Mieloma y Rin

Mieloma y Rin Dr. Guilln Vargas Andrs Residente de 1er ao Nefrologa

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIALUNIDAD DE ALTA ESPECIALIDAD NUMERO 25Monterrey Nuevo Len; 9 Noviembre 2012.Hematologica malignidad que involucra la proliferacion patologica de celulas plasmaticas diferenciadas.Segunda ausa de malignidad hematologica posterior a linfoma de hodking 4/7 casos por 100000 en EUA1MIELOMA MULTIPLEProliferacin clulas plasmticas en MO con niveles altos de paraproteinas monoclonales en orina o suero.Giovanni Tonon, MD, PhD. Molecular Pathogenesis of multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Ann 21 (2007) 985-1006.La carateristica del mieloma es la disregulacion en la sobreproduccion de inmunoglobulina y especialente componente cadenas ligeras.

El MM es un incurable neoplasia derivada de celulas B malignas con incompleta diferenciacion a celulas plasmaticas (las cuales incrementan produccion de Igs monoclonal y destruccion osea)

Protena M: es un trmino que se utiliza como un sinnimo de la protena monoclonal, la protena del mieloma y pico M, ya que todos se refieren a la protena producida por la clula del mieloma.

22do cncer hematolgico mas frecuente en EUA, representando el 10%.

Incidencia 4-7 casos/100,000 habitantes.

AfroamericanosHombres > mujer

Giovanni Tonon, MD, PhD. Molecular Pathogenesis of multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Ann 21 (2007) 985-1006.Barry M. Brenner, Maarten W. Taal. Brenner and Rectors The Kidney Ninth Edition (2012) 1538-1541.3Edad media 62-70 aos.

35% 37 aos.Giovanni Tonon, MD, PhD. Molecular Pathogenesis of multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Ann 21 (2007) 985-1006.

Las celulas plasmaticas expresan CD38, CD138. Ellas normalmente residen solo en la MO.

Los anticuerpos monoclonales, son anticuerpos idnticos porque son producidos por un solo tipo de clula del sistema inmune, es decir, todos los clones proceden de una sola clula madre5

Kappa : delta de 2:1Una inmunoglobulina requiere de ensamblaje de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras kappa o lamda, para derivar en IgG, IgA, IgD, IgE.

Las cadenas ligeras son normalmente excretadas en ligero exceso con una relacion k:lamda de dos a uno

De las proteinas M del mieloma (IGG, IGA, IGD, cadenas ligeras. De estas la IgD y cadenas ligeras son asociados a riesgo enfermedad renal.

La relacion de k puede cambia

Las proteinas de Bence Jones son compuestas por cadenas ligeras libre de Igs

Generalmente, una cantidad muy pequea de protena (150mg por 24 horas) puede estar presente en la orina, pero esto generalmente es albmina y no protena de Bence-Jones. La presencia de cualquier protena de Bence-Jones es anormal.6

Antonio Palumbo, M.D., and Kenneth Anderson, M.D. Multiple Myeloma. N Engl Med 2011; 364:1046-60.1%/ aoLA MAYORIA DE LOS MIELOMAS SE PRESENTAND DE NOVO AUNQUE UN NUMERO PEQUEO DE MGUS.

GAMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO ES UNA FASE PREMALIGNA LA CUALES CARACTERIZADA POR LA PROLIFERACION DE CELULAS PLASMATICAS MONOCLONALES SIN EVIDENCIA DE DAO A ORGANO BLANCO. EL DIAGNOSTICO DE MGUS:

PROTEINA M MENOR A 3GR/DLCADENAS LIGERAS URINARIAS AUSENTES O BAJAS (MENOR A 1G/24HRS)RELACION CADENAS LIGERAS LIBRES CON AUSENCIA DE DAO ORGANO BLANCO.

7MARCADORES MAL PRONOSTICODeleccin cromosoma 13 o 17

Traslocacin de locus cadena pesada excepto t(11;14).

