ยาโมโนโคลนอลแอนติบอดี และ...

ยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

และ

แนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลง

ดานคณภาพ

กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข


ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและ

แนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ


และ

แนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลง



ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ

บรรณาธการ วชชดา จรยะพนธ

ฉตรทพย เครอหงษ

พมพครงท 1 พฤษภาคม 2561

จ�านวน 150 เลม

จดพมพโดย กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข

พมพท บรษท บยอนด พบลสชง จ�ากด

ISBN 978-616-11-3684-0

สารบญ

หนา

บทสรป

ค�าศพท

I. ยาโมโนโคลนอลแอนตบอด 1

II. ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลง 9

III. แนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ 15

ของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

IV. เอกสารอางอง 29

กยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ


ค�านยม

ยาชววตถเพอการรกษาโรคทเปนปญหาสาธารณสขทส�าคญสวนใหญมราคาแพง โดยเฉพาะอยางยง

ยากลมโมโนโคลนอลแอนตบอด ท�าใหผปวยมโอกาสเขาถงยาไดจ�ากด เมอยาดงกลาวหมดสทธบตรท�าใหผผลต

สนใจทจะพฒนาและผลตยาชววตถคลายคลงทมตนทนต�ากวามากขน เนองจากยาชววตถดงกลาวเปนโมเลกล

โปรตนทมโครงสรางซบซอนกวายาทผลตจากสารเคม หนวยงานควบคมก�ากบภาครฐของประเทศตางๆ จงตอง

มการก�าหนดแนวทางการรบรองและขนทะเบยนทสามารถพสจนไดถงความคลายคลงกบยาอางองทงดานคณภาพ

ความปลอดภยและประสทธภาพ และในการทจะสามารถผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลงทมคณภาพ

ประสทธภาพ และความปลอดภยไดดนน ผผลตจงตองมความเขาใจเกยวกบคณลกษณะและคณภาพของโปรตน

ดงกลาวทมผลตอความปลอดภยและประสทธภาพ การออกแบบการผลตทดและการควบคมกระบวนการผลต

อยางเขมงวดจะท�าใหไดยาทมคณลกษณะตามทตองการและมคณภาพสม�าเสมอ การทจะมยาคลายคลงทดใชใน

ประเทศ ผเกยวของทงภาครฐและผผลตจงตองมความรความเขาใจตรงกน

หนงสอเลมนเขยนจากประสบการณของผ เขยนจากการท�างานในหองปฏบตการควบคมคณภาพ

ยาชววตถภาครฐและเปนผเชยวชาญในการประเมนทะเบยนต�ารบยาชววตถมาเปนเวลานาน รวมทงประสบการณ

จากการท�างานกบองคการอนามยโลก ตลอดจนไดรวบรวมความรจากแหลงตางๆ เกยวกบหลกการและแนวทาง

การประเมนความคลายคลงดานคณภาพของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด ซงเปนหลกการสากลและเปนแนวทาง

ส�าหรบการรบรองความคลายคลงของยาชนด Biotherapeutic products ทเปน recombinant DNA-derived

products อนๆ ดวย หวงเปนอยางยงวาผอานจะไดรบความรจากหนงสอเลมน และน�าไปประยกตใชในงาน

ทเกยวของสมตามความมงหมายของผเขยน

ธรนารถ จวะไพศาลพงศ

ผทรงคณวฒดานวจยและพฒนาวทยาศาสตรการแพทย (ชววทยา)

กรมวทยาศาสตรการแพทย

กระทรวงสาธารณสข

ข ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ


ค�าน�าผเขยน

เทคโนโลยชวภาพทพฒนาอยางรวดเรวในปจจบน ท�าใหอตสาหกรรมยาสามารถออกแบบและผลตโมเลกล

ของยาทจ�าเพาะตอโรคและใหผลการรกษาโรคไดอยางมประสทธภาพกวาเดมมาก และเทคโนโลยดานการวเคราะห

กพฒนาอยางมากเชนกน ท�าใหสามารถผลตยาไดคลายคลงกน สงทยากและทาทายคอการตรวจสอบความคลายคลง

ของโมเลกลซงโครงสรางซบซอน มความหลากหลายของโมเลกลทจะไดจากการผลตแตละรน การเปรยบเทยบ

ความคลายคลงมไดหมายความยาจะตองเหมอนกนทกประการเพยงแตมความคลายคลงกนมาก ดงนนเนอหา

ดานคณภาพจงเพมมากขนกวาเดม ในขณะทการศกษาทไมใชในมนษยและในมนษยจะสามารถลดลงได

ปจจบนนอกจากประกาศของส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยาทใหหลกเกณฑและแนวทาง

การขนทะเบยนต�ารบยาคลายคลงส�าหรบประเทศไทยแลว ยงไมมหนงสอทใหรายละเอยดแนวทางการเปรยบเทยบ

ความคลายคลงดานคณภาพเพอความเขาใจทตรงกนทงภาครฐและภาคผผลต หนงสอเลมนเปนหนงสอภาษาไทย

เลมแรกทสรปความรเกยวกบยาโมโนโคลนอลแอนตบอด และการพฒนายาคลายคลง รวมทงสอสารถงหลกการสากล

ในการควบคมก�ากบและแนวทางการพจารณาความคลายคลงของยาโมโนโคลนอลแอนตบอดดานคณภาพ ซงเปน

หวใจส�าคญของการพสจนความคลายคลงทผผลตตองด�าเนนการกอนเปนขนแรกกอนการเปรยบเทยบความคลายคลง

ดานอน ความรนเปนประโยชนส�าหรบผผลตและบรษทผน�าเขายากลมนใหมความเขาใจในหลกการซงจะท�าให

สามารถเตรยมเอกสารขอมลการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพเพอการขนทะเบยนยาไดอยางเหมาะสม

และมความเขาใจแนวทางการประเมนของภาครฐตามหลกเกณฑสากลในการใหการรบรองยาคลายคลง และเปน

ประโยชนแกบคลากรภาครฐอนๆ ทเกยวของ บคลากรดานการแพทยและสาธารณสข รวมถงนกวชาการและ

ผทสนใจเกยวกบการประเมนความคลายคลงของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

ขอขอบคณผทรงคณวฒดานวจยและพฒนาวทยาศาสตรการแพทย (ชววทยา) ของกรมวทยาศาสตร

การแพทย นางธรนารถ จวะไพศาลพงศ ทไดสนบสนนใหจดท�าหนงสอนดวยเลงเหนประโยชนทจะเปนรายละเอยด

ประกอบกบประกาศหลกเกณฑและแนวทางการขนทะเบยนต�ารบยาคลายคลงของส�านกงานคณะกรรมการ

อาหารและยา ขอขอบคณ คณน�าเพชร ทาชาต และคณน�าฝน นอยประเสรฐ บรรณารกษหองสมดกรมวทยาศาสตร

การแพทยในการจดหาเอกสารบทความตางๆ และตรวจสอบเอกสารอางอง

วชชดา จรยะพนธ

ผเชยวชาญเฉพาะดานชววตถ (นกวทยาศาสตรการแพทย)

กรมวทยาศาสตรการแพทย

กระทรวงสาธารณสข

คยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ


บทสรป

ยาโมโนโคลนอลแอนตบอด (therapeutic monoclonal antibody: mAb) เปนยาแผนปจจบน

ชนดยาชววตถ (Biologics/Biological products) ทใชรกษาโรคตดเชอและไมตดเชอไดอยางมประสทธภาพเนองจาก

มความจ�าเพาะตอโรค ปจจบนมการพฒนาเทคโนโลยการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดตางๆ ใหไดโมเลกล

ใหมๆ ยาเหลานเปนยาตนแบบ (originator/innovator) ซงมการจดสทธบตรและมราคาสง การทผปวยตองใชยา

อยางตอเนองท�าใหมปญหาดานคาใชจายสง หากอยในบญชยาหลกภาครฐตองรบภาระการจดซอยา หรอผปวย

ตองรบผดชอบคาใชจายในการรกษา จงมความตองการยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทมราคาถกลง ดงนนเพอเปน

การแกไขปญหาดงกลาว ไดมความพยายามในการพฒนาการผลตยาทมประสทธภาพดเชนเดม แตราคาถกลง

จงท�าใหมการพฒนาการผลตยาชนดคลายคลง (Biosimilars / similar biotherapeutic products: SBP)

การพฒนาการผลตยาชววตถคลายคลงมตนทนการผลตต�ากวายาตนแบบ เนองจากไมตองท�าการศกษา

วจยเกยวกบโมเลกลของยาทเปนตวยาส�าคญนน และสามารถลดขนาดการศกษาในมนษยได แตจะศกษาเพอให

สามารถผลตยาคลายคลงไดโดยมการด�าเนนการอยางเปนขนตอน (stepwise approach) เรมจากการรวบรวม

รายละเอยดคณลกษณะของยาตนแบบทจะน�ามาเปนยาอางอง (reference product) จากแหลงตางๆ เชน

จากบทความ ผลงานวจย จากนนจดหายาอางองหลายๆ รน น�ามาศกษาวเคราะหคณลกษณะดานตางๆ เพอใหได

ขอมลของยาอางองมากทสด ท�าความเขาใจกบคณลกษณะทแตกตางเลกๆ นอยๆ ระหวางรน (batch - to- batch

variation) ซงเปนสงทพบไดในยาโปรตนและยอมรบได ขอมลทไดจะน�ามาใชในการออกแบบกระบวนการผลต

ใหสามารถผลตยาทมคณลกษณะใกลเคยงกบยาอางองมากทสด แตยงมขอมลการผลตจ�านวนมากทไมม

การเปดเผยจากผผลตยาอางอง ดงนนยาทผลตไดจงมความคลายคลงแตไมเหมอนกบยาอางองทกประการ

ยงมจดทแตกตาง เมอผลตยาคลายคลงไดแลวกจะท�าการวเคราะหคณภาพโดยละเอยดทงเอกลกษณ ความบรสทธ

และการออกฤทธทางชวภาพ โดยเปนหนาทของผผลตทจะท�าการวเคราะหเปรยบเทยบกบยาอางองในการศกษา

เดยวกน (head-to-head comparison) โดยใชยาอางองจ�านวนหลายๆ รนทเพยงพอทจะแสดงแนวโนมของ

ความคลายคลงได โดยการเปรยบเทยบคณลกษณะดานคณภาพเปนขนแรก ไดแก โครงสรางทงระดบตนและ

ระดบสง (primary and higher order structure) สวนประกอบตางๆ บนโมเลกลของยา เชน ชนดของหมน�าตาล

(glycosylation) charge variants และอนๆ เชน ชนดและปรมาณสารปนเปอน การออกฤทธทางชวภาพ หากไมม

ความแตกตางใดทกระทบตอคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภยกจะด�าเนนการศกษาเปรยบเทยบในขนตอไป

คอ non-clinical study หากขอมลแสดงความคลายคลงอยางเพยงพอกจะท�าการศกษาในมนษย (clinical study)

เพอดความปลอดภยและประสทธภาพตอไป

ง ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ

ภาครฐมหนาทพจารณารบรองการขนทะเบยนยาชววตถคลายคลงซงมหลกเกณฑและแนวทางสากล

โดยการก�าหนดชนดของยาอางอง (reference product) ของประเทศ ซงอาจเปนยาตนแบบหรอเปนยาชนดนน

ทขนทะเบยนเปนชนดแรกอยางเตมรปแบบในประเทศ เพอใหผผลตยาคลายคลงน�ามาใชในการเปรยบเทยบ

ความคลายคลง ซงหลกการเปรยบเทยบความคลายคลง คอ การวเคราะหเพอพสจนความคลายคลงกนในดานคณภาพ

ความปลอดภย และประสทธภาพของยาส�าเรจรป (drug product / finished product) ในการทดสอบเดยวกน

กบยาอางองโดยเปรยบเทยบใน dosage form, strength และ route of administration เดยวกบยาอางอง

ในขอบงใชนน พจารณาความคลายคลงและจดทแตกตางเทานน หากมความแตกตางและพบวากระทบตอคณภาพ

ประสทธภาพหรอความปลอดภย กจะไมพจารณาวาเปนยาคลายคลง ซงเปนการพจารณาตดสนในภาพรวม

(totality-of-evidence approach) โดยการน�าเอาขอมลทกดานทไดจากการศกษาเปรยบเทยบระหวาง

