surfactante pulmonar recien nacido

FUNDACIN HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO DE SAN JOS

CDIGO : HOS-UCN-GU-6

VERSIN : 1 GUIA DE MANEJO ENFERMEDAD DE MEMBRANA HIALINA (EMH) O ENFERMEDAD POR DEFICIT DE SURFACTANTE PGINA 1 de 12

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REALIZADO POR: DR. GUILLERMO ROBAYO

NEONATOLOGO

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REVISADO POR: GRUPO DE UNIDAD NEONATAL


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APROBADO POR: DR. GUILLERMO ROBAYO

COORDINADOR DE UNIDAD NEONATAL

DD-MMM-AAAA FECHA DE

APROBACIN

GUIA DE MANEJO ENFERMEDAD DE MEMBRANA HIALINA (EMH) O

ENFERMEDAD POR DEFICIT DE SURFACTANTE

DEPARTAMENTO DE MEDICINA CRTICA

UNIDAD NEONATAL

Revisin y adaptacin de la presente gua:

No

GRUPO DE UNIDAD NEONATAL FUNDACIN HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO DE SAN JOS

NOMBRE FIRMA

1 DR. GUILLERMO ROBAYO COORDINADOR UCI NEONATAL REVIS Y ADAPT

2 DRA. MARIA LUCILA VIASUS PEDIATRA REVIS Y ADAPT




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APROBACIN

TABLA DE CONTENIDO

1 OBJETIVOS .............................................................................................................. 3 2 DEFINICIN: ............................................................................................................ 3 3 ETIOLOGIA y FISIOPATOGENIA: ........................................................................... 3 4 DIAGNOSTICO: ........................................................................................................ 4 5 SIGNOS .................................................................................................................... 5 6 ALTERACIONES FUNCIONALES ............................................................................ 6 7 ALTERACIONES METABOLICAS. ........................................................................... 6 8 RADIOLOGIA. ........................................................................................................... 6 9 TRATAMIENTO. ....................................................................................................... 7 10 TRATAMIENTO ESPECFICO. ............................................................................. 7 11 PREVENCION. .................................................................................................... 10 12 PERIODICIDAD DE REVISIN DE LA GUA ...................................................... 10 13 COMO SE EVITARON LOS POTENCIALES ERRORES EN LA FORMULACIN DE LA GUA .................................................................................................................. 10 14 RECOMENDACIONES PARA ATENCIN INICIAL DE PACIENTES PRETRMINO EN LAS INSTITUCIONES DEL DISTRITO CAPITAL DE NIVELES I y II DE COMPLEJIDAD. ...................................................................................................... 11 15 BIBLIOGRAFIA. ................................................................................................... 12




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1 OBJETIVOS

Reducir las complicaciones de la EMH

Mejorar la calidad de atencin a los neonatos con riesgo y/o presencia de la EMH.

Unificar criterios para la utilizacin de Surfactante exgeno, con el fin de administrarlo en las mejores condiciones posibles y con la oportunidad que se requiera.

Servir de pauta para generar polticas de atencin integral de madres gestantes y de recin nacidos prematuros, con nfasis en la prevencin del parto prematuro y la adecuada atencin de gestantes de riesgo.

2 DEFINICIN:

La Enfermedad de Membrana Hialina o Sndrome de Distress Respiratorio del Recin Nacido por Dficit de Surfactante, es la patologa pulmonar caracterstica de los recin nacidos prematuros que por inmadurez enzimtica de los neumocitos tipo II, es incapaz de producir suficiente Surfactante.

Es la causa mas frecuente de insuficiencia respiratoria aguda en recin nacidos pretermino. Su incidencia aumenta en los pre trminos por debajo de la semana 30 de gestacin (50% a diferencia de los pretrminos entre la semana 35-37 de gestacin en quienes la incidencia llega a ser del 10%).

3 ETIOLOGIA y FISIOPATOGENIA:

La enfermedad de membrana hialina es una deficiencia en la produccin del factor tensioactivo necesario a nivel alveolar para evitar el colapso de los alvolos durante la espiracin. Los componentes principales de este agente son: dipalmitoilfosfatidilcolina (lecitina), fosfoglicerina, apoproteinas y colesterol.

