TAV~ANLARDA MEZENSEFALON iSKEMisi MODELi

A RABBIT MODEL OF MESENCEPHALIC ISCHEMIA

Tansu MERTOL. Unal KiRi~OGLU. M. ~erefettin CANDA. Metin GUNER

Dokuz Eyliil Universitesi TIp Fakiiltesi, Noro~iriirji (TM,UK,MG) ve patoloji Anabilim Dallan (MSC),inciraltl. iZMiR

Tiirk Noro~iriirji Dergisi 2: 101-105, 1991

6ZET: Bu i;aiI~mada. tav~anda modiEiye iskemiteknigiyle olu~an naronallezyonun dagliIml gazdenge9rilmi~tir. Kontrol gmbu olarak kullamlan tav~an­Jarda.sadece sag karotid arter baglanml~tJr.Diger ikigrupta ise sag karotid arter baglanmasl yamnda solkarotid artere de anevrizma klipleriyle 6 ve 12 daki­kal1kge9d klipaj uygulanmltJr. Bu ~ekilde mezense­falonda olu~an gei; naronal lezyon tetrazoliumboyamasl ve histopatolojik inceleme ile gasterilmi~­tiroTammlanan teknik beyin sapl iskemisi ii;inbir mo­del olup. bu modelin avantajlan ve patoEizyolojisitartJ~llml~tJr.

Anahtar Kelimeler: Arteria Karotis Kommunis.

Beyin Sapl jskemisi. Ligasyon. Tav~an.

GiRi~:

Bugiine kadar uygulanan iskemi modellerinin he­men hemen tamaml kortikal iskemiye yonelik olma­sma ragmen. farmakolojik ajanlann potansiyelterapotik etkilerini incelemek ie;inkronik serebral is­kemi modeli halen bulunamaml~nr (8.12).Uygulananc;e~itliyontemlerden bazllan global iskemiye yol ae;ar­ken uzun sureli e;ah~malar i9n gerekli olan survivede uygun dii~memektedir (12).

Buyontemler i9nde vaskiiler okliizyonla gere;ek­le~tirilen eksperimental serebral iskemi modelleri.embolizasyon veya direkt vaskuler okliizyonla sag­lanml~tlr (12.14.18).Fakat fokal iskemi hemen daimagoriilmedigi gibi lezyonun boyutlan ve etkilenen be­yin alanlan da degi~ebilmi~tir.Tek veya iki tarafh ser­vikal karotid arter ligasyonu ise e;ogu hayvanrurlerinde kollateraller iyi e;ah~tlgmdan iskemiye deyol ae;maml~tlr (8). Yallllz. Willis poligonu yetersizolan (posterior komunikan arterlerin yoklugundandolaYl)mongol dnsi gerbillerde ligasyonla % 50 ora­nmda iskemik beyin lezyonu olu~turabilmi~tir (11).

Eksperimental iskemi modellerinde. tav~an deneyhayvalll olarak birkae; e;ah~mada yer almaktadlr(19.20.21).Bu nedenle Anabilim Dahmlzda tav~anlar­da iskemi modeli olu~turma e;ah~malarmaba~lanml~- .hr. Tek tarafh servikal karotid arter ligasyonu ve kar~ltarafkarotid arterin ge9d klipajlyla tav~anlarda goz-

SUMMARY : In this study. the distribution ofneuronal damage following modiBed ischemia techni­que in the rabbit was demonstrated. In rabbits serv­ing as control. only the right common carotid arterywas ligated. In the other two groups, the right carotidartery of the rabbits was ligated and the left one wastransiently ocduded with aneurysmal dips for 6 and12 min respectively. Delayed neuronal damage oc­cured in mesencephalone was shown by tetrazoliumstaining and histopathological examination. Thetechnique described here is a model for the study ofbrain stem ischemia and pathophysiology and advan­tages of this model were discussed.

