Resultados en la practica clinica habitual con Vinflunina tras progresión a platinos:

experiencia en España, Francia y Alemania

03. Abril-2014

Dra P Lopez Criado

MDAnderson CC

Varón de 75 años

• HTA y exfumador de 20c/d hace 12 años. • Diagnosticado de prostatitis aguda en Mayo/2011 por cuadro de hematuria. • En Septiembre/11 TAC sin contraste con engrosamiento de pared vesical

izquierda de 5-6 cm. • RTU: Ca Urotelial G2, músculo infiltrante. • UIV: anulación funcional de riñón izquierdo. • Creatinina 1,8ng/ml • Gammagrafía ósea: negativa.

• 22.12.11 Cistectomía radical laparoscópica . Bricker izquierdo.

• Ap: ca urotelial pT3G3pN1(1/16)

• Quimioterapia adyuvante CbG x 4.

– 1er ciclo, 2ª Sepsis urinaria con creatinina 4.6ng/m l

– No completa adyuvancia (2 ciclos 1ª) por deterioro de función renal creatinina 2ng/ml., anemia que precisa transfusión y neutropenia.

TAC Fin de tratamiento (Febrero.12) Cambios postquirúrgicos con dos pequeñas colecciones adyacentes al área de derivación urinaria (una de ellas subcutánea). Dilatación grado II-III del sistema excretor izquierdo con leves cambios inflamatorios . Lesión hipodensa hepática subcentimétrica, inespecífica, podría tratarse de un quiste. Pequeños nódulos adrenales izquierdos, a caracterizar con RM.

TAC de progresiòn Julio.2012

• Múltiples imágenes nodulares sólidas de nueva aparición a nivel retroperitoneal y en pelvis compatibles con adenopatías / implantes tumorales, condicionando uno de ellos dilatación ureteropielocalicial izquierda no presente en estudio previo.

• Anulación funcional de riñón izquierdo con hidronefrosis. Aclaramiento de creatinina 29 con creatinina 2 ng/ml. ECOG 1 por astenia.

• No candidato a ensayo por mala función renal.

• Inicia primera línea metastasica con CbG Agosto- Octubre/12

– Astenia, Creatinina 2 que reduce a 1.7ng/ml.

– Anemia (precisó transfusión), neutropenia leve.

– Hiponatremia e hipopotasemia

• TAC Con Respuesta mayor y paciente asintomático salvo astenia.

• Mayo de 2013 elevación ce creatinina a 2.9 y TAC.

TAC Junio 2013

• Aumento de tamaño de la práctica totalidad de los implantes intraabdominales, condicionando uno de ellos hidronefrosis renal bilateral, con aumento respecto a previo en el riñón derecho.

¿Cual sería nuestro tratamiento?

Carboplatino + Taxol

Retratamiento

Vinflunina

Gemcitabina + Taxol (esquema sin taxano).

Otra monoterapia (Taxol, Pemetrexed..)

Paclitaxel y cisplatino tras 1ª línea

Estudio retrospectivo de Corea del Sur.

N = 21 pacientes

PS: 0-2 (57% PS1). Aclaramiento >50 ml/min.

Esquema de tratamiento:

Young, Int J Urol 2011

1ª línea Gemcitabina

Cisplatino

2ª línea

MVAC

3ª línea Paclitaxel 175 mg/m2

Cisplatino 70 mg/m2

Paclitaxel y cisplatino tras 1ª línea

Quedaban excluídos los pacientes con afectación leptomeníngea, infección activa o persistencia de toxicidad a los tratamientos previos con gemcitabina+cisplatino y MVAC.

Toxicidad (% de pacientes, n=21): Neutropenia grados 3 – 4: 85,7%

Anemia grado 3: 23,8%

Trombopenia grado 3 – 4: 28,5%

Neuropatía (todos los grados): 47,6%

Respuesta global: 19%

No hubo correlación significativa entre los respondedores a 3ª línea con los respondedores a 1ª y 2ª.

Supervivencia libre de progresión: 3 meses, supervivencia global: 9 meses

Young, Int J Urol 2011

MVAC en segunda línea

Estudio prospectivo de Corea del Sur.