La incapacidad de producir suficiente y adecuado surfactante endgeno que le permita mantener una menor tensin de superficie en la interface aire- lquido a nivel de los alvolos pulmonares ( dficit primario de surfactante ), asociada a que los recin nacidos tienen una reja costal muy blanda y una musculatura dbil favorece la aparicin de atelectasia pulmonar progresiva. Se presenta una alteracin en la relacin ventilacin-perfusin con cortocircuito pulmonar de derecha izquierda con descenso progresivo de la PO2 y acidosis metablica secundaria a la hipoxia; En casos mas severos se aumenta la PCO2 y se presenta acidosis respiratoria; Se presenta una vasoconstriccin pulmonar con cada del flujo sanguneo pulmonar, aumento del dao a las clulas alveolares limitando la sntesis de surfactante y aumentando el shunt intrapulmonar.




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El dficit secundario de surfactante se presenta en pacientes a trmino y/o cercanos al trmino por consumo aumentado del surfactante normalmente producido, cuadro de caractersticas similares al SDRA (Sd. de dificultad respiratoria del adulto ) tipo infantil.

En sntesis, La EMH se produce por: - Cantidad inadecuada de agente tensioactivo. - Alteracin de la superficie de intercambio gaseoso. - Estrs.

Factores de riesgo: - Prematurez, especialmente RN menores de 32 semanas y menores de 1500 g. - Hijos de madres diabticas. - Hipoxia-Asfixia. - Acidosis. - Hipoglucemia. - Hipotermia. - Gestacin mltiple. - Isoinmunizacin grave. - Cesrea pretermino sin trabajo de parto. - Sndromes aspirativos (Liquido amnitico claro o meconiado), Neumona in tero.

Factores protectores:

- Sexo femenino - Uso antenatal de Corticoides. - Mayor edad gestacional, especialmente mayores de 35 semanas. - Sufrimiento fetal crnico (el estrs prolongado facilita la maduracin pulmonar por

mediadores hormonales). - Ruptura Prematura de Membranas, Hipertensin Inducida del Embarazo e Infecciones

intrauterinas sin sepsis, - Hormonas tiroideas y Beta mimticos administrados a la madre.

4 DIAGNOSTICO:

A. PRENATAL.

Identificar factores de riesgo en consulta prenatal y en los casos seleccionados realizar amniocentesis:

Test de Clements Relacin Lecitina / Esfigomielina: Mayor de 2 indica maduracin adecuada y menor de 1

inmadurez pulmonar. Test de Fosfatidilglicerol.

B. POSNATAL




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5 SIGNOS

Es altamente sugestivo de EMH cuando se presenta sndrome de dificultad respiratorio en un recin nacido prematuro. Es caracterstico encontrar a un paciente prematuro con SDR progresivo (Taquipnea , retraccin esternal y subcostal, aleteo nasal ,quejido espiratorio y disminucin del murmullo vescular. cianosis.) con grado variable de compromiso del estado general dependiendo de manera inversa con el peso y la edad gestacional; la rapidez con la que aparecen los sntomas es proporcional a la gravedad de la enfermedad.

La progresin de la enfermedad se valora con la escala de Silverman, escala que debe ser estandarizada y conocida en todas las entidades que atienden recin nacidos y que evala los siguientes parmetros

Test de Valoracin Respiratoria del RN (Test de Silverman)

SIGNOS 2 1 0

Quejido espiratorio Audible sin fonendoscopio Audible con el fonendoscopio Ausente

Respiracin nasal Aleteo Dilatacin Ausente Retraccin costal Marcada Dbil Ausente

Retraccin esternal Hundimiento del cuerpo

Hundimiento de la punta Ausente

Concordancia toraco-abdominal Discordancia

Hundimiento de trax y el abdomen

Expansin de ambos en la inspiracin

Dificultad respiratoria leve 0-3, Moderada 4-6, severa 7 a 10.

