ANEMİLİ HASTALARDA AYIRICI TANI

Tanım Anemi; kişinin dolaşımında yaş, cinsiyet, fizyolojik durum(gebelik), deniz seviyesinden yükseklik gibi parametrelerle belirlenen normal düzeyden daha düşük eritrosit kitlesinin bulunmasıdır.(Tablo 1)Dünya sağlık örgütünün kriterlerine göre ise, hemoglobin değerinin kadınlar için 12 gr/dl, erkekler için 14 gr/dl nin altına inmesidir.(Tablo 2) Anemi asla bir hastalık tanısı değildir, bir bulgudur.Anemili hastaya yaklaşan doktor öncelikle anemiye yol açan nedeni bulmalıdır.Anemi nedenini aydınlatmadan rastgele demir, folik asit ve B12 vitamini gibi ilaç uygulamaları yada kan transfüzyonu yapılması yanlıştır.Bu yola başvuran doktor bazen kısa bir süre için yüz güldürücü sonuçlar alabilsede, uzun vadede başarısızlığa mahkum olacaktır.Yaşlılarda ise anemi sık görülmesine rağmen yaşlılık anemi nedeni değildir. Anemi sık görülen bir klinik durumdur, bir çok hastalıkla beraber bir bulgu olarak karşımıza çıkabilir.Buda etiyolojide rol oynayan bir hastalığın tanısı için bir ipucu verebilir.Ayrıca anemi doku hipoksisine yol açar.Bu nedenle aneminin evalüe edilmesi hipoksiyi düzeltmek için gereklidir. Epidemiyoloji Demir, vitamin B12 ve folat eksikliği aneminin en sık görülen nedenleri arasındadır.Demir eksikliği ise dünyada aneminin en sık görülen nedenidir.ABD’ deki görülme sıklığı tüm yaş gruplarında kadınlar için 29-30/1000’ dir.Erkeklerde ise 45 yaşın altında 6/1000 ve 75 yaşın üstünde ise 18.5/1000 dir. Tablo I:Yetişkin erkek ve kadınlarda normal hematolojik değerler.

Kadın Erkek Eritrosit sayısı (x1012/L) 3.9-5.6 4.5-6.5 Hemoglobin (g/dl) 12-16 14-18 Hematokrit (%) 36-48 40-52 OEH* 80-95 fl OEHb** 27-34 pg OEHbK*** % 30-35

* OEH: Ortalama Eritrosit Hacmi ** OEH: Ortalama Eritrosit Hemoglobini *** OEH: Ortalama Eritrosit Hemoglobin Konsantrasyonu

Tablo II: Yetişkin erkek ve kadınlarda anemi kriterleri. Kadın Erkek Eritrosit sayısı (x1012/L) <4.0 <4.5 Hemoglobin (g/dl) <12 <14 Hematokrit (%) <37 <40

Anemili hastaya yaklaşım

Anemili bir hastada ayrıntılı bir anamnez ve dikkatli bir fizik muayene yapılmalıdır.Bu hekime tanıda son derece faydalı olacaktır.Daha sonra yapılması gereken ilk iş otomatik kan sayımı sonuçlarını değerlendirme olmalıdır.Burada ortalama eritrosit hacmi (OEH) hekime aneminin hangi morfolojik tipte (makrositik,normositik,mikrositik)olduğunu hemen açıklar.Periferik yayma preparatlarında eritrosit morfolojisinin incelenmesiylede aynı sonuca ulaşılabilir.Retikülosit sayımıda bizi kolaylıkla aneminin etiyolojik sınıflamasına götürür.

Anemili hastanın evalüasyonunda kullanılan iki farklı yaklaşım vardır.Birincisi kinetik yaklaşım, diğeri morfolojik yaklaşımdır.Kinetik yaklaşımda anemi üç ana gruba ayrılarak(azalmış kırmızı küre üretimi, artmış kırmızı küre yıkımı, kırmızı küre kaybı) tanıya gidilir.Ben bu seminerimde

morfolojik yönden anemilerin ayırıcı tanısına gitmeyi anlatmaya çalışacağım.Morfolojik sınıflamaya göre anemileri 3 ana gruba ayırabiliriz. a)Mikrositik anemiler(OEH<80) b)Makrositik anemiler(OEH>100) c)Normositik anemiler(OEH (80-100) 1.MİKROSİTİK ANEMİLER Ortalama eritrosit hacminin(MCV) 80 fentolitreden daha düşük olduğu anemilere denir. Nedenleri; 1)Demir eksikliği anemisi 2)Kronik hastalık anemisi 3)Talassemi 4)Sideroblastik anemi Mikrositik anemide ayırıcı tanıda öncelikle ayrıntılı öykü ve fiziki inceleme yapılmalıdır.Aneminin süresi, pika, diyet alışkanlığı, kan kaybı odağı(özellikle gastrointestinal sistem), aldığı ilaçlar(aspirin, NSAİD vs.), hipermenore, abortus, gebelik sayısı, ailede anemi öyküsü, kronik hastalıklara ait semptomlar ayrıntılı sorgulanır. Fizik incelemede ise; Angular cheilitis, dil papillarında siliklik, kaşık tırnak, splenomegali araştırılır. A-DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ

