revizija who gmp za biološke - pks.rs enje za farmaceutsku i medicinsku... · pdf...
TRANSCRIPT
Revizija WHO GMP za biološke lekove
-TRS 999 Annex 2
Miodrag Stamenkovid
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Sadržaj
• Istorijat
• Definicija
• Osnovni elementi GMP
• Revizija GMP za biološke proizvode
• Ključne promene u novom GMP za biološke lekove
• Nedostaci u primeni GMP
„Budućnost pripada onima koji se najdalje i najduže sećaju prošlosti.“ Fridrih Niče
Istorijat Tragični događaji tokom XX veka i počeci GMP
1901. : smrt najmanje 12 dece Primenjen je difterija antitoksin, deca su umrla od tetanusa jer je
konjski serum korišćen za proizvodnju antitoksina bio konatminiran sa C. tetani
Uvedene inspekcije proizvođača i dobavljača bioloških lekova i
ispitivanje čistoće i aktivnosti Prepoznat značaj polaznih materijala, kao i mogućnost prenošenja
bolesti (poznatih i nepoznatih)
Reakcija propis: Biologics Control Act of 1902 koji
je potpisao T. Roosevelt.
Istorijat 1937.: 358 slučajeva trovanja 107 umrlih (uglavnom
dece) – „eliksirom sulfanilamida“ Sulfanilamid u obliku praška korišćen bezbedno godinama u
lečenju streptokoknih infekcija. Postojala je potreba za tečnim oblikom leka. Eliksir sulfanilamida bio je rastvor ukusa maline u dietilen glikolu. Metabolit etilen glikola je oksalna kiselina.
Uvodi obavezu da proizvođači dokažu bezbednost leka
Reakcija propis: Federal Food, Drug and Cosmetic Act
1938 koji je potpisao F. Rossevelt
Istorijat
1941: skoro 300 smrtnih slučajeva
kao posledica kontaminacije tableta sulfatiazola
fenobarbitalom
Reakcija propis: drastična revizija zahteva za
proizvodnju i kontrolu lekova, što će kasnije dovesti do pojave GMP
Istorijat 1955: IPV od oko 60 inokulisanih osoba 10 je
umrlo dok je 51 dete dobilo polio.
1955 - Jonas Salk je razvio vakcinu protiv poliomijelitisa. Mnogi proizvođači su počeli da prave ovu vakcinu. Jedan od njih nije u potpunosti inaktivisao virus u jednoj seriji.
Nekoliko mogudih razloga:
Suviše brzo povedavanje veličine serije bez validacije procesa inaktivacije
Upotreba koraka inaktivacije temperaturom
Nedovoljno efikasan korak inaktivacije u uslovima povedanja veličine serije
Istorijat 1960-te: Talidomid je primenjivan kao hipnotik i lek
protiv jutranje mučnine u trudnoći. Lek je doveo do
pojave ozbiljnih deformiteta ruku i nogu kod velikog
broja dece (oko 10000), čije su majke uzimale lek u
prvom trimestru trudnoće.
Regulativa kliničkih isptiivanja dopunjena je zahtevima da se lek ispituje na životinjama pre ispitvanja na ljudima.
Reakcija propis: Postavljen je zahtev da lekovi treba da budu ne samo
bezbedni već i efikasni za predviđenu upotrebu
Istorijat 1972: 5 smrtnih slučajeva u bolnici Devonport
Odeljenje transfuzije proizvelo je
5% rastvor glukoze (serija D1192)
Kako je rastvor namenjen za i.v.
primenu sterilisan je na 115 °C
tokom 30 minuta
Utvrđena je kontaminacija
Imenovana je komisija da istraži navedeni incident-tzv. Clothier Report
Istorijat Nalazi iz Clothier izveštaja Efekti Clothier izveštaja
Nedovoljna obučenost kadra Zahteva se funkcionalnost i kalibracija
kritične opreme
Neefikasna kontrola zapisa o
proizvodnji serije
Zahteva se ažurnost SOP-ova
Neadekvane procedure/nedostatak
procedura
Zahteva se adekvatna obuka osoblja
Neadekvatna oprema i prostorije Ispitan i dokazan adekvatan proces
proizvoddnje
Neadekvatno čišdenje opreme Zahteva se dokumentovan dokaz o
validaciji procesa
Neadekvatna kalibracija opreme Validacija postaje fundamentalni
zahtev
Izostanak održavanja/zapisa o
održavanju
Istorijat 2000-te: Acomplia (rimonabant)-izdata dozvola u EU (centralizovanom procedurom). Dozvola trajno suspendovana zbog ND.
