza di C1-inibitore sia nell’angioedema che complica il trattamento con ACE-inibitori

ENDOTHELIAL CELL ENDOTHELIAL CELL

TJ

Transcytotictransport

Paracellulartransport

B2-R

ENDOTHELIALCELL

eNOSACy

Vescicles

uPAR CK-1 gC1q-RG-Pr

ENDOTHELIALCELL

cHKHK

PK FXII

BK

ACEAPP

C1-INH

AJ

s s s s

FXII-PK

Activator(s)

Kal FXIIa

EXTRAVASCULAR COMPARTMENT

INTRAVASCULAR COMPARTMENT

VASCULAR LEAKAGE

Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010