Erişkinlerde aneminin en sık nedeni olan demir eksikliği, demire olan gereksinim ile onun karşılanması arasındaki dengenin bozulması sonucu ortaya çıkar.Dünyada 500 milyon kişide bulunduğu tahmin edilmektedir.3. Dünya ülkelerinde sık görülür. Erkeklerde en sık neden genellikle gastrointestinal sistemden olan kronik gizli kanamalardır.Kadınlarda ise premenopozal dönemde başlıca neden mensrruel kanamalar olmasına karşın diğer nedenlerde gözardı edilmemelidir.Gebelik döneminde menstruel kayıp olmasada fetusun kullandığı demir nedeniyle negatif demir dengesi ortaya çıkar. Fizyoloji: Demir özellikle hemoglobin, miyoglobin, bir çok önemli enzimin yapısına giren kıymetli bir metaldir.Normal yetişkin bir erkekte kilogram başına 50 mgr, kadında ise 35 mgr’dır.Günlük hemoglobin sentezi için gereken demir 20-30 mgr’dır ve bunun büyük kısmı yaşlı eritrositlerin retiküloendotelyal sistemde parçalanması sonucu ortaya çıkan demirden, diğer kısmı ise dış kaynaklardan alınır.Vücuttan atılan demiri yerine koymak için günde 1-2 mgr demir alımı gerekir.Buda günlük diyetteki demirin %5-10 kadarıdır.Demir atılımı özellikle epitel hücrelerin desguamasyonu sonucu olmaktadır(başta gastrointestinal ve üriner sistem epitel hücreleri)Bütün bu yollarla yetişkin

erkeklerdeki ve mestruasyon görmeyen kadınlardaki demir kaybı 1 mgr/gündür.Demir gastrointestinal sistemin her yerinden emilmekle birlikte özellikle duedonum ve proksimal jejenumdan en fazla emilmektedir.İnorganik demirin emilebilmesi için 2 değerlikli olması gerekir(mide asidi 3 değerlikli demiri, 2 değerlikli hale dönüştürür)Demir emilim hızını iki faktör etkilemektedir.Demir depolarının durumu ve eritropoez hızıdır. Barsaklardan emilen demir transferrine bağlanır.Transferrinin demir bağlanmamış şekline apotransferrin demekteyiz.Transferrin gerçek bir taşıyıcı proteindir, görevi esnasında yapısı değişmez.Taşım işin tamamladıktan sonra tekrar demir iyonlarını tutmak için dolaşıma döner.Apotransferrin başlıca yapım yeri karaciğer parankim hücreleridir.Demir yetmezliği durumunda apotransferrin sentezi artar.Plazma transferrin konsantrasyonu yaklaşık olarak 2.5 gr/L kadardır.Genellikle kendine bağlanacak demir kapasitesiyle ölçülmektedir ve buna total demir bağlama kapasitesi(TDBK) denilmektedir. Dolaşımdaki apotransferrin+demir kompleksi kemik iliğindeki eritrosit prekürsörlerine ulaşarak onların membranlarındaki transferrin reseptörleirne bağlanmaktadır.Bu komplex sitozol içine girer ve demir çıkarak redükte olur.Redükte demir(Fe ) mitokondri membranına taşınır.Mitokondri içine giren demir heme yapımında kullanılır.Daha sonra heme sitozole gider ve hemoglobinin yapısına girer.Yeterli miktarda hemoglobin yapımında eritrosit hücresi çekirdeğini atarak dolaşıma katılır.Görüldüğü gibi kemik iliğindeki eritrosit prekürsörlerini demiri absorbsiyon sahalarından ve demir depolarından transferrin getirmektedir.Hemoglobin için daha fazla demire gereksinim olmadığı durumlarda ise transferrin barsaklarda aldığı demiri karaciğer parankim hücrelerine taşıyacaktır.

2+

Dolaşıma yeni katılan eritrosit dolaşımda 4 ay(120 gün) kalmaktadır.yaşlanıp ömrünü tamamlayan eritrositlerin membranında eritrosit senecent antijen denilen bir protein eritrositlerin dolaşımdan alınma sinyalini verir.Böylece RES de fagositik makrofajların yaşlı eritrositleri fagosite etmesini sağlar.Yaşlı eritrositlerin hemoglobininin aminoasitleri yeniden kullanılmakta, bilüribini karaciğer yolu ile atılmakta, demiri ise tekrar kullanılmak üzere fagositler tarafından alınmaktadır.Günde yaklaşık olarak yıkılan eritrositlerden 25 mgr demir açığa çıkmakta, bunun %80 i tekrar hemoglobin yapımında kullanılmaktadır.Geri kalanı ise RES de depo demiri olarak tutulmaktadır. Demir iki şekilde depolanmaktadır.1-Ferritin, 2-Hemosiderin Depo demiri normal bir erkekte 1000 mgr kadardır.Kadınlarda 0-500 mgr arasında değişir.Depo demirinin çoğu RES hücreleri içindedir(kemik iliği, lenf nodları, karaciğer, dalak)Ayrıca bütün çekirdekli hücreler demir içerirler.Ferritin suda eriyen depo demir proteinidir.Bir protein kısmı, buna apoferritin denmekte, küre şeklinde ve içi oyuktur.İkinci bölüm ise apoferritinin küresi içindeki kristal core kısmıdır.Bu kristal bölümünde 2500 demir molekülü bulunur.Eğer hücre içindeki demir aşırı miktarda ise hemen apoferritin tarafından içeri alınıp, okside