Hipodiploidia

MEJOR PRONOSTICOt(11;14)

Hiperdiploidia.Gammapatas MonoclonalesGammapata MonoclonalIncidenciaHallazgos sricosHallazgos de MOClnicaMGUS1-2%/100,000Nivel Protena M 10% cel. plasmticas

Linfadenopatas adenomegleasKonrad C. Nau, Villiam D. Lewis. Multiple Myeloma Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 2008; 78 (7): 853-859, 860.10Osteoblastos

OsteoclastosMIELOMAosteolisisSupresin hematopoyesisSobreproduccin IGs monoclonales

Antonio Palumbo, M.D., and Kenneth Anderson, M.D. Multiple Myeloma. N Engl Med 2011; 364:1046-60.OPG OsteoprotegerinaRANK Fact Nuclear KBDKK1 Dickkopf

(VEGF) Fact de Crecimiento Endotelio vascularIGF1Fact. Crecimiento ligado a insulinaRANKL: ESTIMULA LOS PRECURSORES DE LOS OSTEOCLASTOS PARA DESARROLLAR OSTEOCLASTOS MADUROS, PREVIENE APOPTOSISOPG: OSTEOPROTEGERINA ANTAGONISTA DE EL RANK LO QUE GENERA UNA INHIBICION DE LA DIFERENCIACION Y RESORCION DE LOS OSTEOCLASTOS. EN MM LOS CELULAS PLASMATICAS DISMINUYEN LA PRODUCCION DE ESTA MOLECULA.

LA RUTA RANKL/OPG ES EL MAYOR MEDIADOR DE LA ENFERMEDAD EN MIELOMA MULTIPLE

DKK1 INHIBE A LOS OSTEOBLASTOS

IL-6 is an important growth factor for plasma cells in multiple myeloma, and may play a role in myeloma kidneyIL-6 stimulates acute phase reactants from liver, promoting cast formation and possibly impairing light chain resorptionIL-6 also contributes to hypercalcemia by stimulating osteoclastsIL-6 BLOQUE APOPTOSIS DE CELULAS MM

LA SOBREVIDA Y PROLIFERACION DE LAS CELULAS PLASMATICAS MALIGNAS ES DEPENDIENTE EN LA INTERACION CON EL ESTROMA CELULAR DE LA MEDULA OSEA, HEMATOPOYETICAS, Y MATRIZ EXTRACELULAR.

EFECTOS PARACRINOS Y AUTOCRINOS MEDIADOS POR IL-6, FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR (VEGF), FACTOR DE CRECIMIENTO LIGADO A INSULINA, FNT ALFA, ASI COMO SEALIZACIONES QUE MEDIAN LA ADHESION CELULAR SON RESPONSABLES DE LA RESISTENCIA A FARMACOS, SUPRESION INMUNE, MIGRACION CELULAR, ANTIAPOPTOSIS, ANGIOGENESIS.EN MM EL CRECIMIENTO DE LAS CELULAS PLASMATICAS NO SE RESTRINGE GRACIAS A CITOQUINAS ESPECIALMENTE LA IL6.12CUADRO CLINICO MMANCIANOSX ANEMICOINFECCIONESEDEMAFALLA CARDIACAIRA INEXPLICABLEDOLOR OSEO O FRACTURASLa excrecion de proteinas en orina 13LABORATORIOS MMHIPERCALCEMIAANEMIALESIONES OSEAS LITICASHIPOGAMMAGLOBULINEMIARELACION ANORMAL CADENAS LIGERAS KAPPA:LAMDACITOPENIAS

Hipercalcemia induce azoemia prerrenal al causar diabetes insipida, vasconstriccion renal y depositos de calcio intratubular.

