Demir Eksikliğinin Genetiği Dr.İdil Yenicesu

Demir Metabolizması Demir insan vücudunda Fe+2 (ferröz) ve

Fe+3(ferrik)formda bulunur

Demirin; %60-70’i hemoglobin

%10’u miyoglobin, sitokrom, demir içeren enzimlerde

%20-30’u karaciğer ve makrofajlarda

Demir atılımı Fizyolojik bir mekanizma

GIS’den dökülen epitelyel hücreler

Kanama gibi patolojik durumlar

Demir Emilimi Duodenum ve proksimal jejunumdan emilir

Besinler ile alınan demirin %90’ı non-hem demir olup %5’i emilir Fe+3

Diyetteki faktörlerden etkilenir

%10 Hem demir olup Diyetteki faktörlerden az etkilenir

Bağırsaklar Musin demir molekülünü bağlar ve

duodenumun alkali ortamında emilimi sağlar

Demir integrinler aracılığı ile membrandan geçer

Stoplazmik demir bağlayan molekül olan mobilferrine bağlanır ve hücrenin bazolateral yüzeyine taşınır

Bağırsaklar-II Fe +3 duodenal ferrik redüktaz(Dcytb) ile Fe

+2’ye indirgenir ve divalent transporter 1 (DMT1) aracılığı ile fırçamsı kenar membranından enterositlere alınır

Hücrede ferritin şeklinde depolanıp dökülen enterositler aracılığı ile atılır VEYA

Ferroportin aracılığı ile plazmaya geçer Hephaestin aracılığı ile Fe+2 Fe+3’e

dönüştürülür ve transferrine bağlanarak taşınır İhtiyacı olan hücreler transferrin reseptörü

aracılığı ile demiri hücrelerine alır

Makrofajlar Makrofajlardan demir plazmaya verilirken

ferrik forma dönüştürülür ve bu işlevi serruloplazmin üstlenir

Hepsidin Demir dengesinin ana düzenleyicisi olup

19.kromozomda bulunan HAMP geni aracılığı ile kodlanır

Mutasyonunda hemakromatozis

Ferroportine bağlanarak demirin plazmaya geçişini engeller

Hepsidin regülasyonu 1. IL-6-STAT3-HAMP

2. Hemojüvelin-BMP-Hepsidin

Organizmada Demir Dengesi Hücre içi demir

IRP-IRE bağlanır

TfR ve DMT1 translasyonu

Ferritin, Ferroportin, ALA-S

Atipik mikrositik anemi NEDİR?

Demirin;

Emilimi

Transportu

Kullanımı

Geri-dönüşümü ile ilgili kusurlar sonucunda oluşur.

Ohgami et al, 2006; Camaschella 2012

Transferrin-Transferrin reseptör 1 Döngüsü

Eritroblastların demiri alabilmesi için Transferrin saturasyonu uygun

Transferrin reseptörü

fonksiyonel OLACAK

ERİTROPOEZ İÇİN

KRİTİK

Ohgami et al, 2006; Camaschella 2012

Patofizyoloji Transferrine bağlı demirin eritroblastlara

sunumunda sorun

Demir fazla Demir eksik eritropoez

Azalmış hepsidin Hipotransferrinemi

SLC11A2 Mutasyonu

DMT1 mutasyonu

STEAP3 mutasyonu

Ohgami et al, 2006; Camaschella 2012, 2008

TFRC İnsanda eksikliği bildirilmemiş

Farede ciddi anemi ve santral sinir sistemi anomalisi nedeniyle embriyonik dönemde kayıp

Ohgami et al, 2006

Atransferrinemi 1. Transferrin-demir kompleksi hücre dış

yüzeyindeki transferrin reseptörüne bağlanır

2. Bu kompleks bir endozom aracılığı ile hücre içine alınır

3. Demir pH 5.5 civarında transferrinden ayrılır

4. Taşıyıcı protein ile mitokondri ve ferritine taşınır

Camaschella 2012; Ohgami et al, 2006

Atransferrineminin Klinik ve Lab. Bulguları 1. Transferrin düzeyi düşük 2. Doğumdan itibaren başlayan ağır hipokrom-

mikrositer anemi 3. Serum demiri 4. Transferrin düzeyi , satürasyonu 5. Ferritin düzeyi 6. Hepsidin 7. Demir birikimine ait bulgular