edilerek kristal bölümünde depo edilir.Hücre gereksinimi arttığında Fe kristalden salınır. Ferritin demir depoları dışında serumdada bulunmaktadır. Hemosiderin suda erimez ve ferritinden daha büyük moleküle sahiptir.İçindeki demiri ferritinden daha yavaş salar , yani daha stabildir. Depolarda demir ihtiyacı ilk önce ferritinden sağlanır. Hemosiderin en son kullanılır. Depo demirin en sağlıklı incelenmesi kemik iliği demirinin araştırılması ile yapılır.Kemik iliği prusya mavisi ile boyanır. Bu durumda demir mavimsi gri renge boyanmaktadır. Kemik iliğinde demir görülmemesi demir depolarının boşalmasının en kesin belirtisidir. Fizyopatoloji : Demir emilimi az olduğundan bir çok kişi yalnızca günlük gereksinimini karşılayabilecek kadar absorbe eder. Menstruasyon, gebelik, laktasyon ve çeşitli nedenlerle kan kaybı sonucu oluşan ilave kayıplar demir eksikliği anemisi ile sonuçlanır. Demir eksikliği anemisi aşağıdaki evreler geçtikten sonra oluşur. Evre 1: Demir kaybı alımından fazladır ve progresif depo demirin azalmasına yol açar. Hemoglobin ve serum demiri normal kalmasına karşın ferritin konsantrasyonu düşer.Depo demiri düştükçe diyetteki demirin absorbsiyonu artar. Aynı zamanda transferrin konsantrasyonu (demir bağlama kapasiteside) artar. Evre 2: Tükenen demir depoları kemik iliğindeki eritroid preküsörlerin gereksinimlerini karşılayamaz.Plazma transferrin düzeyleri yükselirken, serum demir düzeyleri düşer. Serum demir düzeyi 50 ugr/dl altına ve transferrin saturasyonu %16 ‘nın altına düştüğünde eritropoez bozulur. Evre 3: Normal indekslere ve görünüme sahip anemi oluşur. Evre 4: Mikrositoz ve ardından hipokromi oluşur. Evre 5: Demir eksikliği dokuları etkileyerek semptom ve bulguların oluşmasına yol açar. Demir eksikliği nedenleri

1. Yetersiz demir alınması

a. Diet

b. Malabsorbsiyon (Subtotal gastrektomi, Celiak hastalığı, Crohn hastalığı)

2. Gereksinim artışı

a. Prematürite

b. Hızlı büyüme dönemleri

c. Gebelik

3. Aşırı Demir kaybı

a. Menstrüasyon bozuklukları (Uterus kanaması , Hiperneme, v.s.)

b. Gastrointestinal kayıplar (Peptik ülser, ösefagus varisi, hemoroid, polip,

karsinoma, parazit, divertikül, hiatal herni, Aspirin, NSAID kullanımı)

c. Hemoglobinüri, Hemosiderinüri

d. İdiyopatik pulmoner hemosideroz

e. İatrojenik ( sık kan alma, Hemodializ)

Klinik : Hastaların birçoğu asemptomatiktir.Bulgular sinsi gelişen demirin eksikliğine ve daha sonra ileri dönemlerde ortaya çıkan anemiye bağlıdır. Halsizlik, huzursuzluk, çarpıntı, kulak çınlaması, baş dönmesi, baş ağrısı, solukluk, taşikardi ve masum üfürüm gibi genel anemi semptomlarına ilave olarak demir eksikliğine has bazı semptomlar gelişir. Kil, buz (pagofaji), toprak, nişasta vb. yeme şeklinde ortaya çıkan pika, demir eksikliği anemisine özgüdür ve anemi gelişmeden önce de ortaya çıkabilir. Kronik , ağır olgularda dilde yanma , glossit, papilla atrofisi, parestezi, keilitis ve koilonişia gelişebilir. Olguların %10 ‘unda dalak hafif büyümüş olarak palpe edilebilir.Nadiren laringeal veblere bağlı disfaji gelişir.(Paterson-Kelly veya Plummer Vinson sendromu) Çocuklarda dikkat kaybı , motor ve mental gelişme geriliği , özellikle boyuna büyümede gecikme görülebilir. Laboratuvar Özellikleri: Laboratuvar bulguları hastanın görüldüğü andaki demir yetmezliğinin derecesine bağlıdır. Anemiye ait yakınmalar nedeniyle başvuran hastalarda hemoglobin düzeyi sıklıkla 8gr/dl veya altındadır. Hasta aneminin nedeni veya başka bir nedenle başvurmuş ve anemi teşhis edilmişse anemi genellikle hafiftir. Hastalarda ilk değişiklik serum ferritinin’de düşmedir. Anemi ciddi boyutlara ulaşırsa hemoglobinde düşme, serum demirinde düşme ve periferik yaymada anizositoz , hipokromi, mikrositoz, eliptositoz görülebilir.Eritrosit indekslerinden ortalama eritrosit hacmi ve ortalama eritrosit hemoglobini düşük bulunur. Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu ise ancak geç dönemde düşer.Anizositoz demir eksikliğinin erken bir bulgusudur ve onun göstergesi olan RDW yüksekliği ayırıcı tanıda önemli bir parametredir. Serum demiri düşer, buna karşılık serum demiri bağlama kapasitesi (SDBK) artar. Hipoalbuminemi eşlik ediyorsa SDBK’nde bu yükselmeyi görmeyebiliriz. Transferin saturasyonu genellikle %16 ‘nın altına düşer. Serum Ferritin düzeyinin düşük olması (<12ugr/L) demir eksikliğini ortaya koyar, fakat akut faz reaktanı olduğundan tümörlerde (özellikle lösemiler, Hodgkin hastalığı , GİS tümörleri ) ,karaciğer hasarı olan (hepatit) kişilerde enfeksiyon ve enflamasyonda serum ferritin konsantrasyonu artar. Bu gibi nedenlerle ferritin değerlerinin yükseldiği durumlarda tanıda dikkatli olunmalıdır.