La hipercalcemia disminuye la sintesis de AQP2 en la medula del rion

Los principales hallazgos clnicos son: letargo, fatiga, cefalea, sed, nusea y vmito. Si existe una hipercalcemia grave se presenta deshidratacin por disminucin de la capacidad de concentracin medular renal, nefrolitiasis, hipertensin, arritmias, lcera pptica y pancreatitis. Los casos severos exhiben calcificaciones de los tejidos blandos y aun osteitis fibrosa qustica, con dolor y deformaciones seas y fracturas frecuentes. En el electrocardiograma se observa acortamiento del intervalo QT a expensas del segmento ST

Relacion normal etre k:lamda 0.26-1.65 sin insuficiencia renal14BIOPSIA RENALPRONOSTICO Y TRATAMIENTO EN IRA.

NO SIEMPRE REQUERIDA.

Ashley B Irish. Myeloma and the Kidney. Comprehensive Clinical Nephrology Fourth Ed. pg 76215DIAGNOSTICO1. >10% clulas plasmticas monoclonales o plasmocitoma por biopsia.

Proteina monoclonal en orina y/o suero por electroforesis e IF.

Medicin de cadenas ligeras LIBRES

3. Disfuncin relacionada a mieloma de al menos 1 rgano.Hipercalcemia (calcio srico >11,5 mg/dl)IRA (creatininemia >2 mg/dl)Anemia (Hb2 g/dl por debajo del lmite inferior normal)Lesin ltica y/o fracturas patolgicas. Seema Singhal and Jayesh Mehta. Multiple Myeloma. Clin J Am Soc Nephrol 1: 1322-1330, 2006k:lamda 0.26-1.65 k:lamda 0.37-3.1 (IRC)Nivel srico cadenas ligeras es de 7-13mg/l

Electroforesis: es un test de laboratorio en el que el suero del paciente se somete a una tcnica de separacin en campo elctrico, separando las distintas fracciones de protenas. La movilidad la determina el tamao y la carga elctrica de la protena. Esta tcnica permite determinar tanto la cantidad de protena monoclonal presente, como tambin identificar su composicin. Es utilizada para el diagnstico y para la monitorizacin.

Inmunofijacin: es un mtodo inmunolgico utilizado para identificar el tipo de protena M (IgG,IgA, kappa o lambda). Es una tcnica de coloracin muy sensible, que identifica exactamente los tipos de cadena (pesada o ligera) de las protenas monoclonales.

La cuantificacion ya sea en orina o suero de cadenas ligeras libres no unido a la inmunoglobulina completa es mas sensible que SEP e IF SOLAS permitiendo rapido diagnostico.

Los niveles sericos de cadenas ligeras libres k y lamnda en pecientes con IRC es debido a una reduccion en su excrecion y la relacion regularmente permanece en lo normal

Sin embargo debido a que cadenas lamnda libres tienden a circular en DIMEROS su depuracion es reducida mas que las cadenas monomericas Kappa. El uso de rango de referencia mas extendidos de 0.37-3.1 mejora la sensibilidad diagnsotica para mieloma a 99% con 100% especificidad en presencia de insuficiencia renal. (relacion normal etre k:lamda 0.26-1.65 sin insuficiencia renal)

El valor absoluto de cadenas monoclonales ligeras es MENOS importante en el diagnostico.

Paciente sin MM y con IR tienen un incremento concentracion en cadenas ligeras de aprox 10-20 veces lo normal. mientras que en MM 100-200 veces el valor normal con niveles de aprox 500mg/l (usualmente mayor a 1000mg/l). El nivel normal de cadenas ligeras es de 7-13mg/l. 16MEDULA OSEA MIELOMA MULTIPLE

Izquierda: mdula sea infiltrada por clulas neoplsicas, algunas con aspecto plasmocitoide (H&E, X400). Derecha: inmunohistoqumica para cadenas ligeras Kappa. La inmunotincin para lambda fue negativa en clulas neoplsicas. (Inmunoperoxidasa para Kappa, X400).17RION DE MIELOMA AL AMILOIDOSIS DEPOSITOS CADENAS LIGERAS HIPERCALCEMIAIRADisfuncin tubular renalDeplecin de volumen

Toxicidad por contraste o medicamentos.La clave es sospechar en mieloma en diagnostico diferencial de AKI y la inclusion de cadenas ligeras libres en suero medidas rutinariamente para la evaluacion de otras causas de IRA inexplicable.