Definicija
Dobra proizvođačka praksa (engl. Good manufacturing practice-GMP) je deo obezbeđenja kvaliteta koji omogućava da se proizvodi/lekovi konzistentno proizvode i kontrolišu u skladu sa standardima kvaliteta adekvatnim predviđenoj nameni leka i zahtevima uspostavljenim tokom izdavanja dozvole za lek. 1
GMP je usmerena na smanjivanje rizika svojstvenih farmaceutskoj proizvodnji.
Kvalitet ne može da se ugradi ispitivanjem ili inspekcijom u proizvod, već mora da bude integralni deo proizvoda!
1WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: forty-eighth report. Geneva: World Health Organization; 2013: Annex 2 (WHO Technical Report Series, No. 986)
Osnovni elementi GMP
Osnovni elementi GMP
WHO GMP for biological products(TRS 822), 1992
Aneks “WHO GMP for pharmaceutical products: main principles”
Regulatori i proizvođači gotovo univerzalno prihvataju dokument iako on, u suštini, sadrži preporuke
Obavezujudi dokument u proceduri prekvalifikacije lekova i vakcina
Snažni zahtevi za reviziju i ažuriranje dokumenta-industrija i regulatori
Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-
Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-
Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-
• Postupak revizije
- Prvi pokušaj revizije 2007 – radna grupa se sastala 2007 i pripremila preliminarni nacrt 2008
- Priprema aktuelnog dokumenta:
Sastanak grupe za pripremu nacrta oktobar 2013
Konsultacije u julu 2014
Izveštaj o radu na dokumentu Expert Committee on Biological Standardization (ECBS) i Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (ECSPP) 2014
Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-
Prvi krug javnih konsultacija na sajtu SZO februar 2015
Sastanak grupe za izradu dokumenta april 2015
Podnošenje radne verzije dokumenta u ECBS 2015
Javne konsultacije na SZO sajtu jul-septembar 2015
Komentari na radni dokument
Revizija i prihvatanje u ECBS
Prihvatanje u ECSPP zasnovano na ishodu glasanja u ECBS
Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-
Izazovi tokom izrade najnovije revizije GMP za biološke lekove
-definisanje bioloških lekova
-suplementarni dokument (popunjavanje praznina u postojedim dokumentima)
-definisanje smernica u vezi sa strategijom i fokus na zahtevima za biološke lekove bez
detaljnog opisa “how-to-do”
-podjednak tretman bioloških lekova i vakcina
Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-
TRS 822 Annex 1- TRS 999 Annex 2-
Ključne promene u novom GMP za biološke lekove
Aneks dokumenta „GMP main principles“
Priroda bioloških lekova: varijabilnost, mogudnost kontaminacije, osetljivost
Aseptični procesi
Naglasak na procesnim kontrolama
Konzistentnost
Značaj QRM
Ključne promene u novom GMP za biološke lekove
Banke ćelija i polazni materijali Sistem „seed-lot“ i sistem banke ćelija Odsustvo kontaminacije mikroorganizmima Bezbedno čuvanje MCB/MSL
Osoblje Zahtevi u pogledu stručne spreme, posebno ključno osoblje Posebne obuke Zahtevi za proizvodnju BCG (posebne prostorije i osoblje) Vakcinacija
l
Ključne promene u novom GMP za biološke lekove
Aktivna supstanca, intermedijer, gotov lek
Referentni uzorak: uzorak serije polaznog materijala, pakovnog materijala, intermedijera ili gotovog leka koji se čuva radi analize ukoliko se ukaže potreba za ispitivanje tokom roka upotrebe serije na koju se odnosi (za čiju proizvodnju je upotrebljen)
Ključne promene u novom GMP za biološke lekove
Prostorije/proizvodnja/proizvodnja u kampanjama
QRM predstavljava osnovu za dizajn, proizvodnju kontrolnu strategiju itd.