N = 30 pacientes, PS0: 53%

PS0: 53%. Aclaramiento de creatinina: >50 ml/min

Esquema de tratamiento:

Han, Br J Cancer 2008

1ª línea Gemcitabina

Cisplatino

2ª línea

MVAC

MVAC en segunda línea

Toxicidad (% de pacientes, n=21):

• Neutropenia grados 3 – 4: 63,32%

• Anemia grado 3: 16,7%

• Trombopenia grado 3 – 4: 30%

• Alopecia grado 2: 46,7%

• Mucositis grado 3 – 4: 13,3%

Respuesta global: 30%. 2 respuestas completas (7%)

El 44% de los que habían respondido a GC respondieron a MVAC.

14% de los que no habían respondido, respondieron.

Diferencias no significativas.

Enfermedad estable: 50%

Supervivencia libre de progresión: 5,3 meses

Han, Br J Cancer 2008

¿Hay evidencia para retratar a los

pacientes?

El retratamiento con el esquema utilizado en primera línea ha demostrado eficacia en otras patologías, pero no en cáncer de vejiga.

Ninguna Guideline de cáncer de vejiga recoge en sus recomendaciones el retratamiento con el mismo esquema de primera línea.

Retratar al paciente supone exponer al paciente a una nueva pauta con sales de platino con el riesgo de toxicidad que supone.

No existe ninguna evidencia científica que apoye el uso en segunda línea de una combinación con sales de platino.

Gemcitabina más paclitaxel

Datos de eficacia N % PTES 2ª LINEA RG (%) SLP(m) MS (m)

Meluch – JCO 2001 (1) 15 28 47 NR 14.4

Sternberg – Cancer 2001 (1) 41 38 60 NR 14.4

Fechner – Int J Clin Pract 2006 30 37 44 NR NR

Takahashi – Jpn J Clin Oncol 2006 (3) 23 NR 30 NR 12.1

Albers – Ann Oncol 2011 (1) (2) 50 42 41.5 3.1 8.0

Kanai – Int J Clin Oncol 2008 (3) 20 NR 30 NR 11.5

Suyama – Jpn J Clin Oncol 2009 (3) 33 100 33 NR 11.3 (1) Población mixta de 1ª línea tras (neo)adyuvancia y de 2ª línea.

(2) Datos de la rama de tratamiento con gemcitabina-paclitaxel como 2ª línea

(3) Población asiática

La mayor parte de los estudios mezclan pacientes en 1ª y 2ª líneas

Gemcitabina más paclitaxel

• Los estudios en población caucásica incluyen pacientes de 1ª y 2ª línea, lo cual distorsiona los resultados.

• Existe gran discrepancia entre los estudios en cuanto al régimen de gemcitabina y paclitaxel.

• La población asiática generalmente presenta una mayor sensibilidad a la quimioterapia.

• El único estudio en fase III (Albers, Ann Oncol 2011) compara GP de mantenimiento frente a GP en 2ª línea. Pero…

• Debe ser considerado como un fase II aleatorizado por su n.

• Incluye pacientes en 1ª y 2ª líneas.

• No demuestra beneficio ni en MS ni SLP en ninguna rama.

• No compara el tratamiento frente a otra alternativa o MTS.

T4bN0M0 o

TxN2-3 o M1

Progresión tras

tratamiento de

1ª línea con

platino

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

C

I

O

N

Vinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación

pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a

320mg/m²) + tratamiento sintomático

Tratamiento sintomático (BSC)

2:1

Estudio de registro de vinflunina en cáncer de urotelio

Supervivencia global (meses)

Fun

ció

n d

istr

ibu

ció

n s

up

erv

iven

cia

Supervivencia global: población elegible [N=357 (96% / ITT)]

* Stratified log rank test

VFL + BSC N= 249

BSC N= 108

Nº de eventos 202 98

Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)

Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)

6.9 (5.7, 8.0)

4.3 (3.8, 5.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99)

Valor p* 0.0403

VFL + BSC

BSC

Bellmunt, JCO 2009

Incremento en supervivencia en casi 3 meses en la población diana

Resultados de eficacia de vinflunina

Iniciamos Vinflunina

• Dosis

¿Qué dosis?