ALGUNOS FACTORES DE RIESGO PARA AKI SON ESTADOS AVANZADOS Y PROTEINURIA DE BENCE JONES

LA MITAD DE LOS PACIENTES CON MM TIENEN ALGUN GRADO DE IRA. 10% REQUIEREN DIALISIS A SU PRESENTACION.25% DE LOS QUE REQUIRIERON DIALISIS RECUPERARAN FUNCION RENALAKI SE RELACIONA A MAYOR MORTALIDADNORMALMENTE LOS RIONES FILTRAN 1 GR/DIA DE CADENAS LIGERAS LOS CUALES SON REABSORBIDOS Y DIGERIDOS DENTRO DE TUBULO CONTORNEADO PROXIMAL. EN MM HAY HASTA 80GR/DIA.

NEFROPATY CAST HA SIDO DIAGNOSTICADA EN EL 41% (30-50%) DE LOS PACIENTES CON MIELOMA MULTIPLE Y ENFERMEDAD RENAL.

Hypercalcemia commonly contributes to renal failure by renal vasoconstriction, leading to intratubular calcium deposition

On occasion, light chains cause tubular dysfunction without renal insufficiencyMost commonly occurs with kappa light chainsThis presents as Fanconi syndrome proximal renal tubular acidosis with wasting of potassium, phosphate, uric acid, and bicarbonate

18Etiologa del dao renal y Manifestaciones clnicas Causas ManifestacionesPrerrenal Deplecin de volumen Hipercalcemia Poliuria y polidipsia Prdidas gastrointestinales Hipotensin Spsis Fiebre

Hemodinmico AINEs Oliguria HiperkalemiaOtros Hiperviscosidad Alteraciones mentales Hiperuricemia Lisis tumoralRenal Dao tubular proximal y distal Sx fanconi Proteinuria tubular Cristaluria Proteinuria nefrtica Hematuria, sedimento activoPosrrenal Clculo Clico renoureteralAshley B Irish. Myeloma and the Kidney. Comprehensive Clinical Nephrology Fourth Ed. pg 762PATOLOGIA RENAL EN PACIENTES CON MMHallazgosPrevaleniaRin de Mieloma30-50%Nefritis intesticial/fibrosis sin rion de mieloma20-30%amiloidosis10%Enf. Por depsito de cadenas ligeras5%NTA10%Otro (nefropata por uratos, cristales tubulares, hipercalcemia, FSGS) 5%Ashley B Irish. Myeloma and the Kidney. Comprehensive Clinical Nephrology Fourth Ed. pg 762

Ashley B Irish. Myeloma and the Kidney. Comprehensive Clinical Nephrology Fourth Ed. pg 763RION DE MIELOMA41% (30-50%) LAS CADENAS LIGERAS QUE SE FILTRAN SON REABSORBIDAS EN EL TUBULO PROXIMAL POR ENDOCITOSIS MEDIADO POR RECEPTOR DESPUES SE UNEN CON LA CUBULINA. LAS CADENAS LIGERAS EN EXCESO PUEDEN TENER EFECTOR INHIBITORIOS EN ENDOCITOSIS Y SE ASOCIAN A SOBRECARGA LISOSOMOAL SU RUPTURA Y LIBERACION ENZIMATICA.