Key Words: Brain stem ischemia, Common carotid

artery. Ligation, Rabbit.

lenen gee;beyin sapl iskemisi modeli a~ag1da sunu­larak. modelin avantajlan ve gee;iskeminin patofiz-yolojisi tartl~llml~nr. )

MATERYAL VE METOD

Deneylerde dns aymml yapllmakslZln izmir Ve­terinerlik A~l Kontrol Merkezinden temin edilen 15adet Ankara tav~alll kullalllldl. Ortalama agl!hklan2-2.5 kg arasmda degi~mekteydi. Tav~anlar be~erligruplar halinde iie;e aynlarak hepsinde preoperatifkan tetkiki. kan gazl ve rektal ate~ ole;iimleri yaplldl.Bir kulak veni iv SlVlve gerekirse de sodyum bikar­bonat vermek. sag femoral arter ise kan gazl ole;iim­leri i9n kaniile edildi. Supin pozisyonda yatlnlaraklokal anestezi alnnda orta hat insizyonu ile boynuniki tarafmda A. karotis kommunisler a9ga 9kanla­rak e;evresinden iki tarafh 3/0 ipekler gee;irildi. Spon­tan oda havasl soluyan hayvanlarda. fizyolojikparametrelerin stabilizasyonu i9n 5-10 dakika bek­lenerek arahkl1kan gazl olc;i.imleriyaplld1.Kontrol gru­bunda (Grupl). sadece sag karotid arter iki tarafubaglanarak kesildi. Diger gruplarda ise buna ek ola­rak sol karotid artere 6 (Grup2) ve 12 (Grup3) dakika­Ilk ge9d klipaj (ge9d Ya~argil anevrizma klipi ile)uygulandl. Deney suresince rektal ate~ lSlna lambaile 37 C ile korundu. Metabolik asidoz ise BExkgxOJformiiliine gore sodyum bikarbonat verilerek diizel­tildi. Deney somaSl tav~anlar normal postiirlerine

101

blrakllarak arahkh norolojik muayeneleri yaplldl.

Norolojik degerlendirme: Tav~anlar. ~uur, ayak­ta duru~lanna ve ekstremite kuvvetine balGlarak ope­rasyon oncesLoperasyondan hemen soma, 2, 24, 48ve 72 saat soma degerlendirilmi~lerdir.

Tetrazolium He boyama: Ligasyondan 72 saatsoma iv sodyum pentobarbitat ( 50 mg/kg ) verile­rek tav~anlann beyinleri ~lkanldl. Kollikuluslar sevi­yesinden ba~lanarak one ve arkaya dogru 4-5 mmlik koronal kesitler almdl. Kesitler non-spt. ikNADH aktivitesini a<;1ga<;1kartrnaki9n Nitroblue tet­razolium ile inkube edildi. inkubasyon solusyonu, 10ml 0.2 M Tris-Hcl, 10 ml % 0.4 Nitroblue tetrazoli­

urn, 4 ml %1Magnezyum klorid ve 8 ml distile su i~e­riyordu. Tetrazolium bu solusyona katllmadan once0.5 ml N,N Dimetil formam id i~inde ~ozdiiriildii. Busoliisyonda 30 dk tutulan kesitler boyandlktan son­ra 48 saat siireyle %10 formaldehit i~inde bekletildi.Daimi kaYlt i9n fotograflan almdl.

Histopatolojik inceleme: Tetrazolium boyama­smda iskemi goriilen kesitler ile kontrol grubundakiaym yerden ge~en kesitler histopatolojik inceleme­ye ahndl. Kesitler parafine yatmlarak. ahnan ince ke­sitler hematoksilen-eosin ile boyanarak mikroskopiktetkikleri yaplldl.

Tablo I : Kan Parametrelerinin kar~lla~tmlmaslGRUP IGRUP IIGRUP III

Eritrosit

4.86 + 0.305.12 + 0.105.43 + 0.16(x 1 milyon) Hb 10.7 + 0.60

11.1 + 0.3012.2 + 0.27

Htc

32.5 + 1.5833.6 + 0.6635.5 + 0.10

pre-op

84.1 + 5.1792.1 + 5.8587.4 + 2.08p02 post-op

83.8 + 5.3890.0 + 4.8887.4 + 1.70

pre-op

30,8 + 2.7329,8 + 0.9228.6 + 1.08pC02 post-op

31.0 + 2.8330.9 + 0.5728.3 + 1.00

pre-op

7.43 + 0.017.46 + 0.017.39 + 0.02pH post-op

7.43 +0.017.46 + 0.017.40 + 0.13

* Ortalama + standart hata olarak verilmi~tir.