Obaveza sprečavanja kontaminacije prostorija i opreme živim i sporogenim mikroorganizama koji se koriste za proizvodnju određenih bioloških lekova
Kontrolne mere kako bi se uklonili organizmi i spore pre sledstvene proizvodnje drugih proizvoda primenom HVAC tehnika kao i validiranim
procedurama čišdenja i dekontaminacije
Mikrobiološki nadzor proizvodnog prostora i opreme uključuje mikroorganizme koji se koriste u proizvodnji odgovarajudeg biološkog leka.
Ključne promene u novom GMP za biološke lekove
- Prisustvo životinja u proizvodnim prostorijama je zabranjeno
– Prostorije i oprema namenjeni za proizvodnju po kampanjama moraju da omogude efikasnu dekontaminaciju
– Inaktivisane vakcine (uključujudi tehnologiju rDNK), toksoide i bakterijski ekstrakti mogu da se posle inaktivacije pune u odgovarajuda pakovanja u
istim prostorijama kao i ostali sterilni proizvodi
– Procedure čišdenja koje se koriste tokom proizvodnih kampanja (između serija ili proizvoda) treba da validirane, a kriterijumi prihvatljivosti zasnovani
na toksikološkim podacima (npr. Prethodne serije ili kampanje)
– Potreba korišdenja snzitivnijih metoda za određivanje rezidua kod proizvodnje u kampanjama, u poređenju sa uobičajenom proizvodnjom
Ključne promene u novom GMP za biološke lekove
Sprečavanje širenja (mikroorganizama)
Sistem odvoda-> smanjenje mogudnosti „cross“ kontaminacije
Namenski proizvodni prostori i oprema obavezni za organizme BRG 3, 4 i sporogene
Namenski proizvodni prostori i oprema obavezni za BCG
GAP III zahtevi za proizvodnju vakcine protiv poliomijelitisa 2
Dokumentacija: 1 godina po isteku roka , ali čuvanje BPR duže vremena pruža korisne informacije kod istraživanja ND i drugo
2 WHO Global Action Plan to minimize poliovirus facility-associated risk after type-specific eradication of wild polioviruses and sequential cessation of OPV use. Geneva: World Health Organization; 2015 http://www.polioeradication.org/Portals/0/Document/Resources/ PostEradication/GAPIII_2014.pdf, accessed 8 November 2015).
Nedostaci u primeni GMP -SZO inspekcija-
Osoblje Neadekvatan trening
-Postupci oblačenja
-“Biosafety“postupci
-Dezinfekcija, higijena, mikrobiologija
-Aseptični postupci, najčešde u BSC uslovima
Neadekvatan tok kretanja osoblja Nema restrikcija u pristupu iz kontaminranih u nekontaminirane zone proizvodnje i kontrole
Isti ulazni/izlazni PAL za kontaminirane zone
Kontaminirana odeda se unosi u nekontaminirane zone
Nedostaci u primeni GMP -SZO inspekcija-
Polazni materijali Neadekvatna informacije o izvoru, poreklu, adekvatnosti
polaznih materijala Način proizvodnje i kontrole Mikrobiološki kvalitet Odsustvo mikrobiološke kontaminacije Loša kvalifikacija dobavljača polaznih materijala
Neodgovarajuda validacija postupaka uklanjanja nečistoda i rezidua
Neodgovarajudi postupci uzorkovanja
Obeležavanje i rukovanja uzorcima
Proces proizvodnje
Proizvodnja i održavanje
MCB, WCB, MSL, WSL
Karantin i odobravanje za upotrebu
Broj pasaža
Stabilnost i ciklusi odmrzavanje/zamrzavanje
Obeležavanje i čuvanje
-adekvatni uslovi čuvanja
-redundantan sistem čuvanja
Glavne/ radne banke delija i “seed-lot”