EL DAO RENA ES DIRECTAMENTE PROPORCIONAL A EL EXCESO DE CADENAS LIGERAS

SE ACTIVA LA FIBROSIS Y DAO INTERSTICIAL SECUNDARIA A LA OBREPRODUCCION DE IL-6, IL-8. LAS CADENAS LIGERAS DAAN EL ADN DE LAS CELULAS TUBULO CONTORNEADO PROXIMAL Y GENERAN APOPTOSIS. EL DAO A NIVEL PROXIMAL AUMENTA CONCENTRACIONES DE CADENAS LIGERAS EN NEFRONA DISTAL LO QUE PUEDE INTERACCIONAR CON LAS POTEINAS DE TAMM HORSFALL SECRETADAS POR LAS CELULAS DE EL ASA GRUESA ASCENDENTE DEL ASA DE HENLE.

RION DE MIELOMA HA SIDO DIAGNOTICADO EN 41% (30-50%) DE LOS PACIENTE CON MM Y ENFERMEDAD RENAL. LAS CADENAS LIGERAS RESISTEN A LA DEGRADACION DE LISOZUMAS EN EL TUBULO PROXIMAL Y PRODUCEN DAO TUBULAR. EL EXCESO DE CADENAS LIGERAS PRECIPITA CON PROTEINAS DE TAMM-HORSFALL SECRETADAS EN TUBULO ASCENDENTE GRUESO DEL ASA DE HENLE Y PRODUCE CILINDROS EN EL TUBULO DISTAL.

Dehydration worsens cast nephropathy due to decreased flow in tubules, increased concentration of light chains

CAUSAS QUE DISMINUYAN EL FILTRADO GLOMERULAR COMO SON LA HIPERCALCEMIA, DEPLECION DE VOLUMEN, DIURETICOS, AINES PUEDEN INCREMENTAR LA CONCENTRACION DE CADENAS LIGERAS EN EL TUBULO DISTAL Y PROMOVEER LA FORMACION DE MAS CILINDROS

antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) que inhibiendo la biosntesis de prostaglandinas (que tienen un efecto vasodilatador sobre la arteriola aferente glomerular)

21RION DE MIELOMAPROTEINURIA SUBNEFROTICA

CADENAS LIGERAS (BENCE JONES)22

(Tricrmico de Gomori, X400). (Tricrmico de Gomori, X400). Cilndros tubulares de rin de mieloma. Suelen ser rgidos, con aspecto "quebradizo". Con el tricrmico pueden verse rojos o de tonos verde (o azul de acuerdo a la tcnica empleada). Muchos de ellos se acompaan de clulas alrededor (ver Figuras 8 y 9). 23RION DE MIELOMACILINDROS EOSINOFILOS, COMUNMENTE FRAGMENTADOS (PORCION MEDULAR DE LA NEFRONA DISTAL)MACROFAGOS Y CELULAS GIGANTES INTRATUBULARES E INTERSTICIALES EN RESPUESTA A LOS CILINDROSINFLAMACION INTERSTICIAL, FIBROSIS, ATROFIA TUBULAR, CRISTALES DE INCLUSION.MINIMA ANORMALIDAD GLOMERULARSIN O CON MINIMOS CAMBIOS VASCULARES Ashley B Irish. Myeloma and the Kidney. Comprehensive Clinical Nephrology Fourth Ed. pg 762

(H&E, X400). No se detectan lesiones glomerulares con las coloraciones especiales.25

(H&E, X400).Cilndros fragmentados de rin de mieloma rodeados por clulas inflamatorias que incluyen polimorfos. El epitelio tubular est aplanado, con aspecto atrfico, y hay leve infiltrado inflamatorio mononuclear. (H&E, X400).

El epitelio tubular suele estar atrfico en tbulos con y sin cilndros (Figura 9); algunos aparecen dilatados, pero, si no contienen cilndros suelen ser pequeos y con basales engrosadas. En algunos se evidencia regeneracin epitelial, lo que se correlaciona con la reversibilidad de la lesin tubular en casos sin atrofia.

En el intersticio puede haber inflamacin y fibrosis que se correlaciona con la cantidad y tamao de los cilndros; ellos aumentan progresivamente de tamao hasta romper y destruir el tbulo. La extensin de la formacin de cilindros se correlaciona con el dao tubular e intersticial y la severidad de la alteracin en la funcin renal.