1. Hepatosit 2. Pankreas 3. Kalp

Ohgami et al, 2006

SLC11A2 DMT1’i(Divalent metal transporter) kodlar

Duodenal apikal demir taşıyıcısı(Eritroblast ve makrofajlarda da bulunur) Demir emilimi

Demirin endozomdan sitazole taşınmasında rol oynar

Doğumda bulgu verebileceği gibi erişkin döneme kadar da tanı alamayabilir

Ohgami et al, 2006

Klinik ve Lab. Bulguları Hipokrom, mikrositik anemi

Transferrin saturasyonu

Ferritin

Hepsidin

Karaciğer fonksiyon testleri (N)

Fibrozis

Ohgami et al, 2006

Tedavi Eritropoetin

Demir kullanımını düzeltmeden(Hb içeriği ve eritrosit büyüklüğünde değişiklik ) eritropoezi

Slc11a2-mutant eritroid progenitörlerin apoptozisini inhibe eder, eritroblastların diferansiyasyonu artar ve inefektif eritropoez azalır

Ohgami et al, 2006

STEAP 3 kusurları Endozomal siklüste ferriredüktaz

aktivitesinde

Pakistan’da ; Hipokrom-mikrositer anemi

Demir yüklenmesi

Heterozigot?

Sideroblastik anemi bulguları?

Mitokondrial demir birikimi? Neden??

Ohgami et al, 2006; Grandchamp et al, 2011

Iron refractory iron deficiency anemia(IRIDA)

Transmembran proteaz serin 6(TMPRSS6)

geninde mutasyon

Özellikle hepatositlerde bulunan tip II

trans-membran serin proteazlardan

matriptaz-2’yi kodlar

Matriptaz-2, hepsidin inhibisyonuna yol

açar

BMP kofaktör hemojuvelin

Velasco et al; 2002, Du et al; 2008

Klinik ve Lab.Bulguları Genellikle çocukluk döneminde bulgu verir

Klinik bulgular erişkinlerde daha hafif

Anemi hafif-orta

ANCAK mikrositoz, hipokromi ağır

Transferrin satürasyonu

Ferritin normal veya normale yakın

Hepsidin normal veya yüksek

Finberg et al; 2008, Melis et al, 2008;

Mutasyonlar çoğunlukla özeldir

Hepsidin inhibisyonunu etkilerler

Genetik heterojenite kanıtlanamamıştır

ANCAK

o Heterozigot mutasyonu olan hastalar(+)

o Single nucleotide polymorphisims?

o Specific haplotypes?

Finberg 2008; Kloss-Brandstatter 2012; Delbini 2010; Nai 2010, Finberg 2010; An 2012

Mikrositoz(+) Anemi

SNP rs855791?

Hephaestin Sla farelerde gösterilmiş

İnsanda?

Ferroportin ile birlikte demirin basolateral membrandan exportunu ve transferrine bağlanmasını sağlar

Demir enterositlerde birikir ve duodenal mukozanın deskuamasyonu ile atılır

Vulpe 1999

Gastrin-/- Demir eksikliği gelişirse bu durum oral

demir ile tedavi edilemez ANCAK BAZAL KOŞULLARDA ANEMİLERİ

OLMAZ Gastrik asit düzeyleri düşük Ciddi anemi(+) Splenomegali(+) Trombositoz(+) İnsanda rapor edilmemiş

