caso clinicoterapeutico leucopenia por vancomicina

CASO CLÍNICO TERAPÉUTICO

Lizeth Katherine Barrera Clavijo MD

Residente de primer año

Farmacología Clínica

Universidad de La Sabana

Presentación del Caso

• Iniciales: ALM

• Género: Femenino

• Edad: 69 años

• Natural: Neiva

• MC: “Tengo dolor de cabeza, vómito y dolor de espalda”

• EA: Paciente quien consulta por cuadro clínico de 2 día de evolución de dolor abdominal en epigastrio irradiado a región lumbar, asociado a cefalea global de intensidad 8/10, náuseas y emesis en dos ocasiones de características biliosas.

• REVISIÓN POR SISTEMAS

– Deposiciones ausentes (últimos 5 días).– Diuresis normal– Niega fiebre

• ANTECEDENTES

– Patológicos: Hipertensión arterial, hipotiroidismo, linfoma cutáneo, IVU a repetición, estreñimiento crónico

– Farmacológicos: Verapamilo 120 mg día VO, Losartán 50 mg c/12 horas VO, Atorvastatina, Levotiroxina 25 mcg/día VO

– Quirúrgicos: Colecistectomía laparoscópica (MAR/2014), Faquectomía+LIO

– Toxicoalérgicos: niega– Transfusionales: niega– G/O: menopausia, G1P1V1

• EXAMEN FÍSICO

– Alerta, orientada, afebril, hidratada, TA: 176/81 mmHg; FC: 80 LPM, FR: 16/min; T: 36 °C; SatO2: 92% con FiO2 21%

– CC: Escleras anictéricas, conjuntivas normocrómicas, mucosa oral seca, cuello móvil sin adenopatías ni masas.

– CP: RsCs rítmicos sin soplos ni agregados, RsRs sin agregados.

– ABD: RsIs, blando, doloroso a palpación profunda en epigastrio, sin signos de irritación peritoneal. No masas no megalias.

– Ext: sin edema, llenado capilar < 2 segs, pulsos distales presentes y simétricos.

– Neurológico: Alerta, orientada, no déficit motor o sensitivo aparente

• PARACLÍNICOS– Cuadro hemático:

• Leucocitos: 6.65

• Neutrófilos: 68.1%

• Hemoglobina: 14.1

• Hematocrito: 42.4

• Plaquetas: 330.000

– Glicemia: 98 mg/dl

– Fosfatasa Alcalina: 75.9

– Amilasa 331

– Creatinina: 1.13

– BUN: 19

– Uroanálisis: Esterasa leucocitaria: 500, cetonas: 15, proteínas: 75, leucocitos: 25, eritrocitos 25

– Eco ABD Total: Normal, estado post colecistectomía, vía biliar normal, páncreas normal

Gram orina : negativo para bacteriasAST: 19.3ALT: 23.1BT: 0.46, BI: 0.24, BD: 0.22Colesterol 160 mg/dlTriglicéridos: 77 mg/dlSodio: 139Potasio: 3,6Cloro: 105 Calcio: 1.1

• ANÁLISIS:

Paciente con cuadro clínico correspondiente a pancreatitis aguda de origenno biliar, clasificación Apache II: 8; riesgo de mortalidad estimada en8,7%.

Paraclínicos: Elevación de amilasa > tres veces el valor normal, PFH ybilirrubinas normales, Eco ABD normal.

No SIRS, cifras tensionales que han permanecido elevadas desde el ingreso.

Paciente con enfermedad renal (no claro, no controles por Nefrología).

• DIAGNÓSTICOS

– 1. Pancreatitis idiopática

– 2. Hipertensión arterial no controlada

– 3. Hipotiroidismo por historia clínica

– 4. Estreñimiento crónico por historia clínica

– 5. Linfoma cutáneo

– 6. Insuficiencia renal crónica?

• PLAN

– 1. Hospitalizar

– 2. Nada vía oral

– 3. SSN 0.9% pasar a 1cc/kg/hora previo a la toma de TC

– 4. Tramadol 50 mg c/8 horas IV

– 5. Losartán 50mg c/12 horas

– 6. Verapamilo 120 mg/día

– 7. Levotiroxina 25mcg/día

– 8. Reposición calcio: Gluconato de Calcio c/12 horas

– 9. TC ABD contrastado

EVOLUCIONES

– TA: 127/75 mmHg, TAM: 92, FC: 80 LPM; FR: 18/min, SatO2: 92 %FIO2: 0.21. Gasto Urinario: 1 cc/Kg/H.

– TC ABD Contrastado: Normal. No lesiones en páncreas, hígado,bazo. Discreta dilatación del colédoco en todas sus porciones (7,6mm: normal), no dilatación de vía biliar intrahepática. No líquidolibre en cavidad abdominal.