26

(Tricrmico de Masson, X400En esta microfotografa podemos ver dos cilndros de material amorfo rodeados por clulas gigantes multinucleadas. Este aspecto es muy sugerente de rin de mieloma ("cast nephropathy"). (Tricrmico de Masson, X400).27RION MIELOMA

INMUNOFLUORESCENCIAINMUNOFLUORESCENCIA RION DE MIELOMA DEMUESTRA CADENAS LIGERAS RESTRINGIDAS DENTRO DE LOS CILINDROS AUNQUE PATRONES PODRIAN SER MEZCLADOS O NO DIAGNOSTICOS TAMBIEN. LOS GLOMEURLOS Y LOS VASOS NO ESTAN COMPROMETIDOS EN RION DE MIELOMA AL MENOS QUE LA ENFERMEDAD POR DEPOSITO DE CADENAS LIGERAS SE PRESENTE A LA VEZ.

Los glomrulos son negativos para Igs y complemento. En los cilndros puede identificarse cualquier tipo de Ig, cadenas ligeras Kappa y Lambda, albmina y fibringeno. En unos casos slo se encuentra la cadena ligera que se produce por las clulas monoclonales, pero en otros pueden identificarse ambas. La inmunotincin es caractersticamente ms intensa en la periferia del cilndro y dbil o negativa en su centro.

28RION DE MIELOMA AL AMILOIDOSIS DEPOSITOS CADENAS LIGERAS HIPERCALCEMIAIRADisfuncin tubular renalDeplecin de volumen

Toxicidad por contraste o medicamentos.La clave es sospechar en mieloma en diagnostico diferencial de AKI y la inclusion de cadenas ligeras libres en suero medidas rutinariamente para la evaluacion de otras causas de IRA inexplicable.

ALGUNOS FACTORES DE RIESGO PARA AKI SON ESTADOS AVANZADOS Y PROTEINURIA DE BENCE JONES

LA MITAD DE LOS PACIENTES CON MM TIENEN ALGUN GRADO DE IRA. 10% REQUIEREN DIALISIS A SU PRESENTACION.25% DE LOS QUE REQUIRIERON DIALISIS RECUPERARAN FUNCION RENALAKI SE RELACIONA A MAYOR MORTALIDADNORMALMENTE LOS RIONES FILTRAN 1 GR/DIA DE CADENAS LIGERAS LOS CUALES SON REABSORBIDOS Y DIGERIDOS DENTRO DE TUBULO CONTORNEADO PROXIMAL. EN MM HAY HASTA 80GR/DIA.

NEFROPATY CAST HA SIDO DIAGNOSTICADA EN EL 41% (30-50%) DE LOS PACIENTES CON MIELOMA MULTIPLE Y ENFERMEDAD RENAL.

Hypercalcemia commonly contributes to renal failure by renal vasoconstriction, leading to intratubular calcium deposition

Usually due to lambda light chains (AL)

On occasion, light chains cause tubular dysfunction without renal insufficiencyMost commonly occurs with kappa light chainsThis presents as Fanconi syndrome proximal renal tubular acidosis with wasting of potassium, phosphate, uric acid, and bicarbonate

29ENFERMEDA POR DEPOSITOS DE CADENAS LIGERASPROTEINURIA INSUFICIENCIA RENALESCLEROSIS NODULAR19% DIAGNOSTICADO EN EL 19% DE LOS PACIENTES CON MM Y ENFERMEDAD RENAL.

Usually due to kappa immunoglobulin fragments which deposit in kidneys

Es una complicacin infrecuente de mieloma mltiple (MM) o de otras discrasias de clulas plasmticas. En muchos de los casos se depositan cadenas ligeras kappa o fragmentos de ella, pero en otros lambda (relacin kappa:lambda: 4:1). Los depsitos son sistmicos, compartiendo muchas caractersticas de la amiloidosis, sin embargo, el compromiso renal es el que domina el cuadro clnico. Otros rganos comprometidos son: corazn, hgado, pulmones, piel, glndulas endocrinas, etctera.