ยาคลายคลงกบยาอางองมาพจารณารวมกนทงหมดไมแยกพจารณาขอมลเปนสวนๆ โดยใชหลกการประเมน

ความเสยง (risk-based approach) ดงนนขอมลดานคณภาพจงมความส�าคญมาก หากแสดงถงความคลาย

อยางมาก (highly similarity) จงจะสามารถลดขนาดของการศกษาทาง non-clinical study และ clinical

study ได ขณะเดยวกนหากพบความแตกตางกบยาอางองดานคณภาพใดๆ และผผลตไมสามารถแสดงไดวา

ไมมผลกระทบตอความปลอดภยหรอประสทธภาพของยาคลายคลงน กจะไมไดรบการรบรองขนทะเบยนเปน

ยาคลายคลง ผลการศกษาเปรยบเทยบโดยละเอยดทงหมดนจะตองแสดงไวในต�ารบยาในการขนทะเบยนยา

คลายคลง

จยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ

นยามศพท

ยาชววตถ (Biological products) หมายถง ยาแผนปจจบนซงผลตจากสงมชวตโดยกระบวนการเพาะเลยงจลนทรย

หรอเซลลชนสง (Eukaryotic cells) การสกดสารจากเนอเยอสงมชวตทงมนษย สตว และพช [Extraction of

substances from biological tissues including human, animal, and plant tissues (Allergens)]

เทคนคดเอนเอสายผสม (Recombinant DNA or rDNA techniques) เทคนคการผสมตางพนธ (Hybridoma

techniques) การขยายพนธจลนทรยในตวออนหรอในสตว (Propagation of microorganisms in embryo or

animals) การสกดหรอแยกจากเลอดและพลาสมา (Derived from blood and plasma) หรอกระบวนการอน

ทรฐมนตรก�าหนดเพมเตมโดยประกาศในราชกจจานเบกษา

ยาชววตถคลายคลง (Biosimilars) หมายถง ยาชววตถทมลกษณะคลายคลงกนในแงคณภาพ ความปลอดภย

และประสทธภาพ เมอเปรยบเทยบกบยาชววตถอางองทไดรบการขนทะเบยนแลวอยางเตมรปแบบ

ยาชววตถตนแบบ (Originator product) หมายถง ยาชววตถทไดรบการขนทะเบยนภายใตเงอนไขการขนทะเบยน

ดวยเอกสารอยางเตมรปแบบทงดานคณภาพ ความปลอดภย และประสทธภาพ โดยเปนผลตภณฑแรกในโลก

ยาชววตถอางอง (Reference biological medicinal product: RBP) หมายถง ยาชววตถทน�ามาใชอางอง

ในการศกษาเปรยบเทยบความคลายคลงกบยาชววตถคลายคลงโดยตรง และเปนยาชววตถมการขนทะเบยน

ในประเทศไทยอยางเตมรปแบบ หรอตามทส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศก�าหนด

การเปรยบเทยบความคลายคลงกน (Comparability exercise) หมายถง การน�ายาชววตถคลายคลงมา

เปรยบเทยบโดยตรงกบยาชววตถอางอง เพอพสจนความคลายคลงกนในดานคณภาพ ความปลอดภย และ

ประสทธภาพ โดยเปนการเปรยบเทยบในการศกษาเดยวกน ดวยวธการศกษาทเหมอนกน

การเปรยบเทยบโดยตรง (Head-to-head comparison) หมายถง การเปรยบเทยบคณสมบตของยาชววตถ

คลายคลงกบยาชววตถอางองโดยตรงในการศกษาเดยวกน

ความคลายคลงกน (Similarity) หมายถง ไมมความแตกตางอยางมนยส�าคญในตวแปรทศกษา

การกระตนภมคมกน (Immunogenicity) หมายถง ความสามารถของสารในการเหนยวน�าหรอกระตนใหเกด

การตอบสนองทางระบบภมคมกนหรอปฏกรยา เชน การเกดแอนตบอด (Antibody) ทเฉพาะเจาะจง การตอบสนอง

ของเซลลเมดเลอดขาวชนดทเซลล ปฏกรยาภมแพหรอแอนาฟแลกซส (Anaphylaxis)

การพจารณาขอมลในภาพรวม (Totality of evidence) หมายถง การพจารณารบรองยาคลายคลงโดยน�าเอา

ขอมลดานคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภย ทไดจากการศกษาเปรยบเทยบระหวางยาคลายคลงกบยาอางอง

มาพจารณารวมกนทงหมดและตดสนวารบรองหรอไม โดยไมแยกพจารณาขอมลเปนสวนๆ

ฉ ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ

1ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ


ยาโมโนโคลนอลแอนตบอด (therapeutic monoclonal antibody: mAb) เปนยาแผนปจจบนชนด

ทเปนยาชววตถ (biological products) ความหมายของ “ยาชววตถ” ตามประกาศกระทรวงสาธารณสข

เรอง การรบรองรนการผลตยาแผนปจจบนทเปนยาชววตถ พ.ศ.2553 หมายถง ยาทผลตโดยวธการอยางใดอยางหนง

ดงตอไปน

การเพาะเลยงจลนทรย หรอเซลลชนสง (eukaryotic cells)

การสกดสารจากเนอเยอสงมชวต ทงมนษย สตว และพช

เทคนคดเอนเอสายผสม (recombinant DNA หรอ rDNA)

เทคนคการผสมตางพนธ (hybridoma techniques)

การขยายพนธจลนทรยในตวออนหรอในสตว

หรอวธการอน ๆ ตามทส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศ

ดงนนยาชววตถจงหมายถงผลตภณฑทไดจากสงมชวตหรอจากการสงเคราะหทน�ามาใชโดยตรงตอ

รางกายมนษยหรอสตว ในการวนจฉย บ�าบด บรรเทา รกษาหรอปองกนโรคของมนษยหรอสตวซงสวนใหญเปน

life-saving products ไดแก สารกอภมแพ (allergens) แอนตเจน ไซโตไคน วคซน ฮอรโมน เอนไซม รวมทง

ผลตภณฑทไดจากเลอดและพลาสมาของมนษย (human whole blood and plasma derivatives) เชน

อลบมน (human albumin) อมมโนโกลบลน (immunoglobulin) และจากเซรมของสตว (immune sera)

เชน เซรมแกพษสนขบา (rabies antiserum) รวมถงผลตภณฑทผลตโดย DNA-derived technology ซงเปน

ยาโปรตนชนดตางๆ เชน ฮอรโมน เอนไซม และยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดตางๆ (therapeutic monoclonal

antibodies) เปนตน ยาชววตถเหลานอาจเรยกเปน Biopharmaceutical products และหากไมรวมวคซน

ยาชววตถทเหลอจดเปนยาชววตถทใชเพอการรกษา (biotherapeutic products: BTP)

ตงแตป 1985 ทยาโมโนโคลนอลแอนตบอดตวแรก (muromomab) ไดรบการรบรองจากองคการ

อาหารและยา ประเทศสหรฐอเมรกา กเรมมการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดออกสตลาดอยางตอเนอง รวมถง

มการคนควาวจยเพอพฒนาการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดใหมๆ เพอใชส�าหรบการรกษา ทงโรคตดเชอ

และไมตดเชอทเปนโรคเรอรง โรคทไมพบบอยหรอโรคทเปนอนตรายถงชวต เชน โรคมะเรง โรคขออกเสบรมาตอยด

และโรคปลอกประสาทสวนกลางอกเสบ เปนตน โดยการออกฤทธอาศยความจ�าเพาะของโมโนโคลนอลแอนตบอด

ทมตอเซลลเปาหมาย เชน การรกษาโรคมะเรง ยามความจ�าเพาะตอเปาหมายของเซลลมะเรง เชน HER2, CD20,

I


2 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและแนวทางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ


VEGF และ EGFR เปนตน การวจยพฒนายารกษาโรคกลม autoimmune disease เชน โรคขออกเสบรมาตอยด

(Rheumatoid Arthritis: RA) ในปจจบนมอย 4 ชนดคอ ยาในกลม tumor necrosis factor inhibitor ซงไดแก

Etanercept และ Infliximab ยาทออกฤทธเปน Interleukin 6 receptor antagonist ไดแก Tocilizumab

และยาในกลม anti-CD20 ไดแก Rituximab โรคอนๆ เชน โรคขออกเสบสะเกดเงน (Psoriatic arthritis)

เปนโรคทมความรนแรงสามารถท�าลายขอจนเกดภาวะทพพลภาพ ยาทออกฤทธยบยง TNF-alpha ไดแก

Etanercept, Infliximab และ Adalimumab สามารถควบคมการอกเสบและปองกนการท�าลายขอในผปวย

กลมนได และเทคโนโลยการผลตโดยวธไฮบรโดมา (hybridoma) ในปจจบน ท�าใหผลตไดโมโนโคลนอลแอนตบอด

ในปรมาณมากขนและมคณภาพดขน และการรกษาโรคดวยโมโนโคลนอลแอนตบอดยงมผลขางเคยงตอเซลล

ปกตนอยกวาการใหเคมบ�าบด ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดจงมประสทธภาพด คมคาในการรกษาโรค จากการ

พฒนาเทคโนโลยการผลต BTP อยางรวดเรวจงมยาออกสตลาดจ�านวนมากในชวงกวา 20 ปน ในอดตรายการ

ของยา 10 ชนดแรกทมการจ�าหนายมากทสด สวนใหญเปนยาเคม (pharmaceutical products) แตปจจบน

รายการยาสวนใหญเปนยาชววตถและมแนวโนมเพมขนแสดงถงความกาวหนาและความตองการของวงการแพทย

ขณะเดยวกนกเปนความรบผดชอบของภาครฐทจะตองก�าหนดแนวทางการควบคมก�ากบยา BTP ใหเหมาะสม

ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทมการผลตและไดรบการรบรองจากหนวยงานภาครฐของยโรป (European

Medicinal Agency: EMA) และสหรฐอเมรกา (US Federal Drug Administration) (ตารางท 1)

ตารางท 1 ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทไดรบการขนทะเบยนในสหภาพยโรปและสหรฐอเมรกา

(ขอมลเดอน มนาคม 2017)

Trade nameInternational

Non-proprietary Name (INN)

CompanyYear of first EU EMA approval

Year of first FDA approval

Amjevita® Adalimumab Amgen Europe 2017 2016

Zinplava™ Bezlotoxumab Merck Sharp &

Dohme Limited

2017 2016

Bavencio® Avelumab Merck Sharp &

Dohme Limited

Not approved 2017

Dupixent® Dupilumab Regeneron

Pharmaceuticals Inc.

Not approved 2017

Imfinzi® Durvalumab Astrazeneca UK Not approved 2017

Ocrevus™ Ocrelizumab Genentech (Roche) Not approved 2017







Siliq Brodalumab Valeant Pharmaceuticals

international

Not approved 2017

Cinqair™ Reslizumab Teva Pharmaceuticals

Limited

2016 2016

Lartruvo Olaratumab Eli Lilly 2016 2016

Darzalex® Daratumumab Janssen-Cilag 2016 2015

Empliciti Elotuzumab Bristol-Myers Squibb 2016 2015

Portrazza Necitumumab Eli Lilly 2016 2015

Inflectra Infliximab Hospira UK Limited 2013 2016

Anthim® Obiltoxaximab Elusys Therapeutics INC Not approved 2016

Tecentriq® Atezolizumab Genentech (Roche) Not approved 2016

Cosentyx™ Secukinumab Novartis Europharm 2015 2015

Nucala Mepolizumab GlaxoSmithKline 2015 2015

Opdivo Nivolumab Bristol-Myers Squibb

Pharma

2015 2015

Praluent Alirocumab sanofi-aventis groupe 2015 2015

Praxbind® Idarucizumab Boehringer Ingelheim

International GmbH

2015 2015

Repatha® Evolocumab Amgen 2015 2015

Unituxin Dinutuximab United Therapeutics

Europe

2015 2015

Blincyto® Bevacizumab Amgen Europe 2015 2014

Keytruda® Pembrolizumab Merck Sharp &

Dohme Limited

2015 2014

Cyramza Ramucirumab Eli Lilly 2014 2014

Entyvio® Vedolizumab Takeda Pharma 2014 2014







Sylvant® Siltuximab Janssen-Cilag International 2014 2014

Lemtrada® Alemtuzumab Sanofi 2013 2014

Kadcyla® Trastuzumab emtansine

Roche 2013 2013

Perjeta® Pertuzumab Roche 2013 2012

Remsima® Infliximab Celltrion Healthcare 2013 Not approved

Gazyvaro® Obinutuzumab Roche Not approved 2013

Adcetris® Brentuximab Seattle Genetics 2012 2011

ABthrax® Raxibacumab HGS (Human Genome Sciences Inc.)