Tetrazolium He boyama: Nitroblue tetrazoliumile boyanan koronal kesitlerde kollikulus kaudalis dii­zeyinde normal boyanan mor renklerin yanmda a<;1kpembe renkte uniform olmayan iskemiyi gosterenalanlar ~ekil l'de gosterilmi~tir. Kontrol grubunda

istatistik metod: SonuQar Student-t testine go­re kar~tla~tmldL

SONUC;LAR

Kan parametreleri: Her ii~ gruptaki tav~anlarmortalama hemoglobin (Hb), Hematokrit (Htc), Eritro­sit (E)degerleriyle pre- ve post-operatif kan gazlantablo l'de gosterilmi~tir. Aym grub un pre- ve pos­toperatif p02, PC02 ve pH degerleri arasmda anlamhbir fark bulunmadlgt gibi kontrol grubuyla diger grup­lar arasmda da anlarnh farklthk goriilmemi~tir (p>0.05). Sadece 1. ve Ill. gruplann Hb degerleri arasmdap<0.05 bulunmu~ olmasma ragmen iskemi olu~angrupta Hb daha yiiksek oldugundan sonucu etkile­yecegi dii~iiniilmemi~tir.

Norolojik degerlendirme: Operasyondan hemensoma bile ~uurlan hi~bozulmayan tav~anlarm post­operatif 30-60 dakika kadar bir ko~ede sakin durduk­lan gozlenmi~tir. ilk saatlerde on veya arka ekstre­mitelerinde goriilen minimal pareziler daha somadanortadan kalktlgmdan operasyon slrasmda supin po­zisyonda yapllan tesbite baglanml~tlr. Bunun dl~m­da ~uur, kuvvetsizlik ve postiir a<;1smdankayda degerbir degi~iklige rastlanmaml~ttr,

102

~ekiI 1 : tetrazolium boyama ile kollikulus kaudalis diizeyinden ge·~en kesitlerde daha az boya tutan (A9k renkte goriilen) yer·ler iskemi alanlanm gostermektedir.

Grup 1 (kontrol) ortada, Grup 11(6 dk geQci klipaj) solda, Grup III(12 dk ge~ici klipaj) ise sagda goriilmektedir.

(ortada gorulenler) bu bolgede boyanma azhgl gorul­mezken. grup II'de (solda gorulenler) 4. grup IIne ise5 tav~anda iskemi alanlan gorulmu~tur. Diger kesitalanlan normal olup iskeminin sadeee mezensefalon­da oldugu gozlenmi~tir. iskemi gorulme oranlan kar­~lla~tmldlgmda(kontrol grubuyla) anlamh bir farkhhkbulunmu~tur (p<.O.OI).

Histopatoloji: Tetrazoliumla daha aQk renkte bo­yanan kesitlerde sitoplazmanm koyu eozinofilik. nuk­leusun ise koyu bazofilik oldugu ve perikaryon un bubolgelerde daha e;:okue;:gen~eklinde hakimiyeti iske­miye uyar bulgular olarak degerlendirilmi~tir (~ekil2). Kontrol grubunda ise bu degi~iklikler gozlenme­mi~tir.

Yapllan e;:ah~madamortalite gorulmemi~tir.

~eki12 : Histopatolojik incelemede stoplazmada homojenizasyon veasidofilisinde artl~. hiicrede biiziilme, koyu kromatinizenukleus ve Nissl cisimciklerinin belirsiz olmasl iskemiyleuyumludur (HE.x50)

TARTI~MA

Fokal serebral iskemi. serebral vaskuler hastahk­

ta. serebral kan akunmm intraoperatif gec;:idolarak ke­silmesinde veya lokalize bir kitlenin beyine kompres­yonunda gOrlilebilenve bolgesel iskemik odemden in­farkt geli~imine kadar bir dizi olaylar zindrini ba~la­tan tetik mekanizmas1dlr (6). Norolojik lezyonun de­reeesi. kollateral kan aklmmm etkinligine bagh oldu­gundan ana serebral arterin bile ani okliizyonu hemendaima serebral enfarkta yol ac;:mamaktadlr (9). Bu ne­denle fokal iskemide komplet iskemi olabildigi gibi is­keminin hie;:olmamasl da olagan bulgudur (6.9).