380mg/m2 1d/21 d

200mg/m2 1d/21d

280mg/m2 1d/21

250mg/m2 1d/21d

Podría ser cualquiera de ellas

Dosis recomendadas de inicio

Insuficiencia Hepática Leve (Child-Pugh grado A) 250 mg/m2 c3s

Insuficiencia Hepática Moderada (Child-Pugh grado B) 200 mg/m2 c3s

Insuficiencia Hepática grave (Child-Pugh grado C) No ha sido estudiado

Para el resto de ciclos, la dosis debe ajustarse en función de la toxicidad

Insuficiencia Renal Leve (CrCl ≥ 60 ml/min) No necesaria

Insuficiencia Renal Moderada (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) 280 mg/m2 c3s

Insuficiencia Renal Grave (20 ml/min ≤ CrCl ≤ 40 ml/min) 250 mg/m2 c3s

Paciente < 75 años No necesaria

Paciente ≥ 75 años pero < 80 años 280 mg/m2 c3s

Paciente ≥ 80 años 250 mg/m2 c3s

320 mg/m2* c3s hasta progresión con el primer ciclo a 280 mg/m2.

*La dosis de inicio será de 280 mg/m2 si el paciente tuviese PS1 o PS 0 e irradiación pélvica previa.

Esquema Habitual:

Iniciamos Vinflunina

• Dosis 250mg/m2 en Julio/2013.

• Profilaxis antiemética y laxantes.

• Mejoría de creatinina tras 2 ciclo hasta 1.7.

• Precisa tratamiento erradicador en H Pilory con epigastralgia entre el 2º y 3er ciclo

• Evolución: TAC tras 3 y 6 meses EE

¿Duración de tratamiento?

Hasta maxima respuesta.

Maxima respuesta y dos ciclos más

Hasta progresión de enfermedad.

Mantenemos si no hay toxicidad relevante.

C+D

T4bN0M0 or

TxN2-3 o M1

Progresión tras tratamiento de

1ª línea con platino

R A N D O M I Z A C I O N

Javlor® (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación pélvica

previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a 320mg/m²) +

tratamiento sintomático

Tratamiento sintomático (BSC)

• Estratificación: Centro, refractario (PE en los 2 primeros ciclos) frente a no refractario

• Abierto en mayo 2003 / cerrado en agosto 2006

• 83 centros activos de 21 países

• Pacientes reclutados: 370 (253/117)

• Tratamiento: hasta progresión de la enfermedad (mínimo de BSC 18 semanas)

2:1

Bellmunt, JCO 2009

Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado

¿Duración de tratamiento?

• Hasta progresión de enfermedad si no hay toxicidad relevante.

• Tras diez dosis nuevo empeoramiento de función renal y hasta 2.9 de creatinina y en TAC posterior progresión peritoneal con hidronefrosis bilateral con compromiso agudo por obstrucción de riñón derecho del paciente.

Estudio JONAS: Estudio prospectivo alemán

Diseño del estudio: -Prospectivo, no intervencionista -En 39 centros alemanes • Pacientes: n = 77 (63 hombres) • Mediana de edad 65 años (rango 39-80) • Seguimiento limitado a 6 ciclos. • Objetivo primario: - Valoración de acontecimientos adversos / seguridad - Dosificación de vinflunina y de las terapias concomitantes en la práctica. • Objetivo secundario: - Tasa de respuesta global

Hegele, ESMO 2013

Toxicidad hematológica G3-4

Leucopenia 16,9%

Anemia 6,5%

Infección neutropénica 2,6%

Neutropenia 1,3%

Trombopenia 1,3%

Tolerabilidad

Toxicidad no hematológica G3-4

Estreñimiento 5,2%

Elevación enzimas hepáticos 5,2%

Nausea 2,6%

Vómitos 2,6%

Fatiga 1,3%

Profilaxis antiemética: 84% de pacientes

Profilaxis laxante: 71% de pacientes

Estudio JONAS:

Leucopenia 16,9%

Tasa de control de la enfermedad 53,2%

MS toda la muestra 7,7 m

MS pts a 320 mg/m2 10,5 m

Mediana SLP 2,8 m

Eficacia

Hegele, ESMO 2013

French retrospective observational study

Purpose of the study

To assess efficacy and safety of VFL in routine practice and put the findings in the light of the pivotal phase III study results.