Not approved 2012

Benlysta® Belimumab HSG, GSK 2011 2011

Vervoy® Ipilimumab BMS 2011 2011

Xgeva® Denosumab Amgen 2011 2011

Prolia® Denosumab Amgen 2010 2010

Arzerra® Ofatumumab Genmab and GSK 2010 2009

Scintimun® (Diagnostic)

Besilesomab CIS Bio 2010 Not approved

RoActemra® Tocilizumab Chugai (Roche) 2009 2010

Ilaris® Canakinumab Novartis 2009 2009

Simponi® Golimumab Centocor Ortho Biotech (Johnson & Johnson)

2009 2009

Stelara® Ustekinumab Centocor Ortho Biotech (Johnson & Johnson)

2009 2009

Cimzia® Certolizumab pegol

UCB 2009 2008

Removab® Catumaxomab Fresenius 2009 Not approved

Soliris® Eculizumab Alexion Pharmaceuticala 2007 2007







Lucentis® Ranibizumab Genentech (Roche) 2007 2006

Vectibix® Panitumumab Amgen 2007 2006

Tysabri® Natalizumab Biogen Idec and Elan 2006 2004

Proxinium® Catumaxomab Viventia (Eleven Biotherapeutics)

2005 2005

Avastin® Bevacizumab Genentech (Roche) 2005 2004

Xolair® Omalizumab Genentech (Roche) and Novartis

2005 2003

Erbitux® Cetuximab ImClone (Eli Lilly), Merck Serono and BMS

2004 2004

Raptiva® Efalizumab Merck Serono, Genentech (Roche)

2004 2003 (2)

Zevalin® Ibritumomab tiuxetan

Biogen Idec 2004 2002

NeutroSpec® (Diagnostic)

Fanolesomab Palatin Not approved 2004

Humira® Adalimumab Abbott 2003 2002

Bexxar® Tositumomab and iodine 131 tositumomab

Corixa and GSK Not approved 2003

Campath® Alemtuzumab Millennium Pharmaceuticals and Genzyme

2001 2001

Herceptin® Trastuzumab Genentech(Roche) 2000 1998

Mylotarg® Gemtuzumab ozogamicin

Wyeth Not approved 2000 (3)

Remicade® Infliximab Centocor Ortho Biotech (Johnson & Johnson)

1999 1998

Synagis® Palivizumab MedImmune, Abbott 1999 1998







Daclizumab Necitumumab Roche 1999 1997

Simulect® Basiliximab Novartis 1998 1998

Rituxan® MabThera®

Rituximab Biogen Idec, Genentech (Roche)

1998 1997

Humaspect® (Diagnostic)

Votumumab Organon Teknica 1998 Not approved

LeukoScan® (Diagnostic)

Sulesomab Immunomedics 1997 Not approved

CEA-scan® (Diagnostic)

Arcitumomab Immunomedics 1996 1996

MyoScint® (Diagnostic)

Imiciromab Centocor Not approved 1996

ProstaScint® (Diagnostic)

Capromab Cytogen Not approved 1996

Verluma® (Diagnostic)

Nofetumomab Boehringer Ingelheim, NeoRx

Not approved 1996

ReoPro® Abciximab Centocor Ortho Biotech (Johnson & Johnson), Elli Lily

1995 1994

OncoScint® Satumomab Cytogen Not approved 1992

Orthoclone OKT3®

Muromonab-CD3 Centocor Ortho Biotech (Johnson & Johnson)

1986 1986

(ทมาและดขอมลเพมเตมไดท: http://www.actip.org/products/monoclonal-antibodies-approved-by-the-

ema-and-fda-for-therapeutic-use/)

ส�าหรบประเทศไทยมการขนทะเบยนยาโมโนโคลนอลแอนตบอดกบส�านกงานคณะกรรมการอาหารและ

ยาหลายชนด (ตารางท 2)



ตารางท 2 ตวอยาง Biotherapeutic products ชนดยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทขนทะเบยนในประเทศไทย

ระหวางป พ.ศ. 2542-2558

ชอตวยาส�าคญ รกษาโรค / การน�าไปใช

Tocilizumab, Adalimumab, Infliximab, Canakinumab

รมาตอยด

Bevacizumab, Trastuzumab, Cetuximab, Alemtuzumab, Rituximab, Gemtuzumab ozogamicin, Nimotuzumab

มะเรงชนดตางๆ

Basiliximab, Daclizumab ปลกถายอวยวะ

Abciximab ปองกนภาวะแทรกซอนจากการขาดเลอดไปเลยงหวใจ

Ranibizumab จดรบภาพเสอมตามอาย

Abciximab สารยบยงการจบกลมของเกลดเลอด

Ustekinunab, Natalimumab, Alemtuzumab, Daclizumab

โรคปลอกประสาทอกเสบ

Palivizumab โรคตดเชอจาก respiratory syncytial virus

Omalizumab, Efalizumab โรคหอบหดทเกดจากภมแพ (allergic asthma)

(แหลงทมา:ขอมลการขนทะเบยนต�ารบยาสถาบนชววตถกรมวทยาศาสตรการแพทยกระทรวงสาธารณสขป2559)

ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดเปนยาโปรตน ผลตดวยเทคโนโลยชวภาพจาก recombinant-DNA

technology ทกระบวนการผลตมความซบซอน มลกษณะโครงสรางเปน Y shape (ภาพท 1) ทประกอบดวยโปรตน

สายสน (light chain) 2 สาย และสายยาว (heavy chain) 2 สาย เชอมตอกนดวยพนธะไดซลไฟด สวนบนเรยกวา

Fab (antigen binding fragment) และสวนลางคอ Fc (crystallisable fragment) โดย Fab ของแอนตบอด

จะมความจ�าเพาะตอแอนตเจนของเซลลเปาหมาย สวน Fc เปนสวนของแอนตบอดทจบกบ Fc receptor

ของ immune effector cell ของ host เชน T-cell, natural-killer cell และ macrophages เปนตน

ซงการเตมหมน�าตาล (glycosylation) ของสวน Fc น จะกระตน antibody dependent cell-mediated

cytotoxicity (ADCC) ซงเปนการยอยสลายเซลลแปลกปลอมโดยอาศยการจบอยางจ�าเพาะบนผวเซลลแปลกปลอม

เหลานน

เมอเปรยบเทยบขนาดระหวางยาเคมกบยาชววตถกลมโปรตน ยาเคมจะมขนาดเลกประมาณ 50-1,000

Dalton (Da) ในขณะทยากลมโปรตนทมขนาดใหญ โมเลกลมความซบซอน และมความหลากหลายของน�าหนก

ตงแตขนาด 5-200 kilodalton (kDa) เชน อนซลน ประมาณ 5.8 kDa, growth hormones 22 kDa และ

epoetin 34 kDa เมอเปรยบเทยบกระบวนการผลต ยาโปรตนมขนตอนและการทดสอบจ�านวนมาก ม critical step

หลายขนตอน นอกจากนยาโปรตนมความไวตอการเปลยนแปลงของสภาพแวดลอม เกดความหลากหลายของ

โมเลกลของยาจากรนสรนได แมวาจะผลตโดยวธการเดม และการเปลยนแปลงสารตงตนมผลตอคณภาพ ดงนน

คณภาพยาจงมผลกระทบจากเซลลทเลอกใชและกระบวนการผลต นอกจากนยาโปรตนยงอาจสลายตวระหวาง



ขบวนการผลต เชน ระหวางการท�าใหบรสทธ การเกบแชแขง การเตรยมสตรต�ารบ การกรอง การท�าใหแหง และ

การตรวจสอบ เปนตน

นอกจากนยาโปรตนยงสามารถกระตนภมคมกนของรางกายได ซงเปนคณสมบตทไมตองการในยากลมน

มปจจยหลายอยางทมผลตอความสามารถของยาใหเกดฤทธกระตนภมคมกน เชน สารปนเปอน วธการท�าให

บรสทธ ผลจากแสง excipients การบรหารจดการยาภายใตลกโซความเยนรวมทงวธการและความถของการใหยา

เปนตน

การผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดในอดตไดจากการใชยนของหนทงหมด ตอมามการพฒนาการผลต

โดยอาศยเทคนคไฮบรโดมา (hybridoma) ในการตดตอยนผสมระหวางยนของหนและคน ดงนนการตงชอของ

ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดจะบงบอกทมาของยนทใช (ภาพท 2) ถาเปนโครงสรางจากหนทงหมดจะใชชอยา

ทเปน -omab- เชน Blinatumomab หากโครงสรางจากผสมระหวางหนกบคนจดเปนแบบผสม (chimeric

antibody) โดยมสดสวนของคนรอยละ 65 ขนไป ชอของยาจะลงทายดวย –ximab เชน Infliximab

สวนโมโนโคลนอลแอนตบอดทมสวนจากยนของคนมาก (humanized antibody) มสดสวนของคนมากกวา

รอยละ 90 ชอยาจะลงทายดวย -zumab และ-xizumab ไดแก Trastuzumab, Palivizumab สวนชนดทยนมา

จากคนทงหมด (fully human antibody) ชอของยาลงทายดวย –umab เชน Adalimumab

ภาพท 1 โครงสรางของแอนตบอดของมนษย

ภาพท 2 เกณฑการตงชอยาโมโนโคลนอลแอนตบอดจากทมาของโครงสราง (ทมา: https://www.quora.com/How-are-fully-human-antibodies-developed-using-transgenic-

mouse-and-hybridoma-technology)



ในอดตชนดของยาทมการจ�าหนายมากทสดเปนยาเคม แตปจจบนแนวโนมเปนยา BTP มากขน เนองจาก

ระยะเวลากวา 20 ปมาน มการพฒนาเทคโนโลยการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดตางๆ ใหไดโมเลกลใหม

ทจ�าเพาะตอโรคจงมประสทธภาพในการรกษาดขน ขอมลในป พ.ศ. 2560 ยาทมการจ�าหนายมากทสด 10 อนดบ

เปนยาเคม 3 ชนด เปนยา BTP 7 ชนด ซงเปนยาโมโนโคลนอลแอนตบอดถง 5 ชนด (ตารางท 3) ขอมลใน

ป พ.ศ. 2558 ในประเทศสหรฐอเมรกาพบวา 10 อนดบของยา BTP ทจ�าหนายมากทสดเปนยาโมโนโคลนอล

แอนตบอดถง 8 ชนด (ตารางท 4) ยาเหลานเปนยาตนแบบ (originator/innovator) ซงมราคาสงและมการจด

สทธบตร ผปวยตองใชยาอยางตอเนองในการรกษาในหลายๆ โรค หากอยในบญชยาหลกภาครฐตองรบภาระ

การจดซอยา หรอไมผปวยตองรบผดชอบคาใชจายในการรกษาโรค จงมความตองการยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

ทมราคาถกลง ดงนนเพอเปนการแกไขปญหาดงกลาว จงไดมความพยายามในการพฒนาการผลตใหไดยาทม

ประสทธภาพดเชนเดมแตราคาถกลง

ตารางท 3 ชนดของยาทจ�าหนายมากทสดในป พ.ศ. 2560

ล�าดบท ชอการคา (ตวยาส�าคญ) ล�าดบท ชอการคา (ตวยาส�าคญ)

1 Humira (adalimumab) 6 Eliquis (apixaban)

2 Rituxan (rituximab) 7 Remicade (infliximab)

3 Revlimid (lenalidomide) 8 Avastin (bevacizumab)

4 Enbrel (etanercept) 9 Xarelto (rivaroxaban)

5 Herceptin (trastuzumab) 10 Eylea (aflibercept)

(ทมา:https://www.statista.com/statistics/258022/top-10-pharmaceutical-products-by-global-sales-2011/)

ตารางท 4 ชนดของยาชววตถทจ�าหนายมากทสดสหรฐอเมรกาในป พ.ศ. 2558

ล�าดบท ชอการคา (ตวยาส�าคญ) ล�าดบท ชอการคา (ตวยาส�าคญ)

1 Humira (adalimumab) 6 Avastin (bevacizumab)

2 Remicade (infliximab) 7 Herceptin (trastuzumab)

3 Rituxan (rituximab) 8 Neulasta (pegfilgrastim)

4 Enbrel (etanercept) 9 Leucentis (ranibizumab)

5 Lantus (insulin glargine) 10 Avonex (interferon beta-1a)

(ทมา:https://www.thebalance.com/top-biologic-drugs-2663233)

II

ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลง

และการควบคมก�ากบ



ดวยความรดานเทคโนโลยในดานการผลตและการวเคราะหตางๆ พฒนาอยางรวดเรว ประกอบกบ

ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดตนแบบหลายชนดเรมหมดสทธบตรจงมการพฒนาการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

ชนดคลายคลง (Biosimilars/Similar biotherapeutic products: SBP) เพอใหผปวยไดมโอกาสเลอกใชยาทม

คณภาพดในราคาทถกลง และเพอลดการศกษาวจยซ�าซอนในมนษย ปจจบนจงมการผลตยากลมนออกสตลาด

มากขนเรอยๆ BTP ชนดคลายคลงชนดแรกทไดรบการขนทะเบยนในประเทศสหรฐอเมรกา และสหภาพยโรป คอ

insulin, epoetins และ granulocyte colony stimulating factor (GCS-F) เปนตน ปจจบนมยาโมโนโคลนอล

แอนตบอดชนดคลายคลงจ�าหนายแลว

ตารางท 5 ชนดของตวยาส�าคญทไดรบการผลตเปนยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลงและปทขนทะเบยน

ในสหภาพยโรปและสหรฐอเมรกา

สหภาพยโรป ป 2013: Infliximab

ป 2017: Adalimumab, Rituximab, Trastuzumab

ป 2018: Bevacizumab

สหรฐอเมรกา ป 2016: Infliximab, Adalimumab

ป 2017: Bevacizumab, Trastuzumab

(ทมา:www.fda.govและwww.ema.europa.eu/ema)

ตารางท 6 Biotherapeutic products ชนดคลายคลงทขนทะเบยนในประเทศตางๆ

(ทมา:UhligTandGollGL.Rheumatology(Oxford).2017;(1):5(suppl_4):iv49-iv62.)



ปจจบนมยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลง 5 ชนด ทไดรบการขนทะเบยนแลวในสหภาพยโรป

และสหรฐอเมรกา (ขอมลเดอนธนวาคม พ.ศ. 2560) ชนดแรกคอ infliximab (ตารางท 5) ซงมหลายยหอ (brand)

ผลตจากหลายปรษทไดแก Pfizer, Hospira, Amgen และจากเอเชย คอ Samsung Bioepis และ Celltrion เปนตน

(ตารางท 6)

การพฒนาการผลตยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลงและการควบคมก�ากบ

ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดทผลตเปนโมเลกลแรกของโลกส�าหรบรกษาโรคนนๆ เรยกเปนยาตนแบบ (originator/innovator) สวนยาอางอง (reference product) หมายถง ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทน�ามาใช อางองในการศกษาเปรยบเทยบความคลายคลงซงเปนยาทขนทะเบยนแลวในประเทศอยางเตมรปแบบทงดานคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภย ซงยาทงสองตองเปนยาทมคณภาพ ประสทธภาพ และความปลอดภย รวมทงสตรต�ารบ วธการใหยา ความเขมขน ในขอบงใชเดยวกน ปจจบนยงมความแตกตางในการก�าหนดชนด และความหมายของยาอางองในแตละประเทศ เชน ตามความหมายของยาอางองของยโรปและประเทศญปน ระบวาจะตองเปนยาทขนทะเบยนในประเทศแลวเทานน สวนประเทศสหรฐอเมรกา แคนาดา เกาหลและ องคการอนามยโลกระบวาเปนยาทขนทะเบยนในขอบเขตของกฎหมาย สวนประเทศไทยก�าหนดวาตองเปนยา ทขนทะเบยนแลวในประเทศอยางเตมรปแบบหรอตามประกาศของส�านกงานคณะกรรมอาหารและยา

ภาพท 3 การเปรยบเทยบโครงสรางระหวางยาโมเลกลขนาดเลกทผลตโดยการสงเคราะหทางเคม

และ BTP ชนดโมโนโคลนอลแอนตบอดทมโครงสรางของโมเลกลใหญและมความซบซอน (DA=Daltons;

EPO=erythropoietin; GCS-F=granulocyte colony-stimulating factor; HGH=human growth hormone;

mAbs=monoclonal antibodies.(ทมา:http://www.amgenbiosimilars.com)



เมอผผลตก�าหนดชนดของตวยาส�าคญทตองการผลตแลว การพฒนาการผลตยาคลายคลงเรมจากการรวบรวมรายละเอยดคณลกษณะของยาอางองจากแหลงตางๆ เชน จากบทความ ผลงานวจยตางๆ จากนนจดหายาอางองหลายๆ รน น�ามาศกษาวเคราะหคณลกษณะดานตางๆ เพอใหไดขอมลของยามากทสด ท�าความเขาใจกบ ความแตกตางของโมเลกลยาหลายๆรน (batch-to-batch variation) ซงเปนสงทเกดขนและยอมรบได โดยมเกณฑก�าหนดไว ขอมลทไดเหลานจะถกน�ามาใชในการออกแบบการผลตยาคลายคลงใหสามารถผลตยาทมคณลกษณะ ใกลเคยงกบยาอางองมากทสด เมอผลตยาคลายคลงไดแลวกท�าการวเคราะหคณภาพโดยละเอยดทงเอกลกษณ ความบรสทธ การออกฤทธทางชวภาพและเปรยบเทยบกบยาอางอง ดงนนยาคลายคลงจงผลตดวยกระบวนการ ทไมสามารถยนยนไดวาเหมอนกระบวนการผลตของยาอางองทกประการ แมวาจะสามารถหาขอมลตางๆ ไดแตกเปนเพยงสวนหนง เนองจากยงมขอมลการผลตจ�านวนมากทไมมการเปดเผยจากผผลตยาอางอง ทงสารตงตน เชน เซลล เวคเตอร สารพนธกรรมทคดเลอกน�ามาตดตอ และขนตอนตางๆ ในกระบวนการผลต รวมทงร นของ เครองมอทใชและสถานทผลตไมใชแหงเดยวกน มยาคลายคลงบางชนดทไมผานการรบรองเปนยาคลายคลง ในสหภาพยโรป

เนองจากยาโมโนโคลนอลแอนตบอดมโครงสรางทซบซอนโมเลกลขนาดใหญเมอเทยบกบยาอนๆ (ภาพท 3) มกระบวนการผลตทซบซอน อาศยเทคโนโลยชวภาพและใชสารตงตนจากสงมชวต เชน เซลลจากแบคทเรย ยสตและเซลลของสตวเลยงลกดวยนมเพอใหผลตโปรตนทตองการ ผผลตยาคลายคลงไมสามารถทจะไดขอมล การผลตและคณลกษณะของยาตนแบบทงหมด เนองจากเปนความลบแมวาสารพนธกรรมทตดตอสวนใหญจะ เหมอนกน แตเวคเตอรมกตางกน เซลลอาจจะเหมอนหรอตางกนแตวธการเลยงเซลลและขนตอนการท�าใหบรสทธมกแตกตางกน สตรต�ารบยาและการบรรจอาจจะเหมอนกน ความแตกตางในกระบวนการผลตเพยงเลกนอย อาจมผลใหไดโมเลกลยาทตางจากยาอางองและสงผลถงคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภยตอผปวยได ดงนนจงจ�าเปนทจะตองมแนวทางควบคมก�ากบอยางเหมาะสมและเปนมาตรฐานสากล

ในป ค.ศ. 2005 หนวยงานควบคมยาของสหภาพยโรป (the European Medicines Agency : EMA)

เปนหนวยงานควบคมก�ากบของรฐแหงแรกทไดมการวางแนวทางเกยวกบยาชววตถคลายคลงโดยไดจดท�าเปน

กรอบแนวทางการควบคมและจดท�าคมอส�าหรบดานคณภาพแบบภาพรวม ตอมา EMA ไดออกคมอเฉพาะเรอง

เชน การศกษาในมนษยและทไมใชในมนษยและการศกษาฤทธภมคมกนของ BTP และยาโมโนโคนอลแอนตบอด

รวมทงมแนวทางเฉพาะส�าหรบยาแตละชนด เชน insulin, epoetins, growth hormone สวนองคการอนามยโลก

ไดจดท�าคมอเกยวกบยาคลายคลงในป 2009 ชอ “Guideline on evaluation of similar biotherapeutic

products (SBPs)” และในป 2013 มคมอวาดวยเรองคณภาพความปลอดภยและประสทธภาพของยา BTP ทผลต

โดยเทคโนโลยชวภาพ (Guideline on the quality safety and efficacy of biotherapeutic protein products

prepared by recombinant DNA technology) และลาสดก�าลงจดท�าคมอฉบบรางเรอง Risk assessment

for biotherapeutic products นอกจากนยงมค มอของประเทศตางๆ รวมทงประเทศไทย (ตารางท 7)

ซงส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยาไดจดท�าคมอแนวทางการก�ากบดแลยาชววตถคลายคลงฉบบแรก

ป พ.ศ. 2556 (ป 2013) และฉบบปรบปรงในป พ.ศ 2561 ทงนเพอตองการใหเกดความเชอมนวายาชววตถ

คลายคลงมคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภย ซงกอนป พ.ศ 2556 ประเทศไทยใหยาคลายคลงขนทะเบยน

แบบยาใหมโดยไมอางองยาใด (stand alone/non-originator products)



ตารางท 7 ปทประเทศและองคกรไดออกแนวทางควบคมก�ากบยาคลายคลง

ป ประเทศ / องคกร

2005 สหภาพยโรป บราซล

2006 ออสเตรเลย

2008 ตรก ไตหวน มาเลเซย อนเดย ซาอดอาระเบย เมกซโก

2009 องคการอนามยโลก ญปน สงคโปร

2010 เกาหล แคนาดา แอฟรกาใต

2012 สหรฐอเมรกา

2013 ประเทศไทย

จากกฎหมายของประเทศตางๆ พบความแตกตางดานการก�าหนดชอเรยกและความหมายของ

ยาคลายคลงและยาอางอง (ตารางท 8) ส�าหรบประเทศไทยตามประกาศส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยาใช

ค�าวา “biosimilars” หรอ “ยาคลายคลง” ระบวา ยาชววตถคลายคลงหมายถงยาชววตถทมลกษณะคลายคลงกน

ในแงคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภย เมอเปรยบเทยบกบยาชววตถอางองทไดรบการขนทะเบยนแลว

อยางเตมรปแบบ สหภาพยโรปอธบายความคลายคลงวาคณภาพอาจไมเหมอนกนทงหมด อาจจะมความแตกตาง

เลกนอยเกยวกบโครงสรางของตวยาส�าคญทเกดจากการดดแปลงโมเลกลโปรตนหลงการผลต (Post translational

modification: PTM) ซงสามารถยอมรบได แตตองมเหตผลอธบาย สวนองคการอนามยโลกก�าหนดใหท�า

การเปรยบเทยบเพอใหมนใจวายาคลายคลงมคณภาพเหมอนกบยาอางองอยางมาก ประเทศแคนาดาก�าหนดวา

ตองมการเปรยบเทยบใหมนใจวายาคลายคลงและยาอางองทเลอกมานนมความคลายคลงในแงคณภาพอยางมาก

สวนประเทศสหรฐ อเมรการะบใหใชเทคนคหลายๆ วธในการตรวจวเคราะหยาเพอแสดงใหเหนความเหมอนกน

อยางยง (finger-print like characteristics / highly similar) จงจะชวยลดการศกษาในสตวและในคน ส�าหรบ

ประเทศไทยระบวาไมมความแตกตางอยางมนยส�าคญในตวแปรทศกษา



ตารางท 8 ความหลากหลายของชอยาคลายคลง ค�าจ�ากดความ และความหมายของความคลายคลง

ค�าเรยก องคกร ความจ�ากดความ ความหมายของความคลายคลง

Similar Biotherapeuticproducts (SBP)

WHO …a biotherapeutic product to an already licensed reference Biotherapeutic product in terms of quality, safety and efficacy.

…not expected that quality in similar product and ref product will be identical., ex. minor structure in drug substance from post translational modification may be acceptable , however must be justified.

Follow on proteinproducts or Follow on biologics (FOB)

USFDA Japan

A product highly similar to the re fe rence p roduc t without clinically meaningful differences in safety, purity and potency.

The comparability exercise is to ascertain that SBP has highly similar quality attributes when compared to RBP

Subsequent entrybiologics (SEB)

Canada A biologic drug that enters the market subsequent to a version previously authorized in Canada with demonstrated similarity to a reference biologic drug.