Periferik yaymada eritrositlerin ortasındaki solukluk artmıştır. Küçük mikrositler ve kuyruklu veya kalem şeklinde uzamış (pencil cell) poikilositler görülür. Polikromazinin varlığı demir eksikliği olan hastada yeni demir emiliminin başladığını gösterir. Lökositlerin sayısı normaldir, fakat trombositler olguların büyük bir kısmında, muhtemelen devam eden kanama nedeniyle, normalin yaklaşık iki katına çıkar. Nadiren trombositopeni de görülebilir. Kemik iliğinde hafiften orta dereceye kadar değişen eritroid hiperplazi göze çarpar. Tedavi ile bu hiperplazi başlangıçta daha da artar, kan değerleri normale döndüğünde sellülarite normale döner. Normoblastlar normalden küçük görünür. Sitoplazmalar dar, düzensiz ve tırtıklıdır. Kemik iliği demir boyası ile boyandığında normoblastların %10’dan azı (%2,5’i) sideroblasttır. Makrofajlarda demir bulunmaz veya çok azdır. Talasemi taşıyıcılarında eritrositler daha küçük olma eğilimindedir. OEH çoğu zaman 60 fl veya altındadır. Anemi hafif ise eritrositoz göze çarpar. Demir eksikliğinde ise anemi hafif ise OEH’deki düşme de kronik hastalık anemisinde olduğu gibi minimaldir (75-80 fl), eritrositoz görülmez. B. KRONİK HASTALIK ANEMİSİ

Demir eksikliğinden sonra en sık görülen anemi tipidir. Hastanelerde yatan hastalarda ise aneminin en sık sebebidir. Kronik enfeksiyon (tüberküloz, bronşiektazi, ampiyem, bakteriyel endokardit, osteomyelit, bruselloz, vb.), inflamasyon (SLE, romatoid artrit, PAN, mikst konnektif doku hastalığı, skleroderma, vb.) veya neoplazik hastalıkların seyri sırasında ortaya çıkan bir durumdur. Enfeksiyon veya inflamasyon olmadıkça böbrek ve karaciğer hastalıkları ile bazı endokrin hastalıkların (hipotiroidi, hipogonadizm, hipoadrenalizm) seyri sırasında görülen anemiler ise fizyopatolojik farklılıkları sebebi ile bu gruba dahil edilmemişlerdir. Başlıca problem eritroid hücrelerin anemiye cevap olarak yeterince genişleyememesidir.

Klinik ve Laboratuar Özellikler

Hastada primer hastalığın bulguları klinik tabloya hakim olduğundan anemi gözden kaçabilir.

Anemi genellikle hafif veya orta derecededir. Başka bir neden yoksa nadiren 8 gr/dl.nin altına iner. Eritrositler genellikle normokrom ve normositerdir, zamanla hipokromi ve mikrositoz gelişir. Demir eksikliğinden farklı olarak önce hipokromi sonra mikrositoz gelişir ve ortalama eritrosit hacmi nadiren 72 femtolitrenin altına düşer. Hafif anizositoz ve poikilositoz görülebilir, spesifik morfolojik anormallikler görülmez. Aneminin varlığına karşın retikülosit sayısı genellikle azalmıştır.

Serum demiri ve serum demir bağlama kapasitesi düşer. Transferrin satürasyonu sıklıkla % 15’in altındadır. Serbest eritrosit protoporfirini düzeyindeki artış demir eksikliği anemisi ve kurşun zehirlenmesine bağlı olan

artışlar kadar belirgin değildir. Çinko protoporfirin düzeyindeki artış ise demir eksikliğinden ayırımda yardımcı olmaz.

Kemik iliğinde demir depoları artmış, ancak eritroblast demiri (sideroblast) azalmış olarak saptanır. Kemik iliğinde normalde %30-50 olan sideroblast oranı normoblastların %5-20’ine düşer. Makrofajlardaki hemosiderin artmıştır. Serum ferritin ve transferrin reseptörü saptanması demir eksikliğinden ayırmada yardımcı olur. Serumdaki ve eritroblast yüzeyindeki transferrin reseptörleri azalmıştır. Kronik hastalık anemisi yanında demir eksikliği de varsa serum ferritini artmaz (genellikle <100 ng/ml). Böylece enfeksiyon inflamasyon ve kanserlerde sınırda ferritin düzeyleri beraberinde demir eksikliği olduğunu da gösterir. Ayırıcı tanı için eritrosit ferritini veya serum transferrin reseptörü kullanılabilir.

Tanı ve Ayırıcı Tanı Kronik hastalık anemisi beraberinde inflamasyon, enfeksiyon veya

neoplastik hastalık olan anemili hastalarda düşünülmelidir. Tanı diğer anemi yapan nedenlerin ekarte edilmesiyle konur. Bazen anemi tanısı kolayca konulmasına karşın altta yatan hastalığın tanısını koymak ve mekanizmasını aydınlatmak o kadar kolay olmaz. Retikülosit cevabının yetersizliği yanında serum demiri, demir bağlama kapasitesi ve transferrin düşüklüğü söz konusudur. Demir eksikliği ile kronik hastalık anemisinin ayırımı plazma transferrin reseptörü konsantrasyonunun ölçülmesi ile yapılabilir. Plazma transferrin reseptörü-ferritin indeksinin (plazma transferrin konsantrasyonu/plazma ferritin konsantrasyonu) belirlenmesi daha sağlıklı sonuç verir (Tablo-1). Bu bulguların yanında, retiküloendotelyal demir depolarının yeterli düzeyde veya artmış olduğunun gösterilmesi tanı koydurucudur. Kronik hastalığa sahip birçok hastada anemiye yol açabilen birden fazla faktör bir arada olabilir. İlerlemiş malign hastalığı olanlarda dilüsyonel anemi, primer hastalık nedeniyle kullanılan ilaçların myelosüpresif etkisi ile veya oluşturdukları hemoliz sonucu gelişen anemi, demir eksikliği, kronik böbrek yetersizliği sonucu gelişen anemiler ve kemik iliğine metastaz yapan karsinom veya lenfomalar sonucu gelişen myelofitizik anemiler ayırıcı tanıda düşünülmelidir.

C. HEMOGLOBİNOPATİLER Globin zincir sentezindeki azalma nedeniyle hemoglobinin defektif yapımı hipokrom mikrositer anemiye yol açar. En çok görülen şekilleri; beta talassemi, alfa talassemi, hemoglobin E’dir.