STUDY DESIGN

Historical data in real life from patients treaded by vinflunine (VFL) for advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC)

134p 20centers

EFFICACY RESULTS / DRUG DELIVERY

ITT POPULATION N=134

Safety and effectiveness of Vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract (TCCU) after failure to one platinum-based systemic therapy in clinical practice.

1B. González Gragera; 2J. Puente; 3I. Garcia Carbonero; 4N. Mohedano; 5P. López Criado; 6J.A. Arranz; 7A. González del Alba; 8O. Fernández; 9L. Villalobos; 10I. Chirivella; 11E. Grande; 12D. Castellano

1 Hospital Son Llàtzer, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 2 Hospital Clínico Universitario Clínico San Carlos, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 3 Hospital Virgen de la Salud, Medical Oncology Service, Toledo, Spain. 4 Hospital Universitario de Guadalajara, Medical Oncology Service, Guadalajara, Spain. 5 MD Anderson Cancer Center, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 6 Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 7 Hospital Son Espases, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 8 Complexo Hospitalario Universitario, Medical Oncology Service, Ourense, Spain. 9 Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Medical Oncology Service, Alcalá de Henares, Spain. 10 Hospital Clínico Universitario, Medical Oncology Service, Valencia, Spain. 11 Hospital Universitario Ramón y Cajal, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 12 Hospital Universitario 12 de Octubre, Medical Oncology Service, Madrid, Spain.

PATIENTS CHARACTERISTICS

Gonzalez Gragera, ASCO GU,2014

Characteristics Total, N = 102 (%)

Median age (Range) 67 (45-83)

ECOG performance status when starting vinflunine

0 31 (31.3%)

1 60 (60.6%)

2 8 (8.1%)

Prior platinum Regimen

Cisplatin 47 (47%)

Carboplatin 52 (51%)

Paclitaxel/gemcitabine 2 (2%)

Unknown 1 (1%)

Safety and effectiveness of Vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract (TCCU) after failure to one platinum-based systemic therapy in clinical practice.

1B. González Gragera; 2J. Puente; 3I. Garcia Carbonero; 4N. Mohedano; 5P. López Criado; 6J.A. Arranz; 7A. González del Alba; 8O. Fernández; 9L. Villalobos; 10I. Chirivella; 11E. Grande; 12D. Castellano

1 Hospital Son Llàtzer, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 2 Hospital Clínico Universitario Clínico San Carlos, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 3 Hospital Virgen de la Salud, Medical Oncology Service, Toledo, Spain. 4 Hospital Universitario de Guadalajara, Medical Oncology Service, Guadalajara, Spain. 5 MD Anderson Cancer Center, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 6 Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 7 Hospital Son Espases, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 8 Complexo Hospitalario Universitario, Medical Oncology Service, Ourense, Spain. 9 Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Medical Oncology Service, Alcalá de Henares, Spain. 10 Hospital Clínico Universitario, Medical Oncology Service, Valencia, Spain. 11 Hospital Universitario Ramón y Cajal, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 12 Hospital Universitario 12 de Octubre, Medical Oncology Service, Madrid, Spain.

PATIENTS CHARACTERISTICS

Gonzalez Gragera, ASCO GU,2014

Characteristics Total, N = 102 (%)

Median age (Range) 67 (45-83)

ECOG performance status when starting vinflunine

0 31 (31.3%)

1 60 (60.6%)

2 8 (8.1%)

Prior platinum Regimen

Cisplatin 47 (47%)

Carboplatin 52 (51%)

Paclitaxel/gemcitabine 2 (2%)

Unknown 1 (1%)

Adverse Event All Treated Patients N= 102, N (%)

Grade 3/4

Constipation 6 (5.9%)

Vomiting 2 (2.0%)

Neutropenia 13 (12.8%)

Abdominal Pain 5 (4.9%)

ADVERSE EVENTS

Conclusions This retrospective analysis confirms the benefit of VFL in patients with TCCU after failure in a platinum-containing chemotherapy regimen. Results of the randomized trial are reproducible in Spanish Oncology Centers on a daily clinical practice and its toxicity profile results are acceptable and manageable.