The goal of comparability exercise is to ascertain the SEB and chosen ref. can be judged to be highly similar in term of quality

Biosimilars EMEAKoreaIndiaChinaAustralia

Biological products which demonstrated its equivalence to an already approved reference product with regard to quality, safety, and efficacy

..current state of the art analysis

....with multiple complementary methods; such finger-print like characterization may reduced additional animal and clinical studies

Biosimilars ประเทศไทย ยาชววตถทมลกษณะคลายคลงกนในแงคณภาพ ความปลอดภยและประสทธภาพ เมอเปรยบเทยบกบยาชววตถอางองทได รบการขนทะเบยนแลวอยางเตมรปแบบ

ไมมความแตกตางอยางมนยส�าคญ ในตวแปรทศกษา



III


ของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

ความหมายการเปรยบเทยบความคลายคลง

การเปรยบเทยบความคลายคลง (comparability exercise) ตามความหมายของส�านกงานคณะกรรมการ

อาหารและยา คอ การน�าเอายาชววตถคลายคลงมาเปรยบเทยบกบยาอางองเพอพสจนความคลายคลงดานคณภาพ

ประสทธภาพ และความปลอดภย

หลกการเปรยบเทยบความคลายคลง

หลกการเปรยบเทยบความคลายคลง คอ การน�าเอายาคลายคลงส�าเรจรปมาวเคราะหเปรยบเทยบโดยตรง

ในการทดสอบเดยวกนกบยาอางอง (head-to-head comparison) เพอพสจนความคลายคลงกนในดานคณภาพ

ประสทธภาพและความปลอดภยโดยเปรยบเทยบ dosage form, route of administration, strength เดยวกบ

ยาอางองในขอบงใชนนๆ พจารณาความเหมอนและจดทแตกตาง ซงการตดสนรบรองความคลายคลงจะพจารณา

ขอมลทกดานในภาพรวม (totality of evidence) ทงคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภย โดยใชหลกการ

ประเมนความเสยง (risk-based approach)

ภาพท 4 ล�าดบขนตอนของการเตรยมขอมลเพอการขนทะเบยนของยาตนแบบและยาคลายคลงตงแตการผลต

จนถงการศกษาในมนษย (ทมา:http://gabi-journal.net)



ภาพท 5 ขอบเขตเนอหาและจดประสงคของการศกษาวเคราะหในแตละขนตอนของการเปรยบเทยบ

ความคลายคลง(ทมา:http://alfresco.ubm-us.net)

ในภาพรวมขอบเขตของการเปรยบเทยบความคลายคลง ประกอบดวย

1. การเปรยบเทยบดานคณภาพ สงทตองประเมนคอคณลกษณะทางเคมกายภาพ (physicochemical

properties) โดยพจารณาโครงสรางตงแตปฐมภมและโครงสรางขนสง ตรวจสอบความบรสทธ สารปนเปอน

การออกฤทธทางชวภาพของยา และความแตกตางเลกนอยบนในโมเลกล (microheterogeneity) ซงเกดจาก

การปรบแตงโมเลกลของโปรตนหลงการผลต เชน ตรวจสอบชนดและปรมาณของน�าตาลทประกอบอยบนโมเลกล

ทงหมดนใชเทคนควธหลากหลายและเหมาะสม (state of the art) ประกอบกนในการตรวจสอบความคลายคลง

2. การเปรยบเทยบดานประสทธภาพ เพอศกษาประสทธภาพของยาจากการศกษาวจยทางคลนก

(clinical study) ในคนสขภาพปกตในเฟสทหนงเพอด PK (pharmacokinetics) และ PD (pharmacodynamics)

และท�าการศกษาประสทธภาพของยาในเฟสทสาม รวมทงตองเปรยบเทยบฤทธกระตนภมคมกนกบยาอางอง

มการดการตดตามผลการใช เพอสงเกตชนดความรนแรงและการเกดอาการขางเคยงจากยา

ในการขนทะเบยนต�ารบยาใหม เอกสารต�ารบยาจะแสดงขอมลการผลตและการควบคมคณภาพ

(Chemistry Manufacturing and Controls: CMC) ตามทประเทศก�าหนด สวนยาทขนทะเบยนเปนยาคลายคลง

จะมเนอหาดานคณภาพเพมเตมจากเดม คอมรายละเอยดการเปรยบเทยบความคลายคลง ขณะเดยวกนจะม

ปรมาณเอกสารดานการศกษาในมนษยและไมใชในมนษยลดลง (ภาพท 4 และ 5)



3. การเปรยบเทยบดานความปลอดภย เปนการศกษาทไมใชในมนษย (non-clinical studies)

ท�าการศกษาในหลอดทดลองโดยการจบกบตวรบ (receptor binding assay และ cell-based assay)

พรอมทงตรวจหาฤทธกระตนภมคมกน (immunogenicity) และศกษาในสตวทดลองซงตองเลอกพนธของสตว

ทเหมาะสม เพอด PK/PD พรอมท�าการทดสอบความเปนพษอยางนอยโดยการใหยาซ�า 1 โดส

ธรรมชาตของยาโปรตน เมอเขาสรางกายสวนใหญจะสามารถกระตนภมคมกนได จะมากหรอนอย

แลวแตชนด กรณของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด คณสมบตนไมเปนทตองการเพราะอาจกอใหเกดอาการ

ไมพงประสงคได จงตองตรวจสอบและเปรยบเทยบกบยาอางอง อยางไรกตามยาบางชนดไมกระตนภมคมกนเลย

หรอกระตนภมคมกนแตไมเกดผลใดๆ แตบางชนดสามารถกระตนภมคมกนได ซงพบได 2 แบบ คอ ท�าใหเกด

binding antibody และ neutralizing antibody ซงฤทธภมคมกนนเกยวของกบปจจยหลายอยาง ไดแก

โครงสราง สตรต�ารบและขนกบขนาดและความถของการไดรบยา รวมทงวธการใหยา ฤทธภมคมกนทแสดงใหเหน

ทางคลนกไมสามารถคาดเดาไดจากผลของการศกษาทไมใชในมนษยและหลายๆ กรณกไมแสดงผลทางคลนก

แตบางกรณท�าใหยาหมดประสทธภาพหรอใหผลรนแรงอาจถงเสยชวตได รวมทงอาจกระตน autoimmunity

ตอโมเลกลภายในรางกาย ถาเปนยาทไมไดผลตจากคนการกระตนภมคมกนตอโปรตนแปลกปลอมจะท�าใหเกด

neutralizing antibody (Nab) ซงเปนผลมาจาก T เซลลซงจะเกดขนอยางรวดเรวหลงไดรบแอนตเจนครงแรก

การตอบสนองภมคมกนกบโปรตนในตวเองท�าใหไปจบกบแอนตบอดซงเปนผลจาก B เซลล ซงปฏกรยาจะคอยๆ

เกดขนและหายไปเมอหยดการใชยา ซงมวธตรวจสอบหา neutralizing antibody 3 วธคอ screening assay

และ confirmation assay หากเปนผลบวกน�าจะมาทดสอบครงสดทายดวย ligand binding assay

การเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพ

หนวยงานภาครฐของสหภาพยโรป (European Medicinal Agency: EMA) ก�าหนดแนวทาง

การเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพของยาส�าเรจรป (drug product/finished product) เชนเดยวกบ

ขอก�าหนดของอาเซยน ตาม ASEAN Common Technical Dossier (ACTD) ในหวขอของยาส�าเรจรป และ

ตามขอก�าหนดของส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยา ดงน

หวขอ P9: การเปรยบเทยบความคลายคลงระหวางยา ชววตถคลายคลงกบยาชววตถอางอง

9.1 การตรวจลกษณะเฉพาะ (Characterization)

9.2 คณสมบตทางเคมกายภาพ (Physicochemical properties)

9.3 ฤทธทางชวภาพ (Biological activity)

ซงทง 3 หวขอน ในทนรวมเรยกเปนคณลกษณะดานคณภาพ



การเตรยมหลกฐานทแสดงความคลายคลง

ในการรวบรวมขอมลเพอแสดงความคลายคลงดานคณภาพ ผผลตตองเกบขอมลตางๆ ตงแตเรมพฒนา

การผลต โดยด�าเนนการอยางเปนขนตอน (stepwise approach) ดงน

ขนตอนแรก ศกษาคณลกษณะตางๆ ของยาอางองโดยละเอยด จากยาอางองรนตางๆ ทรวบรวมมา

ขนตอนทสอง น�าขอมลทไดมาก�าหนดคณลกษณะภาพรวมของยาทจะผลต และระบคณลกษณะทส�าคญ

ของยาเพอใหไดยาทออกฤทธตามทออกแบบไวพรอมทงออกแบบกระบวนการผลตทจะใหไดยาตามคณลกษณะ

ทก�าหนด

ขนตอนทสาม เปนการวเคราะหคณลกษณะของยาคลายคลงทผลตได ดานคณภาพดวยเทคนคตางๆ

เปรยบเทยบกบยาอางอง ซงในการวเคราะหคณลกษณะของยาดวยเทคนคตางๆ ตองมสารมาตรฐาน (reference

materials) ทเหมาะสม

ประเดนการพจารณาความคลายคลงดานคณภาพของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด มดงน

1. พจารณา expression system: ในการพฒนาการผลตยาคลายคลง เรมจากการสราง expression

system ประกอบดวยการคดเลอกสารพนธกรรมทจะน�ามาตดตอ รวมทงเวคเตอรและองคประกอบอนบนเวคเตอร

ทประกอบเปน expression system และเลอกเซลลเจาบาน เชน แบคทเรย ยสตหรอเซลลสตวเลยงลกดวยนม

และคดกรองดวยวธทเหมาะสม เปนการตรวจสอบยนและ expression system ทน�ามาใช ซงคาดวายนและ

เซลลทใชในการผลตยาคลายคลงจะตองสามารถผลตใหไดสายกรดอะมโนทมล�าดบเหมอนกบยาอางอง แตอาจม

ความแตกตางเลกนอย ความแตกตางทปลายสาย N หรอ C ของโปรตนทอาจไมกระทบตอความปลอดภย

ความบรสทธ หรอความแรงซงผผลตตองพจารณา รวมทงพจารณาหมน�าตาลบนโมเลกลซงเกดจากการดดแปลง

โมเลกลโปรตนซงเปนสวนทจะพบความแตกตางไดงาย ถาสามารถลดความแตกตางระหวาง expression system

ของยาคลายคลงและยาอางองได จะท�าใหไดโปรตนทมความคลายคลงมากขน แตถาเลอกใชเซลลเจาบาน

ในการผลตแตกตางกน ผผลตตองพจารณาโดยละเอยดเพราะมผลกระทบส�าคญตอชนดและปรมาณของสาร

ทปนเปอนในยาทมาจากตวยาหรอจากขบวนการผลต (product / process-related substances and impurities)

ซงจะสงผลตอคณภาพของยา และตองแสดงขอมลสนบสนนวายาทง 2 ชนดคลายคลงกนในประเดนเหลาน

2. พจารณา manufacturing process: จากเปาหมายทจะพฒนายาใหมคณลกษณะเหมอนยา

อางองมากทสด ตองอาศยประสบการณของผผลตในการออกแบบกระบวนการผลตใหสามารถผลตใหไดตวยาส�าคญ

ทมคณลกษณะทตองการ เขาใจในภาพรวมทกขนตอน มกระบวนการควบคมการผลตและขอก�าหนดระหวาง

การพฒนาใหไดตวยาทมคณภาพยาความสม�าเสมอตามทออกแบบไว หากไดท�าการศกษาความคลายคลงหรอ

เมอท�าการศกษาวจยในคนเสรจแลว และมการเปลยนแปลงกระบวนการผลตยาคลายคลงภายหลง ตองพจารณาวา

จ�าเปนตองท�าการศกษาความคลายคลงเพมเตมหรอไม



3. พจารณาดานคณภาพจากคณลกษณะทางเคมกายภาพ: ตองประเมนคณลกษณะทางเคม

กายภาพของยาคลายคลงกบยาอางอง วเคราะหโครงสรางระดบตางๆ ดงน

1. ระดบปฐมภม (Primary structure): ตรวจสอบล�าดบกรดอะมโนตองตรงกบยาอางอง

2. ระดบสง (Higher order structure): เพอตรวจสอบโครงสรางระดบสงขนไปทจะเกยวของ

กบการท�างานของโปรตน (secondary/tertiary/quaternary structure and aggregation & fragments)

3. ความหลากหลายของโมเลกล (Heterogeneity): พจารณาความหลากหลายและจดทแตกตาง

บนโมเลกลยา ซงสามารถเกดขนไดจากกระบวนการผลตของยาโปรตน ไดแก พจารณาชนดของน�าตาลเชงเดยว

ทประกอบอย เชน มหรอไมมน�าตาลฟวโคส หรอน�าตาลกรดไซอะลก รปแบบลกษณะทางประจและผลจาก

การดดแปลงโมเลกลของยาจากปฏกรยาทางเคมในเซลล เชน deamidation, oxidation เปนตน

4. การปรบเปลยนโมเลกลทางเคม (Chemical modification) เชน การเตม polyethylene

glycol บนโมเลกลของยา เปนตน

ผผลตตองด�าเนนการทงหมดนเพอตรวจสอบความคลายคลงและความแตกตางดานคณภาพของยา

คลายคลงใหมากทสด เนองจากการผลตยาโปรตนนนโมเลกลมความหลากหลายไดหลายต�าแหนงจงเปนเรองส�าคญ

ทตองศกษาเปรยบเทยบระหวางยาคลายคลงและยาอางอง เชน ต�าแหนงทแตกตาง และระดบของการเตมน�าตาล

รวมถงระดบความแตกตางของ isoforms และผลจากดดแปลงโมเลกลหลงการแปลรหส ซงการเลอกวธมสวนส�าคญ