BETA TALASSEMİ: Talassemi majörde anemi çok ağır, minörde anemi hafiftir. Genellikle hemoglobin 9,5mg/dl altına düşmez. Pratikte sorun olan beta talassemi minör’dür, nedeni yanlışlıkla demir eksikliği gibi tedavi edilmesidir. Beta talassemi minör’de hafif anemi vardır.

Hemoglobin ve hemotokrit azalmasına karşın kırmızı hücre sayısı 5 milyonun üzerindedir. Periferik yaymada sık target hücresi ve bazofilik stippling görülür.

Serum demir, TDBK, saturasyon, ferritin düzeyleri normaldir. Hemoglobin elektroforezinde HbA2 artar(%3,5’in üzeri), HbF normal yada hafif artmıştır. Talassemi minör düşünülen hastada önce demir düzeyi yada ferritin düzeyi bakılmalı, demir eksikliği anemiside mevcutsa hemoglobin elektroforezi demir eksikliği düzeldikten sonra istenmelidir. Demir eksikliğinde HbA2 düzeyi azalır, bu nedenle hastada beta talassemi olmasına karşı hemoglobin elektroforezi normal bulunur.

ALFA TALASSEMİ: Mikrositoz ile kendini gösterir. Anemi olmayabilir yada hafiftir ve hemoglobin elektroforezi normaldir.Tanı, diğer mikrositer anemi yapanların olmadığını göstermek ve de aile taraması ile aynı anormalliğin ailede olduğunu göstermekle konur. Kesin tanı ise DNA analizi ile konur.

D. SİDEROBLASTİK ANEMİ Protoporfirin sentezindeki azalma nedeniyle heme molekülünün defekti bu hastalığın temelidir. Konjenital olabilir yada alkol, kurşun, isoniazid gibi toksik maddelere bağlı yada malignansilerin seyrinde veya idiyopatik olarak ortaya çıkabilir. Herediter formu daha çok genç erkeklerde hepatosplenomegali, karaciğer hastalığı ve deride pigmentasyon artışı ile kendini gösterir. Anemi orta-ağır derecelerde olabilir. Periferik yaymada makrositer ve çoğunluğu mikrositer dimorfik tablo görülür. Bazofilik stippling ve target hücreleri görülebilir. Serum demiri ve demir saturasyonu artmıştır. Kemik iliği değerlendirmesinde diseritropoez gösteren eritroid hiperplazi görülür. Kemik iliği demir boyası ile kemik iliğinde ring sideroblastlar (>%10) görülerek tanı kesinleştirilir. 2. MAKROSİTER ANEMİLER OEH 94 fl, OEHb 32 pg’den büyüktür. Alyuvarların genellikle çapları 9 mikrondan büyüktür. Merkezi solukluk azalmış veya kaybolmuştur. Alyuvar sayısı, hemoglobin miktarı ve hemotokrit düşüktür. Burada etiyoloji DNA sentezindeki yetersizliktir. Bu sebepten eritropoez yavaşlar, eritrosit matürasyonu yavaşlar, hücrenin yavaş olgunlaşmasına karşın hemoglobin sentezi normal olduğundan sitoplazmaya hemoglobin doluşumu devam eder. Neticede büyük, rölatif olarak normalden fazla hemoglobin içeren makrositler perifere geçerler. Burada unutulmaması gereken husus şudur ki, buradaki hiperkromi mutlak değildir ve OEHb i değişmez.

Makrositoz nedenleri:

1- Kemik ilğinde megaloblastik eritropoez a) B12 vitamini eksikliği b) Folat eksikliği

2- Kemik iliğinde megaloblastik olmayan eriropoez a-Akut kan kaybı ve akut hemolizden sonra (retikülositoz) b-Miyelodisplastik sendrom(MDS) c-Akut lösemi(AML-M6) d-Bazı sitotoksik ilaçlarla(antimetabolitler) tedaviden sonra e-Aplastik anemi f-Miksödem g-Gebelik h-Alkolizm ı-Karaciğer hastalığı j-Skorbüt

Megaloblastik anemiler başlıca DNA sentezinde rol alan vitamin B12 ve folat eksikliği neticesi husule gelir.Bu anemilerde alyuvarlar dışında lokositer seride başlıca nükleer anormalliklere çok rastlanır. Kemik iliğinde gerek eritrositer seride, gerekse myeloid seride megaloblastik değişikliklere rastlanır ve retikülosit yüzdesi düşüktür.

Vitamin B12 eksikliği nedenleri Vitamin B12 Eksikliği Sebepleri

1. Beslenmeye bağlı,özellikle vejetaryenlerde 2. Malabsorpsiyon

a. Gastrik sebepler Erişkin (Addisonian) pernisiyöz anemi IF’ün konjenital eksikliği veya anormalliği Total veya parsiyel gastrektomi

b. İntestinal sebepler İntestinal kör loop sendromu, jejunal divertikül, kör loop, strüktür gibi Kronik tropikal sprue İleal rezeksiyon ve Crohn hastalığı Proteinüri ile giden konjenital selektif malabsorpsiyon Balık tenyası

* Vitamin B12 malabsorpsiyonunun diğer sebepleri (ağır pankreatit, gluten-induced enteropati, metformin veya fenformin tedavisi, HIV enfeksiyonu, radyasyon ve kronik GVHD) genellikle klinik olarak önemli B12 eksikliğine yol açmaz.

• Folat eksikliği nedenleri Folat Eksikliği Sebepleri

1. Beslenme bozukluğu: Yaşlılık, mahkumiyet, fakirlik, kıtlık, özel diyetler, keçi sütü anemisi gibi.

2. Malabsorpsiyon: Tropikal sprue, erişkin veya çocuk tipi çölyak hastalığı.

Parsiyel gastrektomi, aşırı jejunal rezeksiyon veya Crohn hastalığı da muhtemel hazırlayıcı faktördür.

