bradichinina e patogenesi dellangioedema ereditario

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  • BRADICHININA E PATOGENESI DELLANGIOEDEMA EREDITARIO
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  • ANGIOEDEMA Edema ricorrente, locallizzato, secondario ad un aumento della permeabilit capillare
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  • STRUTTURA DEL CAPILLARE
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  • Dejana Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:26170 GIUNZIONI ENDOTELIALI
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  • Vandenbroucke et al Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008 STRUTTURA DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI
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  • MODIFICAZIONI FUNZIONALI DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI CHE PORTANO AD AUMENTO DELLA PERMEABILITA Permeability-increasing agents can cause intercellular gaps. Phosphorylation of VE-cadherin is thought to mediate VE- cadherin internalization and increase vascular permeability. The phenomenon is mediated by actomyosin Dejana et al, J Cell. Sci. 2008
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  • SOSTANZE VASODILATANTI
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  • Allergico/istaminergico Deficit di C1-INH ereditario acquisito Farmaco-indotto ACE inibitori NSAID Associato a malattie autoimmuni Associato a infezioni Idiopatico FORME DI ANGIOEDEMA NON ASSOCIATO A ORTICARIA
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  • FORME DI ANGIOEDEMA Angioedema with urticariawithout urticaria responsive to H1-antihistamine Due to identified substance (drug, food etc) C1-INH deficiency Idiopathic non-histaminergic Idiopathic histaminergic angioedema ACE-inhibitor related not responsive to H1-antihistamine Cicardi et al. Intern Emerg Med 2010
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  • Angioedema without urticaria responsive to H1-antihistamine C1-INH deficiency Idiopathic non-histaminergic Idiopathic histaminergic angioedema ACE-inhibitor related not responsive to H1-antihistamine BRADYKININ FORME DI ANGIOEDEMA
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  • Bradykinin Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Lys-Bradykinin (Kallidin) BRADICHININA
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  • GENERAZIONE DI BRADICHININA PER SCISSIONE DEL CHININOGENO AD ALTO PESO MOLECOLARE D1 D2 D6 D3 D4D5
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  • Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Bradykinin-(1-5) Bradykinin-(1-7) Aminopetidase P ACE Neutral endopeptidase Carboxypeptidase N DEGRADAZIONE ENZIMATICA DELLA BRADICHININA
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  • RECETTORI DELLA BRADICHININA Recettori accoppiati a proteine G B1 espressione indotta dal danno tissutale B2 espresso costitutivamente distribuzione ubiquitaria broncocostrizione vasodilatazione permeabilit
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  • BK Receptors
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  • Skidgel et al. Biol Chem 2006; 387:159165 BK Receptors
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  • Langioedema ereditario dovuto a deficit di un inibitore dellattivit enzimatica di callicreina Landerman et al J Allergy 1962 Langioedema ereditario dovuto a deficit dellinibitore dellattivit enzimatica di C1 Donaldson and Evans Am J Med 1963 BRADICHININA E ANGIOEDEMA EREDITARIO
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  • C1-INH Complement C1r,s/MASP1,2 Contact System FXIIa-Kallikrein Coagulation FXI-Thrombin Fibrinolysis Plasmin ATTIVITA DI C1 INIBITORE
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  • Han et al. J. Clin. Invest. (2002) AUMENTO DI VASOPERMEABILITA MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE PRIVE DI C1 INIBITORE
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  • Cugno et al Blood 1997; AUMENTO DEL CHININOGENO CLIVATO IN CORSO DI ATTACCHI NEL PLASMA DI PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE
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  • LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN SOGGETTI NORMALI E IN PAZIENTI CON ANGIOEDEMA EREDITARIO Lancet 1998; 351: 1693-1697 Plasma Bradykinin (fmol/ml) Normal Subjects Hereditary Angioedema Acquired Angioedema 0.1 1 10 100
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  • Lancet 1998; 351: 1693-1697 Attack of angioedema Remission from angioedema 0 10 20 30 40 50 90 Plasma Bradykinin (fmol/ml) normal range AUMENTO DI BRADICHININA IN CORSO DI ATTACCHI E IN REMISSIONE NEL PLASMA DI PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE
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  • Bradykinin (pM) 1 10 100 C1-inhibitor deficiency angioedema ACE-inhibitor treatment angioedema Histaminergic angioedema LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN DIVERSE FORME DI ANGIOEDEMA Normal range N Engl J Med 2002; 347: 621-622
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  • Normal Range 0.2-7.1 fmol/ml 2.6 fmol/ml 1.6 fmol/ml 57 fmol/ml 16 fmol/ml Histamine-dependentNon histamine-dependent AUMENTO DISTRETTUALE DI BRADICHININA PLASMATICA IN ALCUNE FORME DI ANGIOEDEMA
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  • Incremento di bradichinina Deficit di C1-inibitore Attivazione del sistema di contatto ACE-inibitori Riduzione del catabolismo di bradichinina CONCLUSIONI
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  • La bradichinina circolante elevata per un aumento della sua sintesi nellangioedema da carenza di C1- inibitore e per una riduzione del suo catabolismo nellangioedema da ACE-inibitori Questi dati forniscono il razionale per luso terapeutico degli antagonisti recettoriali della bradichinina sia nellangioedema da carenza di C1-inibitore sia nellangioedema che complica il trattamento con ACE-inibitori
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  • ENDOTHELIAL CELL TJ Transcytotic transport Paracellular transport B2-R ENDOTHELIAL CELL eNOS ACy Vescicles uPARCK-1gC1q-R G-Pr ENDOTHELIAL CELL cHK HK PK FXII BK ACE APP C1-INH AJ s sss FXII-PK Activator(s ) Kal FXIIa EXTRAVASCULAR COMPARTMENT INTRAVASCULAR COMPARTMENT VASCULAR LEAKAGE Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010

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