LA MARCA DE LA ENFERMEDAD ES EL DESARROLLO DE NODULOS MESANGIALES SECUNDARIOS A LA SOBREREGULACION DE FACTOR DE CRECIMIENTO BETA DERIVADO DE PLAQUETAS Y FACTOR DE CRECIMIENTO TRASFORMADOR BETA.

PROTEINURIA EN RANGOS NEFROTICOS SE DETECTA EN 26-40% DE LOS PACIENTES Y SE CORRELACIONA CON EL GRADO DE COMPROMISO GLOMERULAR. LA HIPERTENSION Y HEMATURIA MICROSCOPICA ADEMAS SE PUEDE PRESENTAR.

A DIFERENCIA DE LA DIABETES MELLITUS ESTOS NODULOS TIENDEN A SER MAS UNIFORMES EN DISTRIBUCION Y TAMAO. SE PUEDE ADEMAS PRESENTAR ENGROSAMIENTO IRREGULAR Y DOBLE CONTORNO EN LA MEMBRANA BASAL GLOMERULAR.

LA FORMACION DE LOS NODULOS SECUNDARIA A LA ESTIMULACION DE LAS CADENAS LIGERAS AL DEPOSITARSE EN MESANGIO Y MATRIX MESANGIAL.

MICROSCOPIA DE LUZ: NODULOS MESANGIALES SON MAS UNIFORMES EN DISTRIBUCION Y MEDIDA EN DEPOSITOS DE CADENAS LIGERAS QUE EN NEFROPATIA DIABETICA. PUEDE PRESENTARSE ADEMAS ENGREOSAMIENTO IRREGULAR Y DOBLE CONTORNO DE LA MEMBRANA BASAL GLOMERULAR. DEPOSITOS POSITVOS EOSINOFILOS PEDEN VERSE ATRAVEZ DE LA MEMBRANA BASAL TUBULAR.

INMUNOFLUORESCENCIA TINCION LINEAL DE MEMBRANA BASAL CON CADENAS LIGERAS MONOTIPICAS MAS COMUNMENTE KAPPA

MICROSCOPIA ELECTRONICA SE ENCUENTRAN DEPOSITOS DISTRIBUIDOS DENTRO DEL MESANGIO Y PORCION MEDIA DE LA PARED MEMBRANA BASAL DE GLOMERULO, TUBULO, VASOS. 30

(Tricrmico de Masson, X400).Observe la notoria nodularidad de los glomrulos, los ndulos tienen un centro acelular, de material amorfo que es negativo con la plata y con el rojo congo, lo que permite diferenciarlos de los ndulos de la nefropata diabtica y de la amiloidosis respectivamente. (Tricrmico de Masson, X400).

La lesin ms frecuente en glomrulos es una glomeruloesclerosis nodular, con ndulos de tamao variable y algo heterogneos, acelulares, parecidos a los ndulos de Kimmelstiel-Wilson de la nefropata diabtica, son PAS positivos, plata negativos (a diferencia de los ndulos de la nefropata diabtica) y no tien con el rojo congo ni con el cristal violeta (al contrario de los de la amiloidosis). La MBG aparece focalmente engrosada por material PAS positivo. 31

(H&E, X400).Glomerulopata nodular. En la derecha se evidencia el notorio engrosamiento de basales tubulares por depsitos de las cadenas ligeras, con reaccin gigantocelular. (H&E, X400).32

(Tricrmico de Masson, X400).Engrosamiento prominente de basales tubulares. Un hallazgo muy sugestivo de la enfermedad. (Tricrmico de Masson, X400).