– Paraclínicos de control

– Inicio vía oral

– Mejoría dolor abdominal leve

• CH: – Neutrófilos: 72.20 % 38.2 - 64.1

– Leucocitos :8.10 x10^3 5 - 9.4

• Amilasa: 118.0 ui/l 28 – 100

• BT:0.58 mg/dl 0.2 - 1.1

• BI:0.35 mg/dl 0 - 0.75

• BD:0.23 mg/dl 0 - 0.5

• Creatinina:1.00 mg/dl 0.51 - 0.95

• BUN: 10.2 mg/dl 8 – 23

• Potasio: 3.39 meq/L 3.3 - 5.1

• Na: 137.90 meq/L 136 – 145

• Score APACHE (actual de 6, mortalidad 6%)

– Flebitis post punción en antebrazo de miembrosuperior izquierdo Zona de punción coneritema, calor, lesiones puntiformes induradas

– Dolor e induración: Trombosis?

– Oxacilina 12 Gr IV en infusión continua

– SS/: Hemocultivos por riesgo de bacteriemia.

• Doppler venoso y ecografía de tejidosblandos de MSI describe tromboflebitissuperficial subaguda del brazo y antebrazo,no hay colecciones.

• Inicio: ASA 100 mg/día

• Hemocultivos: Cocos gram positivos en los 3cultivos

• Comité de infecciones: Se indica tratamientoantibiótico Oxacilina 2 Gr IV c/ 4 horas en bolodurante 6 semanas

• Se sugiere Ecocardiograma

• ECO TRANSTORÁCICO

– FEVI 60%

– Cardiopatía hipertrófica de origen hipertensivo, insuficiencia mitro aórtica leve, con hipertensión pulmonar moderada (PSAP 40mmHg), no se describen vegetaciones.

• Hemocultivos 1, 2 y 3: S. aureus meticilino resistente Antibioticoterapiadirigida con Vancomicina 15 mg/kg y se suspende oxacilina.

• Vancomicina: Bolo 1Gr; continuar 750 mg IV c/12 hrs• SS/ Niveles de vancomicina antes de 4 dosis

Diagnósticos:

1. Bacteriemia por S. aureus mrs2. Pancreatitis idiopática severa apache II 6 en resolución3. Flebitis post punción infectada de MSI en tratamiento AB4. Trombosis en MSI confirmada asociada a DIV5. Hipotiroidismo por HC en suplencia6. Hipertensión arterial por HC7. Linfoma cutáneo8. Estreñimiento crónico

• Creatinina: 0.92 mg/dl

• BUN: 16.3 mg/dl

• Vancomicina 16.44 mg/L niveles dentro de rango terapéutico

• BUN :25.7 mg/dl

• Creatinina: 1.04 mg/dl

• Se recibe reporte de función renal que evidencia IRA AKIN II suspenden fármacos potencialmente nefrotóxicos (ASA, losartán, hidroclorotiazida, enoxaparina, metoclopramida)

• Se inicia Prazosin 1 mg c/ 8 horas para control de HTA. Se continua Vancomicina aunque se solicitan niveles para reajustar.

• Reporte de niveles de Vancomicina en 26.9 mg/L

• Se disminuye dosis a 500 mg c/12h

• Seguimiento niveles de Vancomicina a 4ta dosis con nuevo esquema AB.

• Creatinina serica :0.86 mg/dl

• BUN: 9.7 mg/dl

• Uroanálisis normal

• SE SUSPENDE PRAZOSIN POR EPISODIO HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA Y SE REINICIA LOSARTAN 50 MG CADA 12 HORAS

• LEUCOCITOS :3.56 x10^3 (5 - 9.4)

• NEUTROFILOS Abs :2.62 x10^3 1.4 - 6.5• NEUTROFILOS % : 73.60 % 38.2 - 64.1• HEMOGLOBINA :11.30 g/dl 12 - 15.5• ERITROCITOS :3.89 x10^6 3.84 - 4.5• HEMATOCRITO :34.1 % 38 - 47• EOSINOFILOS%: 5.30 % 1 - 3.9• MONOCITOS % :8.40 % 4.5 - 12.6• LINFOCITOS % :12.40 % 21 - 39.6• BASOFILOS % :0.30 % 0.01 - 1• EOSINOFILOS Abs :0.19 x10^3 0 - 0.7• MPV :8.1 fl 6.4 - 13• MCV :87.7 fl 80 - 100• PLAQUETAS :454 x10^3 150 - 450• MCH : 29.0 pg 27 - 34• RDW :13.60 % 11 - 15• MCHC :33.1 g/dl 31.5 - 35

• Paciente femenina de 69 años condiagnóstico de bacteriemia por S. aureus,insuficiencia renal resuelta y tromboflebitispostpunción en MSI resuelta, en manejo conVancomicina (Día 14/42) con adecuadarespuesta

• Se da salida con PHD

REINGRESO

• Consulta por taponamiento de catéter y presencia de rash cutáneo.