ทจะใหสามารถตรวจพบและไดขอมลทถกตองแมเปนจดทแตกตางเพยงเลกนอยกตาม

4. พจารณา functional / biological assay: ตองมการวเคราะหการท�างานหรอการออกฤทธ

ของยาทางชววทยารวมกบการตรวจคณลกษณะทางเคมกายภาพ เพอพจารณาความสมพนธระหวางโครงสราง

และการท�าหนาทของยา ซงการเปรยบเทยบนตองวเคราะหดวย functional assay หลายๆ วธ (ตารางท 9)

เพอดการท�างานของยา โครงสรางของโปรตนมความซบซอนและเทคนคการวเคราะหโครงสรางทมอยในปจจบน

อาจจะไมสามารถยนยนรายละเอยดของโครงสรางระดบสงทแตกตางกนได จงตองอาศยการวเคราะหและอางอง

จากการออกฤทธทางชวภาพ การใช functional assays ยงเปนประโยชนในการประเมนการออกฤทธทจ�าเพาะ

ของยา โดยจะเปนตวชวดถงกระบวนการผลตทสม�าเสมอ ความบรสทธ และความคงตว ขณะเดยวกน functional

assays บางชนดมขอจ�ากดไมสามารถน�ามาใชตรวจความแตกตางเลกนอย จงควรใชมากกวา 1 วธเพอยนยนผล

ขณะเดยวกนการทดสอบการออกฤทธในหลอดทดลอง อาจไมไดขอมลการออกฤทธของยาทางคลนกได

สมบรณ เชน วธนนไมแสดง PK และ biodistribution ซงปจจยเหลานมผลกระทบตอ PD และการออกฤทธ

ทางคลนก รวมทง bioavailability อาจจะเปลยนไป อาจจ�าเปนตองมขอมลเพมเตม โดยทวไปจงตรวจสอบทงใน

หลอดทดลองและในสตวทดลอง ผผลตจงควรรขอจ�ากดของการวเคราะหแตละชนดทเลอกใช โดยสามารถบอก

ขอจ�ากดของวธเมอแปลผลในต�ารบยา วธทไมมความไวเพยงพออาจจะท�าใหมองไมเหนความแตกตางระหวางยา

ทงสอง เพราะอาจไมไดขอมลทเปนประโยชนวายามความคลายคลงหรอไม เพราะฉะนนควรพฒนาวธใหม

ความเสถยร และไวตอการตรวจจบการเปลยนแปลงในการออกฤทธของยา



ตารางท 9 ตวอยางเทคนคการวเคราะหการออกฤทธทางชววทยา

Testing methods Biological activity

Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) Comparison of binding affinity

Invitro neutralization Comparison of neutralizing effect of API

surface Plasmon resonance (SPR) Comparison of Fcr binding affinity

complement dependent cytotoxicity (CDC) Comparison of CDC activity

antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

(ADCC)

Comparison of ADCC activity

5. พจารณา impurities: ความปลอดภยของยาคลายคลงตองปราศจากสารทจะกอใหเกดอนตราย

(adventitious agents หรอ endogenous viral contamination) โดยการตรวจคดกรองสารตงตน และตรวจ

ยนยนการก�าจดไวรส เนองจากแหลงทมาของสารปนเปอนมหลายทาง อาจมการปนเปอนไวรสจากเซลลเจาบาน

ทใชในการผลต หรอปนเปอนสารพนธกรรมและโปรตนของเซลลเจาบาน รวมถงสารปนเปอนทมาจากตวยาหรอจาก

ขบวนการผลต ทงนผผลตยาคลายคลงตองตรวจวเคราะหหาชนดและปรมาณของสารปนเปอนทพบในยาคลายคลง

เปรยบเทยบกบทพบในยาอางอง ถาไมตรงกบชนดทพบในยาอางอง จะตองแสดงผลกระทบตอความปลอดภยและ

หาวธการก�าจดสารนน ตองศกษาผลกระทบในสตวทดลอง และตองแสดงถงความสามารถของกระบวนการผลตท

จะควบคมปรมาณสารนนได ทส�าคญตองแสดงการเลอกวธวเคราะหทเหมาะสม มความไว ความเสถยรเพยงพอใน

การทจะตรวจและแยกแยะชนดของสารปนเปอน

6. พจารณา excipients: โปรตนจะมความไวตอการเปลยนแปลงของสงแวดลอม ดงนนความ

แตกตางของ excipients รวมทงวสดทใชในการบรรจหบหอปฐมภม (primary packaging) อาจจะกระทบตอ

ความคงตวของยาและ/หรอการออกฤทธในการรกษา หากมรายละเอยดของ excipients ในยาคลายคลงทแตกตาง

จากยาอางองแตไมใหผลแตกตาง ผผลตควรอธบายโดยมขอมลสนบสนน และอาจจะตองท�าการศกษาความเปนพษ

เพมเตม รวมทงความเขากนได (compatibility) กบตวยาส�าคญ

7. พจารณา stability: คณสมบตทางเคมกายภาพและการออกฤทธทางชวภาพ มความเกยวของกบ

ความคงตว ยาจากโรงงานเดยวกนอาจสลายตวเรวชาตางกนซงเปนผลจากสภาวะการเกบ และจากการควบคม

การผลตทแตกตางกน จงตองท�าการศกษาความคงตวเปรยบเทยบระหวางยาคลายคลงและยาอางองทงในสภาวะ

การเกบแบบปกต แบบเรง และในสภาวะกดดน (stress conditions) รวมถง forced degradation และ

ควรบอกถงขอจ�ากดของวธวเคราะหทใชตรวจสอบผลการศกษา อธบายเกณฑการเลอกรนและจ�านวนตวอยาง

ทน�ามาศกษา ผลทไดจะน�ามาใชในการบงบอกถงลกษณะการสลายตวและใหขอมลการเปรยบเทยบกบยาอางอง

หากมการเปลยนแปลงกระบวนการผลตภายหลงการศกษาความคลายคลงแลว ตองพจารณาวาควรท�าการทดสอบ



เพอเปรยบเทยบคณลกษณะของยารนเกาและยารนใหมเพมเตมหรอไม ถาพบความแตกตางตองอธบาย บอกถง

การศกษาเปรยบเทยบและอนๆ ทจ�าเปน

เหนไดวารายละเอยดทง 7 หวขอนเปนขอมลในต�ารบยาทยนขอขนทะเบยนกบภาครฐ และเนองจาก

ยาอางองเปนยาทขนทะเบยนอยางเตมรปแบบในประเทศ ดงนนในการเปรยบเทยบความคลายคลง ภาครฐ

สามารถน�าขอมลดานคณภาพของยาอางองทง 7 ประเดนมาพจารณาตรวจสอบเปรยบเทยบกบยาโมโนโคนอล

แอนตบอดชนดคลายคลงทยนขอขนทะเบยนต�ารบยาได

เทคนควธการส�าหรบการตรวจวเคราะหคณภาพยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

ประเดนส�าคญของการวเคราะหคณลกษณะของยาโมโนโคนอลแอนตบอดทพฒนาขนมาเพอตรวจสอบวา

เปนยาทมคณลกษณะตรงตามทออกแบบไวหรอไมนน คอ การเลอกวธการตรวจวเคราะห วธเหลานมาจาก

เอกสารตางๆ เชน ต�ารายา วารสารวทยาศาสตร และคมอของภาครฐ เปนตน ขอส�าคญคอจะตองมความไวและ

ความจ�าเพาะทเหมาะสมส�าหรบโมเลกลของยา ผ ผลตควรร ขอจ�ากดของวธวเคราะหทใช นอกจากนวธการ

ทแตกตางระหวางหองปฏบตการท�าใหการเปรยบเทยบผลไมถกตอง บางวธสามารถตรวจวเคราะหไดหลายประเดน

ตองพจารณาเลอกวธตามลกษณะของโปรตน และมความรเกยวกบโครงสรางและความหลากหลายของโมเลกล

ของยา ในการแสดงคณลกษณะตางๆ ดานคณภาพของยาทงคณสมบตทางเคมกายภาพ และการออกฤทธทาง

ชวภาพไดอยางเพยงพอนน จ�าเปนตองใชมากกวา 1 วธทเปนหลกการตางกน เนองจากวธเหลานจะใหผลท

แตกตางกน (ตารางท 10) วธวเคราะหทใชในการตรวจคณลกษณะของยา ไมจ�าเปนตองตรวจสอบความใชได

เมอน�ามาใชควบคมคณภาพตามปกต แตควรจะมความเชอถอไดทางวทยาศาสตรเหมาะกบการน�าไปใช และใหผล

ทเชอถอได สงส�าคญอกประการหนง คอ สารมาตรฐาน ซงผผลตตองจดหาสารมาตรฐานเพอใชในการตรวจ

ตรวจวเคราะหคณลกษณะตางๆ ของยาคลายคลงทพฒนามานน ซงไมสามารถใชยาอางองเปนสารมาตรฐานได

เนองจากยาอางองใชเพอการเปรยบเทยบความคลายคลงเทานน ขณะเดยวกนกไมสามารถใชสารมาตรฐานเพอ

การวเคราะหมาใชเพอการเปรยบเทยบความคลายคลงได

ตารางท 10 ตวอยางเทคนคทใชในการเคราะหคณลกษณะดานคณภาพของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

Testing methods Primary structure

Amino acid analysis Determination of amino acid composition

Peptide mapping Comparison of peptide coverage and chemical modification

N-terminal sequencingC-terminal sequencing

Comparison of N-terminal sequencingComparison of C-terminal sequencing



Testing methods Higher order structure

Disulfide bonds Comparison of disulfide bonds location

Free thiol analysis Comparison of the amount of sulf-hydryl groups

Fourier transform infrared (FTIR) Comparison of secondary structure

Spectroscopy technique Comparison of secondary structure

Circular dichroism (CD) Differential scanning calorimetry (DSC)

Comparison of thermal stability and determination of thermal transition temperature

Antibody array Comparison of 3-dimension structure

Testing methods Purity / impurity

High performance chromatography(Size exclusion HPLC)

Comparison of aggregate content and monomeric purity

Electrophoresis (SDS: reduced / non-reduced)

Comparison of electrophoretic mobility and purity under non-reducing and reducing conditions

Testing methodsMicroheterogeneity and Post-translational Modification

(charge isoforms)

Capillary electrophoresis / Isoelectric focusing)

Comparison of isoelectric points

Capillary electrophoresis/HPLC Comparison of charge variant distribution

Testing methods Microheterogeneity and PTM (Glycosylation)

Sialic acid analysis Comparison of sialic acid content

Monosaccharide analysis Comparison of neutral and amino sugar composition

Oligosaccharide profiling Comparison of glycosylation pattern

N-linked glycan analysis Comparison of oligosaccharide structure attachment sites and distribution

Testing methods Content

Protein concentration (UV280

) Comparison of protein content

Product specific ELISA Comparison of active ingredient content



เทคนคการวเคราะหคณลกษณะคณภาพดานเคมกายภาพดงกลาวขางตนเหลาน นอกจากใชในการวเคราะห

เปรยบเทยบความคลายคลงแลว ยงเปนวธทผผลตใชในการวเคราะหคณลกษณะของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

เพอการขนทะเบยนต�ารบยาเชนกน ซงจะปรากฎในเอกสารต�ารบยา ดงตวอยางทน�ามาแสดงน (ตารางท 11)

ระบวธวเคราะหทปรากฏในเอกสารต�ารบยาโมโนโคลนอลชนดคลายคลง 2 ชนด คอ Infliximab (Remsima) ทยน

ขอขนทะเบยนต�ารบยาในสหภาพยโรป และประเทศเกาหล (Ministry of Food and Drug Safety: MFDS) และ

Trastuzumab (Herzuma) ทยนขอขนทะเบยนยาในประเทศเกาหล

ตารางท 11 ตวอยางเทคนคการตรวจวเคราะหคณลกษณะทางเคมกายภาพของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

ทแสดงในเอกสารต�ารบยาเพอยนขอขนทะเบยนยา

Remsima (EMA) Remsima (MFDS) Herzuma (MFDS)

Primary structure

amino acid analysis amino acid analysis amino Acid Analysis

peptide mapping (HPLC) peptide mapping (LC-MS, HPLC) peptide mapping(LC-MS, HPLC)

peptide mapping (LC-MS) in

combination with MS/MS

- molar absorptivity

N-terminal sequencing N-terminal sequencing N-terminal Sequencing

C-terminal sequencing -C-terminal sequencing C-terminal Sequencing

Higher order structure

disulphide bonds disulphide bonds disulphide bonds

free thiol analysis free thiol analysis free thiol analysis

FTIR FTIR FTIR

CD CD CD

DSC DSC DSC

Micro-heterogeneity and Post-translational Forms

IEF IEF IEF

IEC-HPLC IEC-HPLC IEC-HPLC

SEC-HPLC SEC-HPLC Profiling(HPLC)