Tetik mekanizmasl olu~turdugundan patofizyolo­ji ve farmakolojik ajanlann etkilerini ineelemek ic;:infoka!serebral iskemi modelleri iizerine c;:ah~malarUZUll

yillardlr devam etrnektedir (8.18). Terdh edileeek mo­delde; uygulamanm kolay olmasl. anesteziye bagh de­gi~ikliklerin minimuma indirilmesi. gec;:idokliizyonolu~turabilme yetenegi. iskeminin aym bolgede olu-

~abilmesi ve patofizyolojik e;:ah~malarie;:inhayvanla­nn yeterli siire hayatta kalabilmeleri aramlanozelliklerden birka9dlr. Uygulamamn kolay oldugu veanestezi gerektirmedigi tek giri~im ~ekli servikal ka­rotid arter ligasyonu olmasma ragmen e;:oguhayvanllirlerinde kollateraller iyi geli~tiginden sadeee ligas­yonla beyin sirkiilasyonunda belirgin degi~iklik ve is­kemi olu~turulamaml~tJr (7.13.17). Sadeee bazl einsgerbillerde Willis poligonu yetersiz oldugundan uni­form olmayan hemisferik iskemi gozlenmi~tir (5.11).

Tav~anlarda iskemi modelleri az e;:ah~lldlgmdankarotid ligasyonu modifiye edilerek c;:ah~mamlzdauy­gulanml~tJr. Uygulama genel anestezi gerektirmemek­tedir. BoyIeee anestezinin riskleri. anestetikmaddelerin iskemi iizerindeki etkileri ve post-operatiferken donemde norolojik degerlendirmeleri engelle­mesi ortadan kalkmaktadlr. Tav~anlarda. diger hay­vanlarda problemli olan iv serum takllmasl vefemoral arter kateterizasyonu bile sadeee lokal anes­tezi ile rahatl1kla yapllabilmektedir. Hayvanlar genel­likle ~uur ve ayakta duru~lanna goredegerlendirildiklerinden anestetik ilae;:ve kas gev~e­tidier ters etki yaratrnaktadlr (17). Trakeostomi ve en­tubasyon gerekmediginden post-operatif donem daharahat gee;:mi~tir.Sadeee karotis diseksiyonu Slrasm­da bazen trakea irritasyonuna bagh gee;:icisolunumetkilenmesi olabildiginden ligasyon oneesi bir siirebeklenilerek kan gazlanyla takip etrnek gerekmekte­dir. Ozellikle iskemi modeli e;:ah~malannda kan gaZlole;:iimleriolduke;:aonem kazanml~tJr. Aynea bu mo­delde. direkt giri~im soz konusu olmadlgmdan ope­rasyona bagh lokal eevap degi~ikligi. kanfbeyinengelinin permeabilite degi~ikligi ve direkt kortikalhasar da olmamaktadlr (13.17).

Boyamada kullamlan tetrazolium. dehidrojenaz­lann histokimyasal tayininde yaygm kullanllan bir en­dikatordiir (3). Havanm bulundugu ortamda 02radikali tetrazolium tuzlannm gere;:ekrediiktamdlr.NADH aktivasyonu varsa tetrazoliumla boyanma 01­

maktadlr. infarktta hie;:boyanma olmazken iskemi­de daha az boya almaktadrr. TTC (Tmenil tetrazoliumklorid) ve diger tetrazolium tuzlan daha oneeleri kul­lamlml~tJ (1). Daha kolay temin ettigimiz ie;:inbiz e;:a­h~mamlzda Nitroblue tetrazoliumu Lye ve ark. (12)

nm bahsettigi inkubasyon solusyonunda kullandlk.Bu metod iskemi alanlanmn makroskopik goriinme­sini sagladlgmdan iskemi e;:ah~malanm daha kolay­la~tlrml~tJr. <;:ah~marmzdada bu boyama metodu ilepatolojik degerlendirme arasmda tarn bir uygunlukbulunmu~tur.

Asidofilik noronlann goriilebilmesi ie;:iniskemikolaydan soma en azmdan 16 - 18 saatin gee;:mesige­rekmektedir (14).

103

Ge~noronallezyonda ise hiiaesel degi~iklikler a9­smdan 3-4giinliik bir siirenin ge~mesi uygundur (5).Servikal karotid arter end-arter 0lmad1gmdan ve di­

ger ligasyon ~ah~malannda da infarkt goriilmedigin­den ge~ iskemiyi gozlemek amaClyla ~ah~mam1zdabeyinin kesitlerinin incelenmesini ii~iincii giiniin so­nunda yapmaY1 terdh ettik.