Ohgami et al, 2006

Aklorhidri ATPaz geninde homozigot mutasyon

Gastrik hidrojen-potasyum pompası

Anemi I.V demir ve suyun asitleştirilmesi ile düzelir

İnsanda bildirilmemiş Mekanizma farkı

Krieg 2011; Iolascon 2006

EXOC6 EXOC6, Rab11 ile ilişkiye girerek TF-TFR

kompleksinin endosoma alınmasını sağlar

EXOC6’nın homozigot mutasyonlarında eritrositlerde demir kullanımı bozulur

İnsanda bildirilmemiştir

Garrick 2007; White 2005; Lim 2005

Mitokondriyal Demir Kullanım Kusurları

Demir, ‘ferrochelatase’ aracılığı ile hem oluşturmak üzere mitokondride protoporfirin IX ile birleşir

Eritroblastların mitokondrilerinde demir birikimi oluşur ve çekirdek etrafındaki bu birikim ‘ringed sideroblasts’ olarak adlandırılmasına yol açar

Ohgami et al, 2006

Sendromik formlar Pearson Kearns-Sayre Tiamine cevap veren megaloblastik anemi

Edinsel nedenler Toksinler

Alkol Kurşun

İlaçlar İzoniazid Sikloserin

RARS

Hentze 2010;

X-bağlı sideroblastik anemi En sık görülen sideroblastik anemi Hem sentezindeki ilk enzim olan ALAS2

enzimindeki mutasyon sonucu oluşur Genellikle ilk aylarda tanı alır

Hafif formlar orta yaşlarda

Genellikle erkekler etkilenir X kromozomu inaktivasyonu sonucu kadınlar

Resesif formundan daha hafif, genellikle transfüzyon bağımlı değil

Camaschella 2008, Camaschella 2011, Fleming 2011, Bottomley 2006.

X-bağlı Sideroblastik anemi ve ataksi

ATP-binding cassette B7 gen mutasyonu(ABCB7)

Mitokondriden sitazole demir atılımını sağlar

Mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte ferroselataz aktivitesinin bozulması suçlanmaktadır

Serebral ataksi önce başlar ve anemi hafif, mikrositer karakterdedir Demir birikimi

Bekri 2000; Cavadini 2007

Sideroblastik anemilerin otozomal resesif ve diğer formları

Delta-amino-levulinik-asit sentezi için mitokondriye glisin girişini sağlayan SLC25A38 mutasyonu sonucu oluşur

Kadın=Erkek

Klinik ağır

Transfüzyon bağımlı

Klinik çoğu zaman doğumda

Guernsey 2009; Bergmann 2010; Fleming 2011; Kannengiesser 2011

Sideroblastik anemilerin otozomal resesif ve diğer formları-II

Glutaredoxin 5(GLRX5) mutasyonları

Genellikle orta yaşlarda tanı alır

Ciddi anemi

Kalp Yetmezliği

Siroz

Diyabet

Camaschella 2007

Artmış Demir Yükü

IRP1 aktivitesi

IRP-IRE

TfR-DMT-1

Ferritin-ferroportin-ALA-S

sentezi durur

Aseruloplazminemi Makrofajlardaki demirin yeniden dolaşıma

katılımı için seruloplazminin oksidatif fonksiyonu gereklidir

Hepatosit Nöral hücreler Beyinde demir birikimi(ataksi, hareket

bozukluğu, zihinsel problemler) Retinal dejenerasyon Diabetes mellitus

Kono, 2012; Ogimoto 2011; Harris 1999

Normokrom-normositer

(hafif mikrositer) anemi

Hafif-orta diyabet Transferrin satürasyonu

Serum bakırı

Serum demiri

Serum ferritin

Seruloplazmin Hepsidin

Tanı

Ohgami et al, 2006

Hasta Hikayesi Hasta ve aile öyküsü Pedigri Oral tedaviye yanıt Doz Preparat Uyum

Transfüzyon kayıtları Aneminin derecesinde yıllar içinde oluşan

değişiklikler Melis 2008

Fizik muayene Solukluk

Büyüme gelişme geriliği

Ciltte pigmentasyon

Siroz

Portal hipertansiyon

Camaschella 2012

Lab.Bulguları

Camaschella 2012

MCV

MCH

Ferritin

Transferrin

Satürasyonu

Serum

demiri PY

RDW

Ringed

sideroblast

DNA

SEKANS