2%

22.50% 24.50%

41.20%

30.40%

3.90%

65.70%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

CR PR Overall

Tumor

Response

ST PD Not

Evaluable

Clinical

Benefit

All Treated Patients N= 102, N (%)

Efficacy Results

Gonzalez Gragera, ASCO GU,2014

Safety and effectiveness of Vinflunine in patients with metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract (TCCU) after failure to one platinum-based systemic therapy in clinical practice.

1B. González Gragera; 2J. Puente; 3I. Garcia Carbonero; 4N. Mohedano; 5P. López Criado; 6J.A. Arranz; 7A. González del Alba; 8O. Fernández; 9L. Villalobos; 10I. Chirivella; 11E. Grande; 12D. Castellano

1 Hospital Son Llàtzer, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 2 Hospital Clínico Universitario Clínico San Carlos, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 3 Hospital Virgen de la Salud, Medical Oncology Service, Toledo, Spain. 4 Hospital Universitario de Guadalajara, Medical Oncology Service, Guadalajara, Spain. 5 MD Anderson Cancer Center, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 6 Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 7 Hospital Son Espases, Medical Oncology Service, Palma de Mallorca, Spain. 8 Complexo Hospitalario Universitario, Medical Oncology Service, Ourense, Spain. 9 Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Medical Oncology Service, Alcalá de Henares, Spain. 10 Hospital Clínico Universitario, Medical Oncology Service, Valencia, Spain. 11 Hospital Universitario Ramón y Cajal, Medical Oncology Service, Madrid, Spain. 12 Hospital Universitario 12 de Octubre, Medical Oncology Service, Madrid, Spain.

MS: 8,2 meses

SLP: 4,2 meses

5,2

17,2

28,4

0

50

RG: 22,4% - DCR: 50,8%

MS: 7,7 meses

PFS: 2,8 meses

5,2

18,2

29,9

0

50

RG: 23,4% - DCR: 53,2%

SPAIN ASCO GU 2014 Retrospective

FRANCE ECCO 2013

Retrospective

GERMANY ECCO 2014 Prospective

Glez Gragera et al ASCO GU 2014 Medioni J et al ECCO 2013 Hegele A et al ECCO 2013

VINFLUNINE : Estudios fase IV

SPAIN ASCO GU 2014 Retrospective

FRANCE ECCO ’13

Retrospective

GERMANY ECCO ’13

Prospective

Number of centers/patients 12 centers 102 patients

20 centers 134 patients

39 centros 77 pacientes

Median age 67 years 66 years 67 años

ECOG PS 0: 31,3% 1: 60,6% 2: 8,1%

0: 25% 1: 46%

2: 28%

Mediana Karnofsky PS: 80

Median Cl creat 59 ml/min 51 ml/min NR

Visceral metastases Lung: 29,3% Liver: 17,2%

Visceral metastases:57% Visceral metastases: 60%

Number of cycles Median: 4 [1-18] Median: 5 [1-18] Media: 4.7 / 33% > 6 cy

Toxicity (grade 3-4) Neutropenia: 12,8% Neutropenia: 17% Anemia: 8%

Leuco/neutropenia: 17% 1% Neutropenic infection: 3% Anemia: 7% Trombocytopenia: 1%

Constipation: 5,9% Abdominal pain: 4,9% Nausea/vomiting: 2%

Constipation: 8% Astenia/fatige: 21%

Constipation: 5% Fatige 1% Nausea/vomiting: 3% / 3% Liver disfunction: 5%

Glez Gragera et al ASCO GU 2014 Medioni J et al ECCO 2013 Hegele A et al ECCO 2013

VINFLUNINE : Estudios fase IV

CONCLUSIONES GENERALES

•Vinflunine has been approved by the European Medicine Agency (EMA) for the treatment of platinum-resistant transitional cell carcinoma of the urothelial tract (TCCU)

•The approval was based on two phase II and one randomized phase III trials conducted in this setting that showed clinical significant but modest activity in metastatic TCCU patients refractory to platinum

•We showed in our patients recruited from the clinical daily practice that vinflunine is active and safe in the community setting since we resemble the activity of vinflunine in our patients compared to the one achieved in pivotal trials.