3. Aşırı tüketim: a. Fizyolojik:

Hamilelik ve laktasyon, prematürite b. Patolojik:

Hematolojik hastalıklar: hemolitik anemiler, myeloskleroz Malign hastalıklar: karsinom, lenfoma, myeloma İnflamatuvar hastalıklar: Crohn hastalığı, tbc, romatoid artrit, psoriazis,

eksfoliyatif dermatit, malarya 4. İdrarla aşırı folat kaybı: Karaciğer hastalığı, konjestif kalp yetmezliği 5. İlaçlar: Antikonvülsanlar, sulfasalazin 6. Mikst: Karaciğer hastalığı, alkolizm, yoğun bakım

Klinik: B12 vitamini eksikliğinin en tipik örneği olan pernisiyöz anemide hastalar doktora anemi belirtileri (halsizlik, çabuk yorulma, solukluk), anemiye bağlı kalp belirtileri( çarpıntı, anjina, kalp yetmezliği), gastrointestinal yakınmalar ( iştahsızlık, bulantı , ishal, glossite bağlı dilde ağrı, şişlik, kızartı, tat alamama) yada nörolojik bulgularla ( periferik nöropati, medulla spinalis arka ve yan kordon dejenerasyonu, mental bozukluklar) çıkarlar Ekstremitelerde uyuşma ve iğnelenme ilk yakınmalar arasındadır.Nörolojik muayenede en önemli ve erken bulgu diyapazonla aranan vibrasyon duyusunun kaybıdır. B12 vitamin eksikliğinde anemi hatta makrositoz dahi olmadan nörolojik tablonun gelişebileceği akılda tutulmalıdır. Folat eksikliğinde benzer gastrointestinal belirtiler ve glossit görülür. Ancak nörolojik belirti yoktur.Öte yandan , B12 vitamin eksikliğinde yanlışlıkla folat verildiğinde , var olan nörolojik belirtilerin daha da şiddetlenebileceği unutulmamalıdır. Folat eksikliğinde ovalositoz belirgin olmayabilir. Nötrofillerdeki hipersegmantasyon çok önemli bir bulgudur. Kanamalara yol açabilecek kadar ağır bir trombositopeni görülebilir. Laboratuvar: OEH genellikle 110 fl’nin üzerindedir (110-140fl). Pansitopeni olabilir.Retikülosit sayısı düşüktür. Periferik yaymada eritrosit morfolojisinde makroovalositoz , belirgin bir anizositoz (RDW artmıştır) ve poikilositoz dikkati çeker. Ayrıca diseritropoez bulgularıyla karşılaşılır. (Eritrositlerde bazofilik punktüasyon, Howell-Jolly cisimcikleri, fragmentasyon ) Nötrofil parçalıların çekirdeklerinde lob sayısı 5’in üzerindedir.(Hipersegmentasyon) 5 loblu 3 adet nötrofil parçalı , hatta 6 yada daha fazla sayıda loblu tek bir nötrofil görüldüğünde megaloblastik anemi tanısı konulabilir. Serum indirekt bilüribin ve LDH tüm vakalarda yükselmiştir.(Kemik iliği hücrelerinin parçalanmasına bağlı-inefektif lökopoez ve eritropoez) Serum demiri ve ferritin normal veya yükselmiştir.

Tanı: Günümüzde megaloblastik anemilerin ayırıcı tanısı kanda B12 vitamin ve folik asit düzeylerinin tayini ile kolaylıkla sağlanır. Eritrosit folat düzeyi folat depolarının durumunu serum folat düzeyinden daha iyi yansıtır. 3. NORMOKROMİK ANEMİLER Bu anemilerde alyuvarların OEH, OEHb, OEHK’ normal değerler arasındadır. Eritrositlerde sayıca bir azalma söz konusudur. Bu azalma başlıca iki nedenden ileri gelir: a. Eritrosit yapımında azalma b. Eritrosit yıkımında artma Birinci durum retikülosit sayısında bir azalma ile, ikinci durumda ise retikülosit sayısında bir artma ile kendini gösterdiğinden normositik normokromik anemileri retikülosit durumuna göre iki grupta inceleyebiliriz. 1. Düşük retikülosit sayısıyla birlikte normokrom normositik anemiler

a. Yapım azlığına bağlı anemiler (hipoplastik) Enfeksiyonlar( Menengokoksemi, stafilokok, sepsis, kabakulak,

atipik pnömoni):Bu durumda kemik iliği hipoplastik görünümdedir.

Konjenital hipoplastik anemi: Bu anemide sadece eritroid seride ilerleyici bir azalma görülür. Sebebi bilinmemekle birlikte, son araştırmalarda triptofan metabolizmasında bir bozukluğa ait kanıtlar elde edilmiştir. ( Olasılıkla triptofan oksidaz enzim yetersizliği) Bununla beraber bazı hastaların serumunda eritropoezi inhibe edici bir faktör izole edilmiştir.

Böbrek hastalıkları: Bu durum ekseriya üremide görülür. Kemik iliği inhibe olmuş durumdadır.

Malign hastalıklar: Bu tip durumlarda iki mekanizma rol oynamaktadır.

* Kemik iliği yabancı hücreler tarafından istilaya uğramakta ve eritroid elementler azalmaktadır.(miyelofitizik anemi) * Tümör hücrelerinin proliferasyonu artan eritroid seride DNA sentezine tesir etmektedir.

b. Total kemik iliği yetersizliği gösteren N.N.A.’ler : Bu durum kemik iliğinde hem eritroid, hem myeloid, hem de megakaryositer serinin ileri derecede azalması ile kendini gösterir. Bu kemik iliği görünümü periferik kanada yansır. Total kemik iliği yetersizliğini, kemik iliğinde blast olup olmaması yönünden iki kısımda inceleyebiliriz.