EXAMEN FÍSICO

• Paciente en buenas condiciones generales, alerta,orientada, afebril, hidratada, TA: 176/81 mmHg; FC: 80LPM; FR: 16 X min; T: 36.2 °C; SatO2: 92% con FiO2 al0.21

• MSD: Eccema, calor, dolor en todo el recorrido delcodo y brazo. Presencia de catéter Drum, no edema.

• ABD: RsIs (+), blando, no doloroso a la palpación, sinsignos de irritación peritoneal, no masas no megalias.

• 15/FEB/2015:

• LEUCOCITOS : 2.94 x 10^3 5 - 9.4• NEUTROFILOS % : 63.70 % 38.2 - 64.1• LINFOCITOS % :15.00 % 21 - 39.6• MONOCITOS % :2.00 % 4.5 - 12.6• EOSINOFILOS % :19.00 % 1 - 3.9• BASOFILOS % :0.30 % 0.01 - 1• NEUTROFILOS Abs :1.87 x10^3 1.4 - 6.5• EOSINOFILOS Abs :0.56 x10^3 0 - 0.7• ERITROCITOS :4.06 x10^6/ 3.84 - 4.5• HEMATOCRITO :34.7 % 38 - 47• HEMOGLOBINA :11.70 g/dl 12 - 15.5• MCV :85.5 fl 80 - 100• MCH :28.8 pg 27 - 34• MCHC :33.7 g/dl 31.5 - 35• RDW :13.70 % 11 - 15• PLAQUETAS :225 x10^3 150 - 450• MPV :9.1 fl 6.4 - 13

• 15/FEB/2015:

• Amilasa: 126.0 UI/L 28 – 100

• Creatinina:1.06 mg/dl 0.51 - 0.95

• Glicemia: 165.9 mg/dl 70 – 100

• BUN: 12.5 mg/dl 8 – 23

Paraclínicos de control con leucopenia y eosinofilia

¿Vancomicina?

IC: FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Se interroga paciente quien refiere tiempo indeterminado de evolución de rash(datos no confiables).

Notas de evolución intrahospitalaria no describen lesión en piel

Se revisan CH de manera secuencial y se encuentra:

CH del 31/ENE/2015 sin leucopenia

CH del 11/FEB/2015 leucopenia

Por tiempo de evolución, administración de Vancomicina y cambios en CH y aparición de lesiones en piel existe una alta sospecha de RAM a Vancomicina.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

• Idx : Reacción alérgica a Vancomicina

• Flebitis de catéter venoso periférico

• Bacteriemia por SAMR

PLAN

• 1. Suspender Vancomicina

• 2. Valoración por dermatología

• 3. Se sugiere como alternativas para continuar terapia antibiótica con Linezolid

• 4. Se llena reporte de Farmacovigilancia

• PLAN

• 1. SUSPENDER VANCOMICINA

• 2. VALORACION POR DERMATOLOGIA

• 3. SE SUGIERE COMO ALTERNATIVAS PARA CONTINUAR TERAPIA ANTIBIOTICA CON LINEZOLID 600 MG C/12 H

• 4. SE LLENA REPORTE DE FARMACOVIGILANCIA

1 2 3 4 5

Neutrófilos (1.4 - 6.5) 2.62 x10^3 1.87 x10^3 2.07 x10^3 2.20 x10^3 1.93 x10^3

Leucocitos(5 - 9.4)

3.56 x10^3 2.94 x 10^3 4.29 x10^3 4.81 x10^3 4.44 x10^3

Eosinófilos(0 - 0.7)

5.3% 19.00 % 20% 21.00 % 18.00%

Transaminasas

ALT: 94.1 UI/L 0 – 33 2.8 Veces LS

AST :66.0 UI/L 0 – 32 2.0 Veces LS

Coproscópico: normal

FSP: No parásitos

• RECIBIÓ 28 DIAS DE ANTIBIOTICOTERAPIA ENDOVENOSA.

• SE DECIDE DAR EGRESO

VANCOMICINA Y

LEUCOPENIA/NEUTROPENIA

VANCOMICINA

C66H75Cl2N9O24

Pka: 9,93

• Presentaciones incluidas en el POS:– Polvo para inyección 500 mg

• Mecanismo de Acción: inhibe síntesis de pared bacteriana bloquea la polimerización de glicopéptidos mediante la unión al precursor de pared celular D-alanina

• Categoría en Embarazo: B

• Absorción:

– BD: 100 % IV

– Pico plasmático: Inmediato

• Distribución:

– Unión a proteínas: 50%

– Vd: 0.62 a 0.68 L/Kg

• Metabolismo

– No se metaboliza

• Excreción:

– Vida ½: 5-11 horas / 200-250 horas en IR

– Orina 80-90% por FG

FARMACOCINÉTICA:

VANCOMICINA

• Interacciones:

– Antibióticos aminoglucósidos, la anfotericina B Nefrotóxicos

– Ototoxicidad: salicilatos, furosemida, aminoglucósidos.