Remsima (EMA) Remsima (MFDS) Herzuma (MFDS)

monosaccharide analysis monosaccharide analysis monosaccharide Analysis

oligosaccharide profiling oligosaccharide Oligosaccharide

sialic acid analysis sialic acid content sialic Acid Analysis

N-linked glycan analysis N-linked glycan analysis N-linked Glycan Analysis

protein concentration (UV280) - -

product specific ELISA - -

CE-SDS (reduced/non-reduced) - -

(LC-MS = Liquid chromatography/mass spectrometry, HPLC = High performance liquid chromatography,

FTIR = Fourier-transform infrared spectroscopy, CD = Circular dichroism, DSC = Differential scanning calorimetry,

IEF = Isoelectric focusing, IEC-HPLC = Ion exchange HPLC, SEC-HPLC = Size exclusion HPLC, Bio-LC = a type of

column for liquid chromatography to analyze biomolecules, ELISA: Enzyme-linked immunosorbent assay, CE-

SDS: Capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate,)

(ทมา: ปรบปรงจากhttps://www.i-p-r-f.org/index.php/en/news/template-review-biosimilar-applications-

consultation-process/

ตวอยางการเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพระหวางยาโมโนโคลนอลแอนตบอด ชนดคลายคลงและยาอางอง

ในการศกษาเปรยบเทยบความคลายคลงดานคณภาพนนมความส�าคญมากเนองจากเปนขนตอนแรก

ของการเปรยบเทยบในการพฒนาการผลตยาคลายคลง เมอไดผลการวเคราะหคณลกษณะทางเคมกายภาพและ

การอออกฤทธทางชวภาพทเปนการวดเชงปรมาณไดเปนตวเลข จะน�ามาพจารณาเปรยบเทยบกน ซงใชวธการงายๆ

โดยแสดงขอมลในรป bar diagram ดงตวอยางทแสดง (ภาพท 4-5) และอาจแสดงชวงคาทเปนตวเลขรวมดวยกได

แลวพจารณาเปรยบเทยบความสอดคลองของคณภาพหวขอนนๆ ระหวางยาอางอง (reference product) กบ

ยาคลายคลง (SBP candidate) ระบผลกระทบ (criticality) ของความสอดคลองและความแตกตางคาใดทสอดคลอง

กนมากถอเปนขอด (strength) คาใดทมความแตกตางอาจกระทบตอประสทธภาพความแรงของยา (potency)

หรอสามารถกระตนฤทธภมค มกนของรางกาย ซงประทบตอความปลอดภย บางคาทแตกตางแตไมมผลเสย

(no impact) เปนตน และเปรยบเทยบผลวเคราะหอนๆ ทงการวเคราะหไกลแคนทสมพนธกบกลไกการออกฤทธ

แบบ ADCC, CDC และ PK และผลการออกฤทธทางชวภาพ



ภาพท 6 ตวอยางการเปรยบเทยบผลการวเคราะหยาโมโนโคลนอลแอนตบอดอางองและชนดคลายคลง


ภาพท 7 ตวอยางการเปรยบเทยบผลของไกลแคนและการออกฤทธทางชววทยาของยาโมโนโคลนอลแอนตบอด

อางองและชนดคลายคลง (ทมา: http://gabi-journal.net/first-mena-educational-workshop-on-regulation-and-approval-of-

similar-biotherapeutic-products-biosimilars-dubai-united-arab-emirates-1-september-2015.html



ดงนนจากตวอยางนมคณลกษณะของยาคลายคลงทแตกตางเกนชวงคาของยาอางองหลายประการ เชน

charge, aggregates และ particulates และมผลกระทบเกยวของกบคณสมบตทส�าคญ ตวอยางทแสดงนน�าเสนอ

หวขอดานคณภาพlสวนหนงเทานน ในความเปนจรงหวขอการศกษาเปรยบเทยบดานคณภาพมหวขอจ�านวนมาก

รวมทงคณลกษณะทางโครงสรางระดบตางๆดวย

ภายหลงการพจารณาผลกระทบทกหวขอแลว จะมการสรปวาคณลกษณะตางๆ ดานคณภาพเปรยบเทยบ

กนไดหรอไม ดงตวอยางทแสดงการพจารณาความคลายคลงของยาโมโนโคลนอลแอนตบอดคลายคลง Remsima

กบยาอางอง Remicade ดานคณภาพโดยภาครฐประเทศเกาหล (ตารางท 12) ซงไดระบวาแตละประเดนม

ความคลายคลงเทยบกนได (comparable) หรอมหวขอทมความแตกตางเลกนอย (minor difference) ทไมม

ผลกระทบ (no effect) หรออาจไดผลการวเคราะหเปรยบเทยบจากยาบางรนใหคาออกนอกเสนแนวโนม (outlier)

เปนตน ในทางปฏบตยงไมสามารถตดสนจากผลการเปรยบเทยบดานคณภาพในขนตอนนไดวาเปนยาคลายคลง

แตจะน�าผลนไปพจารณาประกอบกบผลการศกษาในมนษยและทไมใชในมนษยตอไป ปจจบน Remsima ไดรบ

การขนทะเบยนเปนยาโมโนโคลนอลแอนตบอดชนดคลายคลงในประเทศเกาหล และภายหลงผานการรบรองเปน

ยาโมโนโคลนอลคลายคลงชนดแรกทงในสหภาพยโรปและสหรฐอเมรกา

ตารางท 12 ตวอยางการบนทกผลการพจารณาความคลายคลงของยาคลายคลง Remsima กบยาอางอง

Remicade ดานคณภาพโดยภาครฐประเทศเกาหล

Attributes Comparability Remarks

Structure

Peptide mapping (amino acid sequence) Comparable

N/C-terminal sequence Comparable

Disulfide bond Comparable

Free thiol residue Comparable

Physicochemical analyses

High-order structure (FTIR, CD, DSC) Comparable

Molecular weight (LC-MS) Comparable

SE-HPLC Comparable

CE-SDS Minor difference No effect on biological activity

SDS-PAGE Comparable

IEF Comparable

IEC-HPLC Difference No effect on biological activity



Attributes Comparability Remarks

Protein content Comparable

Glycosylation analysis

Monosaccharide Comparable

Sialic acid content Comparable

Oligosaccharide profile (LC-MS, Bio-LC) Difference No effect on biological activity

(ADCC)

Biological activity

CDC Minor difference Few outlier batches exist

C1q Binding activity (ELISA) Comparable

FcγRI Binding activity (SPR) Comparable Few outlier batches exist

FcγRIIa Binding activity (SPR) Comparable

FcγRIIIa Binding activity (SPR) Difference Lower Binding activity

Comparable in ADCC

FcRn Binding activity (SPR) Comparable

TNFα Binding activity (SPR) Comparable

TNFα Binding activity (ELISA) Comparable

CELISA Comparable Few outlier batches

TNFα Neutralization activity Comparable

ADCC Comparable Effecter cells: PBMC

Apoptosis Comparable

(ทมา: https://www.i-p-r-f.org/index.php/en/news/template-review-biosimilar-applications-consultation-

process/



ในขนตอนการพฒนาการผลตยาคลายคลง หากขอมลในสวนการเปรยบเทยบดานคณภาพทง

คณลกษณะทางเคมกายภาพและการออกฤทธทางชวภาพแสดงความคลายคลงอยางเหมาะสมและความแตกตางกน

นนไมกระทบตอความปลอดภยและประสทธภาพทางคลนก ผผลตจะวางแผนการศกษาเปรยบเทยบอก 2 สวน

เนองจากความคลายคลงเฉพาะดานคณภาพยงไมเพยงพอทจะใหความมนใจในความคลายคลง จงตองท�าการศกษา

เปรยบเทยบทไมใชในมนษย คอในหลอดทดลองและในสตวทดลอง (in-vitro, in-vivo) ตามทจ�าเปน เพอศกษา

เปรยบเทยบ PK/PD หากผลการเปรยบเทยบสอดคลองกนจงจะท�าการศกษาในมนษยตอไปเพอเปรยบเทยบ

ความปลอดภยและประสทธภาพ ซงการศกษาในมนษยนโดยทวไปจะศกษาเฟสท 1 ในคนปกตและเฟสท 3 เพอด

PK ถาขอมลดานคณภาพแสดงความคลายคลงอยางมากจะท�าใหสามารถลดขนาดของการศกษาในมนษยและ

ทไมใชในมนษยได

ส�าหรบการพจารณาความคลายคลงของภาครฐในขนตอนการขนทะเบยนต�ารบยาคลายคลงนน

จะน�าขอมลการศกษาเปรยบเทยบทง 3 สวน มาพจารณาในภาพรวม (totality of evidence) เพอตดสนรบรองวา

เปนยาคลายคลงหรอไม ซงจ�านวนรนของยาอางองและยาคลายคลงทน�ามาเปรยบเทยบนนตองมจ�านวนเพยงพอ

ทจะแสดงใหเหนแนวโนมของความคลายคลง หากจ�านวนรนไมเพยงพอยานนอาจไมผานการรบรองความคลายคลง

ซงการตดสนรบรองความคลายคลงของยาโมโนโคลนอลแอนตบอดตองอาศยประสบการณ และพจารณาเปนกรณๆ

เพอใหประชาชนไดยาทดมประสทธภาพทราคาถกลง



เอกสารอางอง

Aerts L, Smet KD, Reichmann G. et al. Biosimilars entering the clinic without animal studies. A paradigm shift in the European Union. MAbs. 2014; 6(5): 1155–62.

Agarwala AB, McBride A. Understanding the biosimilar approval and extrapolation process--a case study of an epoetin biosimilar. Crit Rev Oncol Hematol. 2016; 104: 98-107.

AL-Sabbagh A, Olech E, McClellan JE, Kirchhoff CF. Development of biosimilars. Semin Arthritis Rheum. 2016; 45(5): S11-S18

Baji P, Gulácsi L, Lovász BD, Golovics PA, Brodszky V, Pentek M, et al. Treatment preferences of originator versus biosimilar drugs in Crohn's disease; discrete choice experiment among gastroenterologists. Scand J Gastroenterol. 2016; 51: 22-7.

Bandyopadhyay S, Mahajan M, Mehta T, Singh AK, Parikh A, Gupta AK, et al. Physicochemical and functional characterization of a biosimilar adalimumab ZRC-3197. Biosimilars. 2015; 5: 1-8.

Beck A. Biosimilar, biobetter and next generation therapeutic antibodies. MAbs. 2011; 3(2): 107–10.

Beck A, Wagner-Rousset E, Ayoub D, Van Dorsselaer A, Sanglier-Cianferani S. Characterization of therapeutic antibodies and related products. Anal Chem. 2013; 85(2): 715-36.

Berkowitz S, Engen J, Jeffrey R. et al Analytical tools for characterizing biopharmaceuticals and the implications for biosimilars. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11(7): 527–40.

Bhushan BA, Saudagar RB, Gondhkar SB, Magar DD, Vij NN. Biosimilars: global scenario and challenges. Int J Biopharm. 2014; 5(1): 19-28.

Brodszky V, Baji P, Balogh O, Pentek M. Budget impact analysis of biosimilar infliximab (CT-P13) for the treatment of rheumatoid arthritis in six Central and Eastern European countries. Eur J Health Econ. 2014; 15(Suppl 1): S65-71.

Büttel IC, Chamberlain P, Chowers Y. et al. Taking immunogenicity assessment of therapeutic proteins to the next level. Biologicals. 2011; 39(2): 100-9.

Calvo B, Zuñiga L. Therapeutic monoclonal antibodies: strategies and challenges for biosimilars development. Curr Med Chem. 2012; 19(26): 4445-50.

Cornes P. The economic pressures for biosimilar drug use in cancer medicine. Target Oncol. 2012; 7(Suppl 1): S57-67.

Declerck PJ, Simoens S. A European perspective on the market accessibility of biosimilars. Biosimilars. 2012; 2: 33-40.

Dubel S. Recombinant therapeutic antibodies. Appl Microbiol Biotechnol. 2007; 74(4): 723-29.



European Medicines Agency. EMA/CHMP/589317/2013: Assessment report remsima. [Online]. 2013; [cited 2015 Sep 3]; [105 screens]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Public_assessment_report/human/002576/WC500151486.pdf.

European Medicines Agency. EMA/CHMP/BMWP/86289/2010: Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo use. [Online]. 2012; [cited 2015 Aug 18]; [10 screens]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2012/06/WC500128688.pdf.

EMA/CHMP/BWP/247713/2012. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). London, UK: European Medicines Agency; 2014.

European Medicines Agency. CHMP/437/04 Rev 1: Guideline on similar biological medicinal products. [Online]. 2014; [cited 2015 Aug 18]; [7 screens]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf.