Adems se puede encontrar segn estadio y severidad de la enfermedad la presencia de:

o Disminucin generalizada del murmullo vesicular a la auscultacin pulmonar. o Hipotensin y signos de colapso en casos graves. o Apneas ( descartar otras causas!) . o Edemas ( hallazgo tardo ) o Signos neurolgicos inespecficos secundarios a hipoxia y/o hipercpnia (letargia,

convulsiones etc. )




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6 ALTERACIONES FUNCIONALES

Aunque de manera inespecfica se puede encontrar uno o ms de los siguientes hallazgos:

Distensibilidad disminuida. Perfusin pulmonar disminuida. Shunt derecha izquierda Flujo sanguneo pulmonar disminuido. Ventilacin alveolar disminuida Trabajo respiratorio aumentado

7 ALTERACIONES METABOLICAS. Se puede presentar alguna de las siguientes alteraciones, de manera asociada:

- Acidosis lctica, - Con frecuencia se presenta hiponatremia - El potasio srico suele mantenerse normal, pero puede elevarse si no se corrige la

alteracin acido-base. - Calcio srico disminuido durante las primeras horas de vida, ms bajo en pretrminos. - Fsforo elevado. hipoproteinemia

8 RADIOLOGIA.

Para la evaluacin radiolgica se realiza con la siguiente tabla de severidad (til para la clasificacin, seguimiento y tratamiento), en todos los casos se encuentra el volumen pulmonar disminuido.

Grado I, Infiltrado retculo nodular, con broncograma que no sobrepasa la silueta cardiotmica.

Grado II. Aumento de infiltrados con broncograma que se proyecta mas all de la silueta cardiotmica alcanzando a comprometer los 2/3 el parnquima pulmonar.

Grado III, La opacidad en todo el pulmn con mas confluencia del patrn granular anormal. El contorno de la silueta cardiotmica es ligeramente borroso.

Grado IV. La opacidad total de los campos pulmonares ocurre sin broncograma areo. La diferenciacin de los rganos esta perdida.

La imagen radiolgica puede confundirse o enmascarar un cuadro de neumona intrauterina que es indispensable sospechar por la historia materna y/o evolucin del cuadro clnico.




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9 TRATAMIENTO.

MEDIDAS GENERALES:

Termorregulacin. Ambiente trmico neutro para minimizar el consumo y/o requerimientos de o2, controlar temperatura corporal y ambiental, humidificacin del aire inspirado.

Hidratacin. Administracin adecuada de lquidos, para evitar hipovolemia o sobrehidratacin, mantener niveles sricos normales de electrolitos. Vigilar perdidas insensibles en los prematuros extremos. Controlar diuresis y balance hdrico. ( ver gua de lquidos y electrolitos )

Aporte calrico adecuado. Nutricin parenteral temprana y estmulo enteral precoz, ( ver gua de nutricin enteral y parenteral )

Monitoreo de signos vitales en cuidados intensivos que incluye: frecuencia cardiaca, respiratoria, tensin arterial, temperatura, saturacin de o2, balance de lquidos, glucometra y densidad urinaria.

Asepsia. Mantener normas estrictas de asepsia para cualquier procedimiento invasivo, estricto lavado de manos

Uso de antibiticos sistmicos: No se deben utilizar de manera rutinaria y aunque es un factor de riesgo para infeccin, se requiere valorar de manera individual la presencia de otros factores (historia clnica prenatal sospechosa, antecedentes maternos de infeccin, ruptura prematura de membranas, parto prematuro sin causa clara, IVU materno etc.. ) o la presencia de manifestaciones para decidir el inicio de A/B previa toma de cultivos. (Ver gua de infeccin)

Transfusin. Para mantener una adecuada capacidad de transporte de O2 durante la fase aguda de la EMH, se recomienda tener un hematocrito mayor a 40%.

10 TRATAMIENTO ESPECFICO.

Terapia de reemplazo con factor tensioactivo o SURFACTANTE (Recomendacin 1 A). Se puede utilizar como profilaxis en el momento del nacimiento de los prematuros con alto riesgo de EMH y en el tratamiento de los RN con EMH establecida (Grado de recomendacin 1 A.)

Profilaxis. La administracin de una nica dosis de surfactante en los primeros minutos de vida, luego de su estabilizacin. Los mejores resultados se obtienen en los pretrminos de 29 a 30 semanas y menores de 1250 g. . El paciente puede requerir quedar intubado a parmetros muy bajos en el ventilador o se recomienda que si los gases arteriales, el estado del paciente y la saturacin lo permiten se realice extubacin precoz y continuar con CPAP por tcnica no invasiva. (Grado de recomendacin 1 A.) as se disminuye la gravedad de la EMH , neumotrax, la incidencia de displasia broncopulmonar y la mortalidad.