– Metformina: incrementa el riesgo de acidosis láctica reduce laexcreción renal de Metformina compite por los sistemas detransporte tubulares renales.

VANCOMICINA

Reacciones Adversas:

• Ototoxicidad: toxicidad coclear (tinnitus y/o hipoacusia) ; toxicidad vestibular (ataxia, vértigo, náuseas/vómitos, nistagmo).

– Se cree que la ototoxicidad está asociada a concentraciones plasmáticas de 60 a 80 mg/ml que pueden alcanzarse si se utilizan dosis muy elevadas o si la infusión intravenosa se lleva a cabo muy rápidamente.

–

• Nefrotoxicidad aditivo con aminoglucósidos nefritis intersticial.

• Síndrome del hombre rojo liberación de histamina por mastocitos reacciones anafilácticasfiebre, escalofríos, taquicardia sinusal, prurito y rash en la cara, cuello y parte superior del tronco.

• Flebitis

• Leucopenia y trombocitopenia.

VANCOMICINA

Revisión literatura entre 1949 y 2010

• MEDLINE

• EMBASE

• International Pharmaceutical Abstracts

Palabras clave: Vancomicina, neutropenia y leucopenia

• Neutropenia inducida por medicamentos esla disminución del conteo absoluto deneutrófilos una condición que predispone alpaciente a infecciones

• Antibióticos han sido asociados como causade neutropenia por causas farmacológicas,con mortalidad del 5%.

• Incidencia de neutropenia y leucopenia por Vancomicina 2-12%.

• Causa: no determinada

• Causalidad evaluada por escala de probabilidad de Naranjo

MECANISMO PROPUESTO POR

WEITZMAN AND STOSSEL

Detección de anticuerpos antineutrófilos opsonizantes indica la posibilidad de una

reacción de hipersensibilidad inmune mediada por IgG o IgM.

TOXICIDAD DIRECTA EN

MÉDULA ÓSEA

• Disminución de la maduración de la línea blanca.

• Disminución en cantidad de células granulocíticas

• Series de Casos Retrospectivos

– Dangerfield et all

• Dosis diaria de Vancomicina: 1.5 a 2 gr, exposición total a Vancomicina 13.5 to 46 g.

• Duración de tratamiento entre 9 y 23 días

• Recuperación después de descontinuada la vancomicina: 1-4 días.

• Morris et all

– Evaluaron 49 pacientes

– 6% presentaron leucopenia < 4000/ul

– 12% presentaron neutropenia < 1500/ul

– No indicaron dosis de Vancomicina

– Concentraciones de Vancomicina: 3 a 13 mg/L

– Duración tto: 12 a 28 días

– Los pacientes se recuperaron después de 11 días en promedio después de haber suspendido Vancomicina

• 2009: Hung et all

– Evaluaron 9 pacientes

– Neutropenia < 1000 u/L

– 4 pacientes presentaron neutropenia

– Dosis diaria de Vancomicina desde 1 a 2.25 gramos.

– Dosis acumuladas entre 17 y 47.3 gramos

– [ ] no fueron documentadas

– No medicamentos concomitantes

– Duración de tratamiento: 7 a 21 días.

– Recuperación de leucopenia entre 4 a 7 días de suspendida Vancomicina.

• Reportes de caso

– Pacientes entre 1 a 74 años

– Exposición total entre 2.3 y 111 gramos

– Concentraciones entre 4.7 a 10.1 mg/L

– La mayoría de los casos de neutropenia ocurrieron a los 20 días de tto.

– Escala de Naranjo concluyo que neutropenia podía ser posible o probable

CONCLUSIONES

• Neutropenia puede ocurrir en un amplio rango de dosis y dosis acumulativas totales.

• Demostraron que neutropenia inducida por Vancomicina ocurrió con el uso prolongado.

LIMITACIONES DE LA REVISIÓN

SISTEMÁTICA• Revisión retrospectiva de reportes de casos sólo sirven para formular

la hipótesis de una posible relación entre la dosis y la duración de laneutropenia.

• Los factores de confusión que están presentes en este análisis incluyenla gama de datos reportados, medicamentos concomitantes quepueden haber contribuido a la neutropenia y las comorbilidades quepueden haber predispuesto a los pacientes a la neutropenia.

• Las concentraciones de Vancomicina no se informaron de manerauniforme.

• Definición de la neutropenia varió entre los estudios