European Medicines Agency. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1: Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. [Online]. 2014; [cited 2015 Aug 18]; [13 screens]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf.

European Medicines Agency. EMA/CHMP/589422/2013. Assessment report Inflectra. [Online]. 2013; [cited 2015 Nov 3]; [105 screens]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/EPAR_-Public_assessment_report/human/002778/WC500151490.pdf.

Food and Drug Administration. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product: guidance for industry. [Online]. 2015; [cited 2017 Aug 18]; [27 screens]. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf.

Food and Drug Administration. Clinical pharmacology data to support a demonstration of biosimilarity to a reference product: guidance for industry. [Online]. 2016; [cited 2017 Aug 18]; [18 screens]. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceCompliance RegulatoryInformation/Guidances/UCM397017.pdf.

Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). WHO Technical Report Series No. 977. Annex 2. [Online]. 2013; [cited 2015 Sep 3]; [40 screens]. Available from: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s19941en/s19941en.pdf.



Guttman A. Capillary electrophoresis in the N-glycosylation analysis of biopharmaceuticals. TrAC Trends Anal Chem. 2013; 48: 132-43.

GaBI Online - Generics and Biosimilars Initiative. Biosimilars approved in Europe. [Online]. 2011; [cited 2016 Jul 4]; [4 screens]. Available from: http://gabionline.net/Biosimilars/General/ Biosimilars-approved-in-Europe.

GaBI Online - Generics and Biosimilars Initiative. Biosimilars approved in the US. [Online]. 2015; [cited 2016 Jul 4]; [3 screens]. Available from: http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-approved-in-the-US.

GaBI Journal. The challenges of nomenclature -- INN, biosimilars and biological qualifiers. [Online]. 2015; [cited 2017 Aug 18]; [5 screens]. Available from: http://gabi-journal.net/the- challenges-of-nomenclature-inn-biosimilars-and-biological-qualifiers.html.

Henry D, Taylor C. Pharmacoeconomics of cancer therapies: considerations with the introduction of biosimilars. Semin Oncol. 2014; 41(Suppl 3): S13-20.

Higel F, Seidl A, Sörgel F, Friess W. N-glycosylation heterogeneity and the influence on structure, function and pharmacokinetics of monoclonal antibodies and Fc fusion proteins. Eur J Pharm Biopharm. 2016; 100: 94-100.

ICH Harmonized Tripartite Guideline. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process Q5E. [Online]. 2004; [cited 2015 Dec 13]; [16 screens]. Available from: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/ Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf.

Jha A, Upton A, Dunlop WC, Akehurst R. The budget impact of biosimilar infliximab (Remsima®) for the treatment of autoimmune diseases in five European countries. Adv Ther. 2015; 32(8): 742–56.

Jung KW, Lee HK, Jeon JW. et al. Physicochemical characterization of Remsima®. MAbs. 2014; 6(5): 1163-77.

Kim J, Hong J, Kudrin A. 5 year budget impact analysis of biosimilar infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in UK, Italy, France and Germany. In: ACR/ARHP annual meeting. 14-19 November 2014. Boston, MA; 2014. Abstract number 1166.

Kim SC, Choi NK, Lee J, Kwon KE, Eddings W, Sung YK, et al. Uptake of the first biosimilar infliximab since its approval in South Korea. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(5): 1076-79.

Knezevic I, Griffith E. Biosimilars -- global issues, national solutions. Biologicals. 2011; 39(5): 252-55.

Krishnan A, Mody R, Malhotra H . Global regulatory landscape of biosimilars: emerging and estab-lished market perspectives. Biosimilars. 2015; 5: 19—32.



Lee C, Jeong M, Lee JJ. et al. Glycosylation profile and biological activity of Remicade® compared with Flixabi® and Remsima®. MAbs. 2017; 9(6): 968-77.

Liu H, Gaza-Bulseco G, Faldu D, Chumsae C, Sun J. Heterogeneity of monoclonal antibodies. J Pharm Sci. 2008; 97(7): 2426-47.

Magnenat L, Palmese A, Fremaux C. et al. Demonstration of physicochemical and functional similarity between the proposed biosimilar adalimumab MSB11022 and Humira®. MAbs. 2017; 9(1): 127–39.

Markus R, Liu J, Ramchandani M, Landa D, Born T, Kaur P. Developing the totality of evidence for biosimilars: regulatory considerations and building confidence for the healthcare community. BioDrugs. 2017; 31(3): 175-87.

McCamish M, Woollett G. Worldwide experience with biosimilar development. MAbs. 2011; 3(2): 209-17.

Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H. The challenge of biosimilars. Ann Oncol. 2008; 19(3): 411-19.

Mendes de Abreu M, Strand V, Levy RA, Araujo DV. Putting the value into biosimilar decision making: the judgment value criteria. Autoimmun Rev. 2014; 13(6): 678-84

Moorkens E, Meuwissen N, Huys I, Declerck P, Vulto AG, Simoens S. The Market of biopharmaceutical medicines: a snapshot of a diverse industrial landscape. Front Pharmacol. 2017; 8: 314. (12 p).

Obrezanova O, Arnell A, Cuesta R. et al. Aggregation risk prediction for antibodies and its application to biotherapeutic development. MAbs. 2015; 7(2): 352–63.

Pisupati K, Tian Y, Okbazghi S. et al. ,A Multidimensional Analytical Comparison of Remicade and the Biosimilar Remsima. Anal Chem. 2017; 2;89(9):4838-46

National Institute for Health and Clinical Excellence. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. Technology appraisal guidance [TA130]. [Online]. 2007; [cited 2015 Oct 6]; [38 screens]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ta130/ documents/adalimumab-etanercept-and-infliximab-for-the-treatment-of-rheumatoid- arthritis-final-appraisal-determination3.

Neergaard MS, Nielsen AD, Parshad H, Van De Weert M. Stability of monoclonal antibodies at high-concentration: head-to-head comparison of the IgG1 and IgG4 Subclass. J Pharm Sci. 2014; 103(1): 115-27.

Nellore R. Regulatory Considerations for Biosimilars. Perspect Clin Res. 2010; 1(1): 11–14.

Noaiseh G, Moreland L. Current and future biosimilars: potential practical applications in rheumatology. 2013; 3: 27-33.



Rak Tkaczuk K, Jacobs IA. Biosimilars in oncology: from development to clinical practice. Semin Oncol. 2014; 41(Supple 3): S3-S12.

Rathore AS. Follow-on protein products: scientific issues, developments and challenges. Trends Biotechnol. 2009; 27(12): 698-05.

Reinisch W, Smolen J. Biosimilar safety factors in clinical practice. Semin Arthritis Rheum. 2015; 44(6 Suppl): S9-15.

Reusch D, Tejada ML. Fc glycans of therapeutic antibodies as critical quality attributes. Glycobiology. 2015; 25(12): 1325-34.

Roche. Biotechnology - new directions in medicine. 3rd ed. [Online]. 2008; [cited 2016 Aug 22]; [63 screens]. Available from: https://www.roche.com/dam/jcr:32e1c8d3-31e0-4eb8-8198-7a1c1ac8366e/en/biotechnology_new_directions_in_medicine.pdf.

Sekhon B, Saluja V. Biosimilars: an overview. Biosimilars 2011; 1: 1-11.

Schellekens H. Biosimilar therapeutics-what do we need to consider?. NDT Plus. 2009; 2(Suppl 1): i27-i36.

Schneider CK, Vleminckx C, Gravanis I, Ehmann F, Trouvin JH, Weise M, et al. Setting the stage for biosimilar monoclonal antibodies. Nat Biotechnol. 2012; 30(12): 1179-85.

Schiestl M, Zabransky M, Sörgel F. Ten years of biosimilars in Europe: development and evolution of the regulatory pathways. Drug Des Devel Ther. 2017; 11: 1509-15.

Schiestl M, Li J, Abas A, Vallin A, Millband J, Gao K, et al. The role of the quality assessment in the determination of overall biosimilarity: a simulated case study exercise. Biologicals. 2014; 42(2): 128-32.

Sekhon B, Saluja V. Biosimilars: an overview. Biosimilars 2011; 1: 1-11.

Strand V, Girolomoni G, Schiestl M, Ernst Mayer R, Friccius-Quecke H, McCamish M. The totality-of-the-evidence approach to the development and assessment of GP2015, a proposed etanercept biosimilar. Curr Med Res Opin. 2017; 33(6): 993-03.

Sylvester K, Rocchio M, Beik N, Fanikos J. Biosimilars: An emerging category of biologic drugs for emergency medicine practitioners. Curr Emerg Hosp Med Rep. 2013; 1(4): 226-35.

Tsuruta LR, Lopes dos Santos M, Moro AM. Biosimilars advancements: moving on to the future. Biotechnol Prog. 2015; 31(5): 1139-49.

Uhlig T, Goll GL. Reviewing the evidence for biosimilars: key insights, lessons learned and future horizons. Rheumatology (Oxford). 2017; 56(suppl 4): iv49-iv62.

Walson DP, Thorpe R. First MENA educational workshop on regulation and approval of similar biotherapeutic products/biosimilars, Dubai, United Arab Emirates, 1 September 2015. GaBI Journal. 2015; 4(4): 173-77.



Wang J, Chow SC. On the regulatory approval pathway of biosimilar products. Pharmaceuticals. 2012; 5(4): 353-68.

Wang X, Li Q, Davies M. Higher-order structure comparability: case studies of biosimilar monoclonal antibodies. [Online]. 2014; [cited 2017 Aug 18]; [5 screens]. Available from: http://www.bioprocessintl.com/manufacturing/biosimilars/higher-order-structure- comparability.

Windisch J. Biosimilars versus originators: similarities and differences from development to approval. Int J Clin Rheumatol. 2015; 10(6): 00-00. (10 p).

World Health Organization. Guidelines on evaluation of monoclonal antibodies as similar biotherapeutic products (SBPs). [Online]. 2016; [cited 2016 Sep 3]; [30 screens]. Available from: http://www.who.int/biologicals/expert_committee/mAb_SBP_GL-ECBS_review_ adoption-2016.10.26-11.7post_ECBS-Clean_Version.pdf.

World Health Organization. Guidelines on the quality, safety, and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology. WHO Technical Report Series No. 814. Annex 3. [Online]. 2013; [cited 2015 Sep 3]; [91 screens]. Available from: http://www.who.int/biologicals/biotherapeutics/rDNA_DB_final_19_Nov_2013.pdf.

กระทรวงสาธารณสข. กฎกระทรวงสาธารณสข พ.ศ.2553 วาดวยการรบรองรนการผลตยาแผนปจจบนทเปน ยาชววตถ พ.ศ.2553. ราชกจจานเบกษา ฉบบประกาศทวไป เลมท 127, ตอนท 66 ก (ลงวนท 3 พฤศจกายน 2553). หนา 7

ประกาศส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยา เรอง เอกสารหลกฐานการขอขนทะเบยนต�ารบยาชววตถคลายคลง.

ราชกจจานเบกษา เลม 130 ตอนพเศษ 174 ง (ลงวนท 4 ธนวาคม 2556). หนา 10.

สถาบนชววตถ กรมวทยาศาสตรการแพทย กระทรวงสาธารณสข. การผลตและการควบคมคณภาพ

Biotechnological Products. พมพครงท 1. กรงเทพมหานคร: Full Rorse: 2554.

ส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวงสาธารณสข. ค มอและหลกเกณฑการขนทะเบยนต�ารบ

ยาชววตถคลายคลง (Biosimilars). พมพครงท 1. กรงเทพมหานคร: ชมนมสหกรณการเกษตรแหงประเทศไทย:

2557.

ส�านกงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวงสาธารณสข. ค มอและหลกเกณฑการขนทะเบยนต�ารบ

ยาชววตถคลายคลง (Biosimilars). ฉบบท 2 (2561) [Online]. 2018; [cited 2018 April 25]; [123 screens].

Available from: http://www.fda.moph.go.th/sites/drug/Shared%20Documents/

Notification-of-cafes-medicine/FDA-20180420.pdf

วชชดา จรยะพนธ, ฐตาภรณ ภตภณโยวฒณ และ สายวรฬ จดรกตตนนท. การศกษา charge variants

ในยาชววตถเพอการรกษาดวย Capillary Isoelectric Focusing. ว กรมวทย พ 2560; 59 (3): 171-80.

วชชดา จรยะพนธ , ฐตาภรณ ภตภณโยวฒณ และ สายวรฬ จดรกตตนนท. คณลกษณะของไกลแคนใน

ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดทจ�าหนายในประเทศไทย. ว กรมวทย พ 2560; 59 (2): 77-93.

ISBN 978-616-11-3684-0

ยาโมโนโคลนอลแอนตบอดและ