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Rescate: implica la administracin de surfactante luego que se ha confirmado el diagnostico radiolgicamente y con requerimientos de O2 mayores a 40% (recomendacin A).

Redosificacin: En diferentes estudios se ha utilizado como criterio, requerimiento de ventilacin mecnica con presin media mayores de 7-8 cm. de agua, fio2 mayores de 40%, usualmente no se requiere mas de 3 dosis con intervalo de 6-12 horas, teniendo en cuenta la vida media del surfactante segn preparacin pulmonar. Polticas de dosis mltiples de surfactante natural resulta en la mejora de la oxigenacin, disminucin de los requerimientos ventilatorios y desenlaces mas favorables y se recomienda para SDR-RN moderados (hasta un 70 % de RN menores de 1000 g) siendo la teraputica ms efectiva en estos casos, claramente superior a la utilizacin de dosis nicas. (Grado de recomendacin 1 A). tanto el surfactante natural como el artificial es igualmente efectivo en dosis repetidas para el tratamiento de la EMH segn datos de las revisiones de Cochrane de 2001 y 2004( evidencia 1 A )

NOMBRE COMERCIAL: Survanta y Curosurf. PRESENTACIN: Survanta: Amp. 4 y 8 mL (25 mg/ 1 mL), Curosurf Amp x 1.5 y 3 ml (80 mg/ml) DOSIS: Survanta: 4 mL/K/dosis, y Curosurf: 1.25 cc/k/ dosis INTRATRAQUEAL por 1-3 dosis de acuerdo a evolucin.

PREPARACIN: Proteger de la luz. A temperatura ambiente son estables por 8 horas. NO debe batirse slo suavemente revolverse. No se debe calentar en forma artificial, solo calentarse en la mano por 8 minutos o al ambiente por 20 minutos. CONTRAINDICACIONES: Ninguna conocida. FARMACOCINETICA Y ELIMINACIN: Se incorpora al metabolismo pulmonar. TOXICIDAD: Hemorragia pulmonar, aumento del riesgo de ducto arterioso. Puede verse hiperoxia, hipocapnia y aumento del neumotrax si no se disminuyen los parmetros de ventilacin asistida en forma inmediata despus de la administracin del medicamento. Se puede presentar bradicardia y desaturacin durante el procedimiento o puede obstruirse el tubo.

Se administra por tcnica de 2 a 4 alcuotas, para optimizar su distribucin, no es necesario desconectar al RN de la ventilacin, la administracin se hace mediante la inyeccin de la sustancia tensioactiva por el tubo endotraqueal a travs de una sonda colocada por una vlvula de succin traqueal en posicin supina. La ventilacin durante el procedimiento debe mantenerse con las presiones pre-tratamiento con fio2 100% y una frecuencia respiratoria de 60 por minuto, para facilitar la dispersin del surfactante hacia la va area perifrica y disminuir episodios de hipoxemia y/o bradicardia.

Observaciones: mantener una estricta supervisin del paciente no solo durante la administracin de surfactante, sino durante las siguientes horas por el cambio rpido de la distensibilidad pulmonar que produce la aplicacin de la sustancia tensioactiva. Es necesario recordar que este medicamento disminuye de forma marcada los sntomas de membrana hialina y los parmetros de ventilacin se deben disminuir en forma drstica para evitar complicaciones. (Presiones y FIO2)

Los mejores resultados y mayores beneficios se obtienen con el mejor cuidado y la administracin temprana del surfactante.




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SOPORTE RESPIRATORIO.

1. Administracin de O2. Segn el grado de dificultad respiratoria, debe administrarse O2 suplementario lo suficiente para mantener una PaO2 de 50-70 mmhg. Estos rangos son suficientes para mantener las demandas metablicas, elevar la presin alveolar de O2 en las unidades con ventilacin y perfusin bajas, En consecuencia mejora la vasoconstriccin por hipoxia y reduce el cortocircuito de derecha a izquierda. Va desde administracin de O2 en CPAP nasal hasta la ventilacin mecnica a travs de un tubo endotraqueal. Aproximadamente el 60% de los RN de bajo peso requieren soporte ventilatorio.