Kemik iliğinde blastla beraber görülen yetersiz yapıma bağlı pansitopeniler: Başlıca bu durum lösemilerde görülür. Bazı kan ana hücrelerinin kontrol edilemeyecek şekilde çoğalması yalnız kemik iliği değil, dokularıda istila etmesine yol açar. Burada ilerleyici ve fatal sonuçlanan bir pansitopeni mevcuttur. Kemik iliği lösemi hücreleri ile dolu olup eritroid, myeloid ve megakaryositer seri kaybolmuş denecek kadar azalmıştır. Bu durum aynen periferik kana yansır. İlerleyen bir normositer anemi, lökopeni, trombositopeni tipiktir. Serum demiri yükselmiş, serum demir bağlama kapasitesi düşüktür. Anemiye ekseriye hemolitik olayda eklenir.

Aplastik anemi; kemik iliği ve periferik kanda pansitopeni ile karakterize olup etyolojik açıdan iki şekilde görülür. Burada gerçek bir kemik iliği yetersizliği vardır.

*Konjenital aplastik anemi: (Fanconi tipi aplastik anemi) Kemik defektleri ile karakterize ilerleyici bir pansitopeni görülür. *Akkiz aplastik anemi: Genellikle kemik iliğinin toksik, infeksiyöz ajanlarla irreversibl inhibisyonu neticesi oluşan kemik iliği ve periferik kanda ilerleyici pansitopeni ile karakterize fatal bir durumdur.

2. Yüksek retikülositle seyreden N.N.A

a. Kan kaybına bağlı N.A: Kan kaybının hemen sonrasında ortaya çıkarlar. Hemoglobin ve hemotokrit alyuvar sayısına paralel olarak düşer. Dokuların oksijen ihtiyacının yaptığı uyarı eritropoetinin salınımına sebep olur ve eritropoez artar. Retikülosit sayısı yükselir, gerekli demir tedavisi yapılmazsa ileride bu durum demir yetmezliği anemisine (hipokrom, mikrositik) dönüşür.

b. Hemolitik anemiler: Eritrositlerin intrensek veya ekstrensek sebeplerle normal ömürlerini tamamlamadan aşırı sayıda tahrip olmalarıdır. Hemoliz eritrositlerin retiküloendotelyal sistemde (ekstrensek) veya kan damarlarında (intrensek) erken yıkımıdır. Hemolitik anemilerin ayırıcı tanısında 5 neden gözönüne alınmalıdır. 1.İmmün hemolitik anemiler 2.Eritrosit membran bozuklukları nedeniyle gelişen anemiler 3.Enzim yetersizlikleri 4.Hemoglobinopatiler 5.Eritrosit dışı nedenlerle gelişen hemoliz

HEM EROTOLİK ANEMİLİMMÜN HEMOLİTİK ANEMİLER

ERİTROSİT MEMBRAN BOZUKLUĞUNA BAĞLI H.A.

ERİTROSİT ENZİM BOZUKZLUĞUNA BAĞLI H.A.

HEMOGLOBİNOPATİLER

İMMÜN HEMOTİLİK HEMOGLOBİNOPATİLERERİTROSİT ENZİM

HEMOTOLİK ANİMLER

İmmün hemolitik anemi: İmmün hemoliz eritrositlerin antikorlar ve/veya komplemanlarla kaplanması sonucu gelişir. İmmün hemoliz IgG antikorlar (sıcak antikorlar) veya IgM antikorları (soğuk antikorlar) yoluyla gelişmektedir.Sıcak ve soğuk tanımları, antikor bağlanmasının en üst düzeyde gerçekleştiği ısıyı belirtmek için kullanılmaktadır.

ERİTROSİT DIŞINDA DİĞER HEMOLİZ NEDENLERİ

Hemolitik anemi tanısı, doğrudan(direkt) veya doğrudan olmayan (indirekt) antiglobulin(coombs) testine dayanmaktadır. Doğrudan coombs testini uygulamak için, hasta eritrositleri insan IgG si veya insan komplemanına karşı gelişen tavşan antiserumu ile karıştırılır. Bu hücreler, daha sonra aglütinasyon açısından izlenirAglütinasyon olması, hasta eritrositlerde antikorun ve/veya kompleman olduğunu gösterir. Doğrudan olmayan coombs testi, hasta serumunun ABO’ya uygun eritrositlerle ve sonrada IgG’ye karşı tavşan antiserumuyla karıştırılması ile uygulanır. Bu test hastanın serumundaki antikoru saptamak için yapılır. İki gruba ayrılırlar:

a. IgG’ye bağlı (sıcak) immün hemoliz b. IgM’e bağlı (soğuk) immün hemoliz Sıcak immün hemoliz; eritrosit antijenlerine karşı gelişen IgG antikorlarına bağlıdır. Birincil olabilir veya otoimmün bir hastalıkla, lenfoproliferatif bozukluklarla ve ilaçlarla ilişkili olabilir. Hastalarda akut anemi, sarılık, retikülosit sayısında artış gözlenebilir. Bazı hastalarda splenomegalide gelişebilir. Laboratuar analizinde, pozitif coombs testiyle, eritrosit zarında antikorlar, bazende komplemanın görülmesi tanıyı doğrular. Bazı hastalarda retikülositoz gözlenmez. Böyle hastalarda, antikor olgun eritrositleri yıktığı gibi retikülositleride yıkmıştır. Soğuk tip hemoliz; genelde enfeksiyon sonrası gerçekleşir. En sık ilişkili hastalıklar mykoplazma pnömoni ve ebstein- barr virüsüdür. Antikorlar düşük ısılarda bağlanırlar ve genellikle distal dolaşımda ve komplemana bağlanırlar. Merkezi dolaşıma dönerken, eritrositlerden düşerler ve komplmanla bağlarını koparırlar. Hemoliz sınırlıdır, nadiren şiddetli olur. Soğuk aglütinin hastalığı ise lenfoproliferatif hastalıkla ilişkili olarak görülen kronik IgM antikoru kaynaklı bir hemolizdir. Eritrosit membran bozuklukları nedeniyle gelişen anemiler:

a. Kalıtsal zar anomalileri: *Herediter sferositoz *Herediter eliptositoz *Herediter propoikilositoz b.Edinsel membran anomalileri: *Paroksismal nokturnal hemoglobinüri *Çıkıntı hücre anemisi

