tema # 23 inmunidad antitumoral y transplantes
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nmunidad Antitumoral y TransplantesTRANSCRIPT
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INMUNOLOGIA DE LOS
TRANSPLANTES
INM
UN
OP
AT
OL
OG
IAS
PROF. MONICA SEQUERA
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Por qu es importante la inmunologa en los transplantes?
De todas las limitantes que se presentan para realizar un transplante (escaces de organos, lo costoso del tratamiento etc.)la que tiene mayor reelevancia clinica es el rechazo del tejido transplantado a causa de la respuesta inmune del paciente.
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Rechazo del tejido
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Conceptos que se usaran con frecuencia: AUTOINJERTO: injerto transplantado de una parte
del cuerpo a otra pero del mismo individuo.
ISOINJERTO: injerto transplantado entre gemelos
ALOINJERTO: injerto transplantado entre 2 individuos distintos pero pertenecientes a la misma especie.
XENOINJERTO: injerto transplantado entre 2 individuos distintos y pertenecientes a distintas especies.
ALO o XENORREACTIVOS: anticuerpos o linfocitos que reaccionan contra alo o xenoinjertos
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Los trasplantes mas comunes
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PAPEL DE LOS ANTIGENOS MHC
Los antgenos que provocan el rechazo de los tejidos genticamente diferentes se denominan antgenos de histocompatibilidad y estn codificados MHC.
Cuando donante y receptor difieren en el MHC, la respuesta inmunitaria se conoce como respuesta alorreactiva, porque van contra antgenos que difieren entre miembros de la misma especie, y estn dirigidos contra molculas MHC no propia expresadas por el injerto.
En la mayora de los tejidos stas sern sobre todo antgenos MHC clase I
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Mecanismos de alorreconocimiento: directo e indirecto
Reconocimiento directo Reconocimiento indirecto
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Existen dos maneras de presentar aloantgenos a
los linfocitos T del receptor:
1. ALORRECONOCIMIENTO DIRECTO
El trasplante constituye el nico caso en que las
clulas T pueden ser activadas directamente sobre
todo por molculas MHC clase I alognico no
compatible y que constituye una causa importante
de rechazo. A esto se le conoce como
alorreconocimiento directo
Los LT nativos deben ser activados previamente por APC
del donante: linfocitos pasajeros que expresan MHC,
tengan actividad coestimuladora y son causa de rechazo y un
estmulo importante para la autorreactividad.
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MECANISMOS PARA EL RECONOCIMIENTO DE
ALOANTIGENOS EN EL ORGANO TRASPLANTADO
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2. ALORRECONOCIMIENTO INDIRECTO
Un segundo mecanismo que lleva al rechazo es la
captacin de protenas alognicas por las APC del
propio receptor y su presentacin a las clulas T por
MHC propio ( Fig. 13-23 , derecha )
Estas son presentadas a los LT por las molculas del
MHC propio clase I y clase II alognicas expresadas
en el trasplante.
Entre los pptidos presentados estn los Antgenos H
menores y tambin pptidos de las propias molculas
del MHC extrao.
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IMPORTANCIA DEL ENDOTELIO VASCULAR EN LA
ACTIVACION DE LAS CELULAS ALO REACTIVAS
El endotelio vascular de los aloinjertos es el sitio en que se establece el
primer contacto entre las clulas inmunocompotentes del husped y las
clulas del donante.
Uno de los primeros daos que se produce en el rechazo es la activacion del
endotelio vascular que se acompaa de un aumento en la expresin de
numerosas molculas de superficie y la secrecin de citocinas y
quimiocinas que regulan el proceso inflamatorio.
El endotelio vascular puede influenciar en el rechazo mediado por los
linfocitos T alorreactivos del husped a travs de dos mecanismos:
a) Regulando la extravasacin de los linfocitos al parnquima del injerto
b) Activando los L.T. alorreactivos va presentacin de los aloantgenos y
el suministro de seales coestimuladoras.
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IMPORTANCIA DEL ENDOTELIO VASCULAR EN LA ACTIVACION DE LAS
CELULAS ALO REACTIVAS
Tras la activacin de L.T. virgenes se trasforman el clulas efectoras o de memoria.
Los L.T. diferenciados son atrados a los focos inflamatorios en un proceso de
migracin mediado por la interaccin entre molculas de adhesin expresadas en la
superficie de las clulas endoteliales activadas ( selectinas E , VCAM-1, ICAM-1 ) y sus
ligados respectivos en los L.T. diferenciados ( VLA-4 y FLA-1 ).
Otros de los factores que regulan el trnsito de los linfocitos al interior del injerto son
las Quimiocinas que, aparte de su accin quimiotctica, facilitan la migracin al
injerto de leucocitos mediante el aumento de su capacidad adhesiva de determinadas
Integrinas que se expresan en la superficie de las clulas T y sus ligandos en la
superficie endotelial.