Patofizyolojik a~ldan bak1ld1gmda bu ge~ iskemiiki ~eki1deac;Jklanabilmektedir ;ge~ iskemirlirl nedeniya ge~ bir hipoperfiizyondur. ya da bu lokalizasyon­daki noronlar iskemiye daha ~ok hassastu. Resirkii­lasyonun iki tarafh karotid okliizyonu sonraS1ge~idklipaj uygulanan tarafta saglanmas1yla 0 tarafta nor­mal perfiizyon basmcmm temini. ge9d olarak. ahmm yeniden olu~masma bir engel olu~turacak veyage~ici hiperemiden dolaY1doku perruzyonunda se­konder azalmaya yol a~acakhr. Bu ge~hipoperfiizyo­nun bir nedeni ise de. baz1lan bunun doku

asidozundan kaynaklanan vazo paralizi ile ac;Jklamak­tad1r (10).Pulsinelli ve arkada~lan (15)ise serebrovas­kiiler liimenin, odeme bagh olarak glial. endotelyal.perivasktiler astroglial pro~eslerirl ~i~mesirldenve pla­telet veya astrositlerin agregasyonunun artrnasmdandolaY1komprese olabilecegini ve artrn1~diiz kas to­nusunun da bunda etkili olabilecegini belirtrni~lerdir.

Bu lokalizasyondaki noronlann iskemiye daha ~okhassas (vulnerabilite) olmas1 da patofizyolojide digerbir a~lklama tarz1d1r.Noronlar arasmda iskemik no­ronal yaralanma a~lsmdan bir hiyerar~i sozkonusu­dur. Selektif olarak iskemiye hassas noronlaroncelikle etkilenerek iskemik noronal yaralanmanmolu~masmda anahtar rol oynarlar. Nitekim Araki veark. (2)gerbillerde iki tarafh ge9d karotis klipaj1 son­raS1inferior kollikulus ve hipokampusun cA1 sekto­riiniin ilk 5 dakikahk klipaj sonrasmda etkilendiginive buralann en hassas bolgeler olduklanm belirtrni~­lerdir. Lezyonun ilerlemesi gozoniine almd1gmda damedial genikiilat dsim ve inferior kollikulusta daharuzh ilerledigini gostermi~lerdir.

Yaptlglm1z~ah~mada goriilen ge~ iskemiyi detayha~lklamak i~ingerekli kan akIm1ve 45 Ca otoradyog­rafi ~ah~malan ne yaz1kki yapllamam1~hr. Yalmz bubulgularla yine de bir a~lklama yapabilmek 0lanag1vard1r. Brehmer ve ark. (4) tek tarafh karotis arterinbagland1g1 tav~anlarda. on sirkiilasyondan ~ok arkasirkiilasyonun ~ah~hgml ve 0 tarafta kaudal kommu­nikan arterin geni~ledigini gostermi~lerdir. Yaptlgtm1z~ah~ma dii~iiniilecek olursa ligasyonun yap1ld1g1sagtarafta kaudal kommunikan arter sag hemisfere da­ha ~ok kan ta~lyacagmdan beyin sap1daha az kan al­maktad1r. Diger taraftan ge~id klipaj uygulanan soltarafta perfiizyona olanak saglanmca yukanda bah­sedilen resirkiilasyona bagh degi~iklikler olacaknr.No-

104

ral ve vaskiiler dokulardaki degi~iklikler hem iskemidonemi hem de resirkiilasyon donemindeki seliilerolaylardan etkilenmemektedir (15).Yaphgim1z hipo­tansiyonlu ikirld bir iskemi ~h~masmda iki tarafh ka­rotis arterin bagland1g1 tav~anlarda bu bolgedeiskemiye rastlamad1gim1zdan bu ~ah~mada goriileniskemik noronal degi~ikliklerin tek ba~ma karotid li­gasyonundan kaynaklanmaY1p bunda reperruzyonunda etkileri oldugu inanClndaY1z.

Sonu~ olarak. baz1bolgelerden kollateral akIm 01­dugui~in serebral kan akImmdaki art1~m iskemideetkisi olabilecegi ve iskemi dansitesirlde demiklik go­riilebilecegi gibi baz1 dezavantajlarmdan bahsedilme­sine ragmen, i~lemin anestezi gerektirmedenyap1labilmesi. iskeminin aym bolgede yer almasl. di­ger biiyiik hayvanlara nazaran daha kolay ve ucuz te­min edilmesi gibi avantajlan da sozkonusudur.Ustelik. bugiine kadar genellikle hemisferik iskemi~ah~malan yap1ld1gindan beyin sap1iskemisi ~h~ma­lanna on - ayak olmas1 a~lsmdan da onemli olduguinanClndaY1z.