2. Presin positiva continua de la va area. (CPAP). Se indica en tratamiento de RN con EMH, que presenta dificultad respiratoria mnima que requiere FIO2 menor de 40% para mantener una PaO2 de 50-70 mmhg y una PCO2 menor de 50 mmhg. Existe evidencia razonable que justifica el uso de CPAP nasal en pretrminos luego de administrar el Surfactante, disminuye la posibilidad y el tiempo de soporte ventilatorio. (Evidencia 1A)

3. Ventilacin mecnica. Ventilacin mandatoria intermitente VMI.

La recomendacin actual incluye una tcnica ventilatoria mnima (mnimos parmetros ventilatorios necesarios de acuerdo a las condiciones clnicas) con la finalidad de disminuir la presencia de volmenes corrientes altos, hiperinsuflacin y dao pulmonar secundario, aunque como se insiste no hay frmulas mgicas para la ventilacin ideal se proponen los siguientes objetivos:

- Mantener indicaciones conservadoras para la ventilacin mecnica. - Se puede permitir PCO2 a niveles de 45-50 mmhg, mientras que el ph se mantenga por

encima de 7.25, y exista una adecuada oxigenacin y estabilidad hemodinmica y metablica (Recomendacin C).

- Utilizar la mnima PIP que produzca insuflacin pulmonar adecuada dado por la expansin o auscultacin torxico, PIP elevadas se asocian con barotrauma y neumotrax.

- Utilizar presin positiva de final de la espiracin PEEP de 4-5 cm. de agua, - Utilizacin de tiempos inspiratorios cortos para reducir el riesgo de neumotrax y

barotrauma aun utilizando frecuencias respiratorias altas. - Disminucin progresiva de parmetros y destete rpido de la ventilacin mecnica.

Se recomienda vigilar estrictamente las posibles complicaciones:

- Barotrauma asociado a las presiones positivas de la ventilacin mecnica: neumotrax, neumomediastino, enfisema pulmonar intersticial, displasia broncopulmonar; neumopericardio y neumoperitoneo.

- Hiperoxemia y toxicidad del O2. - Hipercapnia severa, pco2 mayor a 60 mmhg. Se asocia a mayor riesgo de hemorragia

intraventricular.




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- Hipocapnia pco2 menor de 25 mmhg se relaciona con mayor riesgo de hemorragia y leucomalacia periventricular.

- Infeccin. Por ser husped inmuno-comprometido.

Existen alternativas de manejo que aunque no estn disponibles en todos los centros si cumplen su funcin en casos seleccionados.

Ventilacin de alta frecuencia. Es una de las opciones de ventilacin mecnica diferente a la convencional. La cual resulta til en casos e insuficiencia respiratoria severa refractaria. Estudios publicados sobre su utilizacin en EMH de manera inicial han mostrado resultados no consistentes en cuanto al potencial beneficio de disminucin el barotrauma y displasia broncopulmonar con dicha tcnica. En casos en los cuales existe barotrauma son claros los beneficios de la utilizacin de la ventilacin de alta frecuencia especialmente en relacin a la disminucin de la mortalidad (Recomendacin B).

ECMO (Oxigenacin por membrana extracorprea) Se ha realizado estudios prospectivos prometedores en cuanto el beneficio de la utilizacin de ECMO como teraputica de rescate en pacientes mayores de 7 das y mayores de 2 k que no han mejorado con ventilacin de alta frecuencia y dosis repetidas de surfactante. Sin embargo su utilizacin se ve limitada por el costo, y por el peso bajo de estos pacientes que potencializa complicaciones como la coagulopata y la HIC. La recomendacin actual es seleccionar con criterios estrictos pacientes que se beneficiaran de este tratamiento con lo que se obtiene mejora en la mortalidad global por EMH. (Recomendacin A).

11 PREVENCION.

No existe duda respecto al beneficio importante para el prematuro en recibir esteroides antenatales desde la semana 24 hasta la semana 34, con lo que se reduce en forma significativa la morbi-mortalidad de la EMH (Recomendacin 1 A). Evitar situaciones que comprometan la circulacin pulmonar en el feto como hipotensin materna, sedacin excesiva, hipoxia materna, asfixia fetal, hipotermia o hipovolemia.

12 PERIODICIDAD DE REVISIN DE LA GUA

Las guas de manejo medico sern revisadas cada 2 aos o antes, cuando haya una modificacin en el diagnostico, tratamiento o prevencin de la patologa objeto de la gua.