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-Ac IgG especficos preexistentes Activacin complemento
Oclusin trombtica de los vasos del injerto minutos u horas despus del trasplante
Rechazo Hiperagudo
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Prevencin y tratamiento del rechazo: rechazo hipergudo
No responde a ningn tratamiento
Se puede prevenir, no realizando transplantes entre individuos:
1. De distintas especies o grupos sanguneos
2. O que puedan haberse inmunizado previamente en embarazos
o transfusiones sanguneas.
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Vascular
-Vasculitis y necrosis mediado por Ac IgG generados posterior al trasplante. SEMANAS
Celular
-Necrosis de clulas parenquimatosas con infiltracin de clulas T CD8 + y macrfagos
Rechazo Agudo
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Prevencin y tratamiento del rechazo agudo
Se puede prevenir
Eligiendo donantes y receptores histocompatibles
Eliminando del injerto las APCs del donante.
Se puede tratar
Tratamiento inmunosupresor con altas dosis de
esteroides
Anticuerpos anti-linfocitos T (OKT-3).
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Fibrosis del injerto
Reaccin mediada por infilrados celulares de
linfocitos y macrfagos con secrecin de
factores de crecimiento
Rechazo crnico
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Prevencin y tratamiento del rechazo crnico
Su frecuencia disminuye con :
1. Prevencin: eleccin de donantes y receptores histocompatibles.
2. Tratamiento inmunosupresor triple con ciclosporina A, azatioprina
y corticoesteroides.
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Inmunosupresores: Ciclosporina, FK506 y
Rapamicina
La ciclosporina el agente inmunosupresor ms importante en la
prctica clnica con ella comienza la era moderna en el trasplante.
Inhibe la transcripcin de la interleucina, bloquea el crecimiento y
diferenciacin de clulas T dependiente de la IL-2 .
Inconveniente toxicidad renal considerable.
FK506 Margen teraputico ms amplio. Streptomyces FKBP
(tacrolimus)
Rapamicina Streptomyces Rapa ui inhibe transduccin
desde IL-2R (Sirolimus)
Inhibicin de linfocitos T
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Inmunosupresin
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Rapamicina (sirolimus)
DUP 785(Brequinar) un inhibidor nocompetitivo
de la dihidroorotatodeshidrogenasa mitochondrial
15-deoxispergualina (spanidin) detiene la
maduracin de linfocitos T y B
Anti-CD20 Anticuerpo especifico del antgeno de
clulas B CD20
Tratamientos inmunosupresores: Inhibicin de linfocitos B
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La transfusin continua siendo el trasplante mas comn.
Solo requieren compatibilidad en ABD y Rh.
Si un paciente recibe una transfusin y se expresen antgenos no expresados en los eritrocitos propios, se producir una reaccin transfusional.
Resulta esencial tipificar el grupo ABO del donante y del receptor.
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INMUNIDAD ANTITUMORAL IN
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PROF. MONICA SEQUERA
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Caractersticas generales de la inmunidad antitumoral
Los tumores expresan antgenos que son reconocidos como extraos por el
sistema inmune del individuo portador del tumor.
Muchos tumores estn rodeados por infiltrados de clulas mononucleares.
Las respuestas inmunitarias no puede prevenir con frecuencia el crecimiento
de los tumores.
El sistema inmunitario se puede activar por estmulos externos para matar de
forma eficaz a las clulas tumorales y erradicar los tumores.
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Caractersticas generales de la inmunidad antitumoral
Figura 2: Demostracin experimental de la inmunidad tumoral.
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Antgenos tumorales
Se han identificado dos tipos de antgenos tumorales:
1. Antgenos especficos de tumor (TSA): Son nicos de las clulas
tumorales.
2. Antgenos asociados a tumor (TAA): Tambin son expresados en clulas
normales.
En cnceres humanos y animales se han identificado diversos antgenos
tumorales que pueden ser reconocidos por los linfocitos T y B.
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Productos de genes mutados
Algunos antgenos tumorales son producidos por mutantes oncgenos de
genes celulares normales
Mutaciones puntuales, eliminaciones, translocaciones cromosmicas o inserciones de genes vricos
Afecta protoncogenes celulares y genes supresores de tumores
Productos sintetizados en el citoplasma de las clulas tumorales
Procesamiento de antgenos de la clase I
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Mecanismo ltico:
Perforinas y Granzimas
Caracterizacin de los mecanismos por los que los linfocitos T
Citotxicos (CTL) matan a clulas infectadas o tumorales
Figura 2
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Tirosinasa Biosntesis de melanina Melanocitos normales
y melanomas Clones de LTC y LTH (Melanoma) Reconocen
pptidos de tirosinasa
Protenas celulares con expresin anormal
Los antgenos tumorales pueden ser protenas celulares normales que se
expresan de forma anormal Melanomas
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Antgenos de los virus oncgenos
Los productos de los virus oncgenos actan como antgenos tumorales y
desencadenan respuestas especificas de linfocitos T que pueden erradicar los
tumores.