Herediter sferositoz ; eritrosit membran iskelet proteinlerinin konjenital anormallikleri sonucunda gelişmektedir.Çoğunda baskın olarak spektrin ve ankrinde doğuştan mutasyonlar bulunmaktadır.Hemolitik anemi, splenomegali ve periferik kanda belirgin sferositlerle karakterizedir. Sferositler, anormal zar parçalarının uzaklaştırıldığı dalakta oluşmaktadır.Labaratuvar özelliği ; gerginlik kaybı ve eşlik eden yüzey zarındaki azalmaya bağlı gelişen ozmotik frajilite artışıdır. Genelde hafif bir bozukluk olup, hemoliz telafi edilebilir düzeydedir. Hastalarda tipik olarak enfeksiyon sırasında veya immün baskılayıcı ilaç kullanıldığında akut alevlemeler görülebilir. Herediter Eliptositoz ; zar proteinleriyle alttaki sitoplazmik proteinlerin etkileşimini etkileyen baskın kalıtsal mutasyonlara bağlı gelişir. Bu süreç entrositlerin eliptik şekiller almasına neden olur. Hastalarda genellikle hafif hemoliz ve splenomegali görülür. Paroksismal nokturnal hemoglobinüri; hastaların tüm hematopetik hücrelerinde kendilerini yüzey kompleman aktivasyonundan koruyan proteinlerde eksiklik bulunur . Episodik akut damar içi hemoliz ve buna bağlı olarak serbest Hb’nin salınımı sonucunda gelişen ve hastalığa adını veren hemoglobinüriyle kendini gösterir. Hastalık myeloproliferatif hastalık spektrumunun bir parçası olarak düşünülmelidir. Tanı; eritrosit veya lökosit yüzeyinde reaktif lizisin zar inhibitörünün sitometrik akım ile belirlenmesiyle konulabilir. Ham testi (asidik serumda) veya sukroz lisiz testi (hipotonik ortamda); eritrositlerin lizise duyarlılığının artmış olduğunu gösteren geleneksel tetkiklerdir. Çıkıntı hücre anemisinde anormal lipidlere bağlı olarak zarda çıkıntılar gözlenir.İleri karaciğer hastalığı, ciddi malnütrisyon, malabsorbsiyon ve asplenik hastalarda görülebilir. Hafif hemoliz olabilir.

Enzim Yetersizlikleri: Glukoz 6 fosfat dehidrojenaz eksikliği eritrositleri oksidatıf strese duyarlı kalır.Enfeksiyon, asidoz veya oksidan ilaç kullanımı durumlarında , hemoglobin hücre içinde çökebilir ve hemolize neden olabilir.Afrika veya akdeniz erkeklerinde akut enfeksiyon veya oksidan bir ilaçla temas durumunda PNH ‘den şüphelenilmelidir. Çökmüş Hb içeren hücrelerde, periferik yaymada kristal viyolet boyamasıyla görülebilen Heinz cisimcikleri gözlenmektedir.Tanı kanda G6PD ölçümüyle kesinleşir

Hemoglobinopatiler Orak hücre hastalığı en sık rastlanan orak sendromudur ve beta globin geninin 6. amınoasidinde glutamik asit ile valinin yer değiştirmesiyle sonuçlanan bir nokta mutasyonu sonucu gelişir.Patolojik hemoglobin anoksik şartlarda uzun kristaller haline geçer ve hücreyi orak şekline sokarak mekanik frajilitesini arttırır. Hastalarda komplikasyonların çoğu damar tıkanıklıkları ile ilişkilidir.Vazookluzif kriz sonucu özellikle kollarda , bacak, göğüs ve sırtta

ağrı , akut göğüs sendromu dediğimiz hipoksemi, göğüs ağrısı ve nörolojik olaylarla(CVA) karşımıza gelebilirler. Uzun dönemde ise kronik böbrek hastalığı, kronik pulmoner hastalık, karaciğer fonksiyon bozukluğu, deri ülserleri, retinopati görülebilir. Tanı; periferik yaymada eritrositlerin oraklaşmasının görülmesi ve hemoglobin elektroforezi ile konur. Hastalarda geç dönemde gelişen otosplenektomiye bağlı eritrositlerde Howell-Jolly cisimleri görülebilir.

Eritrosit Dışındaki Nedenlerle Bağlı Gelişen Hemoliz A: Mikroanjiopatik hemoliz -Yaygın damar içi pıhtılaşma -TTP -Hemolitik üremik sendrom -Preeklempsi, eklempsi -İlaçlar(Mitomisin, Siklosporin) -Valvüler hemoliz -Vaskülitler -Malign hipertansiyon -Dev hemanjiom B: Splenomegali C: Enfeksiyon Mikroanjiopatik hemoliz tanısı periferik yaymada şistositlerin (parçalanmış eritrositler) bulunmasıyla konulmaktadır.Protrombin zamanı ve parsiyel tromboblastin zamanının normal olması MAH tanısını desteklemektedir. Malarya, babeozis, bartellozis, toxoplazmozis gibi doğrudan eritrositlerin enfeksiyonuna bağlı hemoliz gelişir. Clostridal sepsiste bakteriyel toksinlerin zara doğrudan hasarına bağlı olarak ciddi, ağır hemoliz gelişmektedir.