YaZl~ma Adresi: Yrd. Do~. Dr. Tansu MERTOL.Dokuz Eyliil bniversitesi TIp FakiiltesiN6ro~iriirji Anabilim Dah35340. inciralt! I iZMiR.Tel: (9 - 51) 59 59 59 I 33 02.

KAYNAKLAR

1. Aksoy K. Korfah E. safi i ve ark.: Orta serebral arter okliizyonusomaSI fokal serebral iskemi. Teknik ve n6ropatolojik inceleme.U.b.T.F. Dergisi 15:127-134. 1988

2. Araki T. Kato H. Kogure'K: Selective neuronal vulnerability fol­lowing transient cerebral ischemia in the gerbil:distribution andtime course. Acta Neurol Scand 80:548-553. 1989

3. Astrup j. Srensen PM. Srensen HR: Inhibition of cerebral oxy­gen and glucose consumption in the dog by hypothermia. pen­tobarbital. and lidocaine. Anesthesiology 55:263-268. 1981

4. Brehmer VA. Beleites B:The morphology of the circulus arterio­sus cerebri of the rabbit and its changes following unilateralli­gation of the common carotid artery. Anat Anz Jena 167:297-300.1988

5. Crain BJ. Westerkam WD. Harrison AB. et al: Selective neuro­nal death after transient forebrain ischemia in the mongoliangerbil: A silver impregnation study. Neuroscience 27:387-402.1988

6. Dempsey RJ.Roy MW. Meyer KL. et al: Indomethacin-mediatedimprovement following middle cerebral artery occlusion in cats.J Neurosurg 62:874-881. 1985

7. Ekl6ff B. Siesj6 BK:The effect of bilateral carotid artery ligationupon the blood flow and the energy state of the rat brain. ActaPhysiol Scand 86:155-165.1972

8. Garcia JH: Experimental ischemic stroke: A review. Stroke15:5-14. 1984

9. Hossman KA. Schuier FJ: Experimental brain infarcts in cats. I.Pathophysical observations. Stroke 6:583-592. 1980

10. Kagstre6m E. Smith ML. Siesj6 BK:Cerebral circulatory respon­ses to to hypercapnia and hypoxia in the recovery period follo­wing complete and incomplete cerebral ischemia in the rat. Actaphysiol Scand 118:281-291. 1983

11. Levy DE. Brierley JB: Communication between vertebrobasilarand carotid arterial circulations in the gerbil. Exp Neurol45:503-508. 1974

12.Lye RH. Shrewsbury GJ. Slater P et al: Rat middle cerebral ar­tery occlusion: use of evoked potentials and tetrazolium stainingto assess chronic ischemia. J Neuroscience Methods 22:133-139.1987

13.Mendelow AD, Graham DJ, Moculloch J et al: The distribution

of ischeamic damage and cerebral blood flow after unilateral ca­rotid occlusion and hypotension in the rat. Stroke 15:704-710,1984

14.Nedergaard M: Mechanisms of brain damage in focal cerebralischemia. Acta Neurol Scand 77:81-101. 1988

15.Pulsinelli WA, Brierly JB, Blum F:Temporal profile of neuronaldamage in a model of transient forebrain ischemia. Ann Neurol11:491-498. 1982

16.palsinelli WA, Levy DE. Duffy TE: Regional cerebral blood flow

and glucose metabolism following transient forebrain ischemia.Ann Neurolll:499-509, 1982

17. Smith ML, Bendek G. Dahlgren N et al: Models for studying long­

term recovery following forebrain ischemia in the rat. 2.A2-Vessel occlusion model. Acta Neurol Scand 69: 385-401. 1984

18. Suziki J. (Ed):Treatment of cerebral infarction: Experimental andclinical study. Wien: Springer-Verlag 1987. pp 9-13

19. Takashima S. Ando Y. Takashita K: Hypoxic-ischemic brain da­

mage and cerebral blood flow changes in young rabbits. BrainDev 8:274-277. 1986

20. Ta~dernirogJu E. ~ekerd z: iskemi somaSl kan beyin bariyeri per­meabilitesinin kantitatif olarak 61~iilmesi. Tiirk N6ro~iriirji der­

gisi 1:57-64. 198921. Yamamoto K. Yoshimine T. Yanagihara T: Cerebral ischemia in

rabbit: A new experimental model with immunohistochemical

investigation. J Cereb Blood Flow Metabol 5:529-536. 1985

105