Virus de Epstein Barr (VEB)
Linfomas de linfocitos B y el Ca nasofarngeo
Virus del Papiloma Humano (VPH)
Ca Cervical
Adenovirus
Inmunodeficiencias
Virus de ADN implicados
Los antgenos protenicos codificados por el virus se encuentran en el
ncleo, citoplasma o membrana plasmtica de las clulas tumorales.
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Antgenos de los virus oncgenos
Capacidad de la inmunidad adaptativa de evitar el
crecimiento tumoral inducido por virus de ADN.
Los linfomas por VEB, cncer cutneo y de cuello uterino aparecen con
ms frecuencia en ptes
inmunodeprimidos.
Infecciones por adenovirus
induce tumores con mucha ms frecuencia en
ratones neonatales.
Los antgenos tumorales
codificados por virus no son
exclusivos de cada tipo tumoral.
La inmunizacin de las mujeres
con las protenas de las
cubiertas del VPH previene las lesiones
precancerosas en el cuello
uterino.
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Antgenos oncofetales
Son protenas que se expresan en concentraciones elevadas de clulas
cancerosas y en los tejidos fetales normales del desarrollo.
Antgeno carcinoembrionario (CEA)
Molcula de adhesin celular que favorece la unin de las clulas tumorales
Clulas del tubo digestivo y hepticas de los fetos de dos a seis meses de edad.
Ca de coln, pncreas, estmago y mama
- fetoprotena (AFP)
Saco vitelino e hgado.
Es sustituida por la albumina en la vida adulta.
Ca hepatocelular, tumores de clulas germinales, canceres gstricos y pancreticos.
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Antgenos tumorales
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RESPUESTAS INMUNITARIAS
FRENTE A LOS TUMORES
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Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Linfocitos NK
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Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Linfocitos NK
Las citocinas, como interferones e interleucinas (IL-2 e IL-12), potencian la
capacidad tumoricida de los NK.
La efectos antitumorales de estas citocinas se atribuyen a la estimulacin de
la actividad de los NK.
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Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Macrfagos
IFN-
H2O2
O2-
NO2-
TNF-
Macrfago
Clula tumoral
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Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T
El principal mecanismo de la inmunidad antitumoral es la destruccin de las
clulas tumorales por los LTC CD8+.
Los LTC pueden destruir tumores inducidos por carcingenos y tumores
inducidos por virus de ADN in vivo.
Los LTC pueden realizar una funcin de vigilancia al reconocer y destruir a las
clulas potencialmente malignas que expresan Ag asociados a MHC I.
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Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T
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Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T
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Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T
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Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Anticuerpos
Los huspedes portadores de tumores pueden sintetizar anticuerpos contra
diversos antgenos tumorales.
Los anticuerpos pueden destruir clulas tumorales mediante la activacin del
complemento o mediante citotoxicidad celular.
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EVASIN DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS POR LOS TUMORES
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Edicin Tumoral
La edicin tumoral consiste en la supervivencia y el crecimiento excesivo de
clulas tumorales variantes con menor inmunogenia.
Los antgenos tumorales pueden inducir una tolerancia inmunitaria especfica.
Los antgenos tumorales son antgenos propios con los que entrar en
contacto el sistema inmunitario.
Las clulas tumorales presentan sus antgenos a los linfocitos maduros
de una forma tolergena.
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Edicin tumoral
Los tumores pierden la expresin de los antgenos que desencadenan las
respuestas inmunitarias.
Los tumores pueden no inducir la aparicin de LTC, porque la mayora de las
clulas tumorales no expresa coestimuladores ni molculas del CPH de la
clase II.
Los productos de las clulas tumorales pueden suprimir las respuestas
inmunitarias antitumorales
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Evasin inmunitaria por los tumores
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INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL
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Inmunidad antitumoral
Especificidad
Inmunidad activa Inmunidad pasiva
Potenciar la
respuesta
inmunitaria dbil
Administrar
anticuerpos o LT
especficos de tumor
Generalidades
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Estimulacin de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Vacunacin con clulas tumorales y antgenos tumorales
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Estimulacin de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Vacunacin con clulas tumorales y antgenos tumorales
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Estimulacin de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Potenciacin de la inmunidad antitumoral del husped con
coestimuladores y citocinas
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Estimulacin de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Potenciacin de la inmunidad antitumoral del husped con
coestimuladores y citocinas
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Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos
Terapia celular adoptiva
La terapia celular adoptiva es la transferencia de clulas inmunitarias cultivadas
que tienen reactividad antitumoral a sujetos portadores de un tumor.
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Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos
Tratamiento con anticuerpos antitumorales
Los anticuerpos monoclonales especficos frente al tumor pueden ser tiles para
la inmunoterapia antitumoral especfica.
Anticuerpos
antitumorales
Opsonizacin, fagocitosis y la
activacin del complemento
Pacientes con linfoma de
linfocitos B tratados con anti-
CD20 tratamiento ms
satisfactorio.
Trastuzumab especfico
frente al producto del
oncogn HER-2/Neu.