13 COMO SE EVITARON LOS POTENCIALES ERRORES EN LA FORMULACIN DE LA GUA

La principal fuente de informacin en relacin al contenido de esta gua, esta basada en la evidencia aportada por los diferentes grupos de trabajo a nivel mundial. Igualmente se establece una correlacin con las diferentes recomendaciones establecidas por las autoridades de salud pblica, tanto a nivel local, como nacional e internacional.




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Consideramos igualmente que el anlisis de esta evidencia por parte de los profesionales de la institucin y su aplicacin a nuestra comunidad, disminuyen en forma importante los sesgos y las posibles fuentes de error para la aplicacin de las mismas.

14 RECOMENDACIONES PARA ATENCIN INICIAL DE PACIENTES PRETRMINO EN LAS INSTITUCIONES DEL DISTRITO CAPITAL DE NIVELES I y II DE COMPLEJIDAD.

- Toda paciente gestante con amenaza de parto pretrmino o con factores de riesgo debe ser remitida en forma oportuna y adecuada a tercer nivel.

- No se recomienda la atencin de partos en primer nivel. - No obstante ante la posibilidad de atencin urgente e inevitable de partos pretrminos

y/o alto riesgo en niveles I y II es imperativo que en todas las instituciones del Distrito Capital se debe contar con personal entrenado y certificado peridicamente , la infraestructura y el equipo completo de reanimacin neonatal. (ver requisitos de habilitacin para salas de partos).

- Se insiste en el ptimo servicio de referencia y contra-referencia con nfasis en transporte de madres gestante y neonatal.

En los niveles I y II pacientes pretrmino con SDR y sospecha de EMH se recomienda:

1. Medidas Generales. 2. Comunicacin telefnica con pediatra de unidad neonatal para orientacin complementaria en el

manejo inicial. 3. RN con Silverman menor o igual de 5: inicie O2 con CPAP nasal. (ver tcnica de CPAP nasal.) 4. Rn con Silverman mayor o igual a 6: Proceda a protocolo de intubacin orotraqueal y ventilacin

asistida con bolsa auto inflable para recin nacido con vlvula de seguridad. 5. Todos los pacientes deben ser remitidos a unidad de cuidado intensivo neonatal en ambulancia

de alta complejidad de manera inmediata.




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15 BIBLIOGRAFIA.

1. Soll Rf, Morley CJ. Profilactic versus selective use of surfactant for preventing morbility and mortality in preterm infants, ( Cochrane Riview ) IN: The cochrane library, Issue 2, 2004. Oxford ; Update Sfware.

2. Vender H, et al. Nasal continuos positive pressure and early surfactant therapy for respiratory distress syndrome in newborns less than 30 weeks gestation . e Pediatrics 1999: http//www. Pediatrics.org/cgi.

3. Ho JJ, Subramaniam P, et al . The cochrane library, Issue 2, 2004. Oxford ; Update Sfware.

4. Brion LP, Soll RF. Diuretics in for respiratory distress sndrome. The cochrane library, Issue 2, 2003. Oxford ; Update Sfware

5. YOST cc, Sol RF Early versus delayed selective surfactant treatment for neonatal respiratory distress syndrome, ( Cochrane Riview ) IN: The cochrane library, Issue 2, 2004. Oxford ; Update Sofware.

6. Keszler M, et al. Multicenter controlled clinical trial of high frecuency jet ventilation in preterm infants whit uncumplicated respiratory distress syndrome. Pediatrics 1997; ( 4 ) : 593-597.

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8. -Surfactante: temas en evolucion Controversia en la asistencia pulmonar neonatal clnicas de perinatologia vol 1 1998.

9. Klaus & FanarofCare of the high riskneonate 2002.

10. M. Rogido-A zola Cuidados intensivos Neonatales 2000.

11. Pieros JG, Correa J, Andrade MV. Enfermedad de membrana hialina. En Guas de pediatra prctica basadas en la evidencia. Dpto pediatria Fundacion Santa fe, editorial panamericana Bogot Colombia 2003 337-353.

12. Surfactant replacement therapy for respiratory distress sindrom American Academy of Pediatrics 1999-103

13. Hoyos A. Guas provisionales de unidad de recin nacidos 2003 . Sociedad Colombiana de Neonatologa.

14. Merryl J, Ballard R. Clinical use of antenatal corticorteriods: Benefics and risks.Neoreviews. 200; 1: e 91-98.

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