En la InmunofluorescenciaUsualmente hay tincin lineal de paredes capilares glomerulares para la cadena ligera (usualmente kappa), con o sin tincin del mesangio; los ndulos son tambin positivos.Cuando slo se identifica una cadena pesada se le llama: enfermedad por depsitos de cadenas pesadas.33AMILOIDOSIS AL SX. NEFROTICO 86%

SOBREVIDA MENOR A 1 AO POSTERIOR A TSR

1/3 COMPROMISO CARDIOVASCULAR.

PREDOMINIO CADENAS LAMDA

ROJO CONGO POSITIVO30% Protena AL:"secundaria a" ( o "asociada a") proliferacin de clulas B o de clulas plasmticas. formada por cadenas ligeras, principalmente de tipo lambda.

OCURRE CUANDO LAS CADENAS LIGERAS SE DESPLIEGAN Y DEPOSITAN COMO FIBRILLAS INSOLULES EXTRACELUAR DENTRO DE LOS TEJIDOS.

OCURRE EN EL 30% DE LOS PACIENTES CON MM Y COMPROMISO RENAL. PUEDEN COMPROMETER CUALQUIER ORGANO, AFECTANDO COMUNMENTE RION, CORAZON, HIGADO, SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO.

AMILOIDOSIS AL SE PRESENTAN COMO SUBSTANCIA HIALINA AMORFICA DENTRO DEL MESANGIO, MEMBRANA BASAL GLOMERULARY PAREDES DE LOS VASOS. COMPROMISO MESANGIAL PUEDE SER DIFUSO O NODULAR .

POSITIVO PARA ROJO CONGO CARATERISTICO DE VERDE MANZANA BIRREFRIGERNTE BAJO LUZ POLARIZADAINMUNOFLUORESENCIA REVELA CADENAS LIGERAS MONOTIPICAS CUAL TIENEN LAMDA/KAPPA RELACION 6:1

MICROSCOPIA OPTICA FIBRILLAS 8-10NM ORIENTADAS AL AZAR LOS DEPOSITOS DE AMILOIDE PUEDEN PRESENTARSE SIMILAR EN APARIENCIA A LA NEFROPATIA MEMBRANOSA CON SPIKES SUBEPITELIARES A LO LARGO DE MEMBRANA BASAL. 34

(Rojo congo, X600; derecha: mismo campo de la izquierda visto con luz polarizada).Depsitos Mesangiales y parietales en un caso de amiloidosis sistmica primaria (AL). La tincin de rojo congo muestra depsitos de color rojizo o naranja intenso; sin embargo, la verdadera positividad es la birrefringencia (derecha) verde que presenta dicrosmo. (Rojo congo, X600; derecha: mismo campo de la izquierda visto con luz polarizada).

SUBSTANCIA HIALINA AMORFICA DENTRO DEL MESANGIO, MEMBRANA BASAL GLOMERULARY PAREDES DE LOS VASOS. COMPROMISO MESANGIAL PUEDE SER DIFUSO O NODULAR . 35HIPERCALCEMIAOsteolisis local

1,25-dihidroxivitamina D1,25-dihidroxivitamina D o calcitriol es la forma activada de la vitamina D3

La hipercalcemia es un hallazgo tardio Cuando el cancer es muy avanzado y es asociado a pobre pronosticoLa osteoisis local contribuye a hipercalcemia en mieloma multipleEl MM Secreta una forma activa de vitamina D que resulta en hipercalcemia la cual causa incremento en la absorcion de calcio y resorcion osea , la cual es asociado con excrecion urinaria de alcio e inremento de reabsorcion renal de fosfatos..

Hipercalcemia induce azoemia prerrenal al causar diabetes insipida, vasconstriccion renal y depositos de calcio intratubular.

Cuando el calcio serico es mayor a 13mg/dl la mayoria de pacientes presenta una deplecion de volumen. Necesario hidratacion con sol salina isotonia para incrementar excrecion de calcio. Furosemide puede ser usada para incrementar la calciuresis una vez que la deplecion de volumen es corregida. Las tiazidas deberian de evitarse por que disminuyen la excrecion de calcio urinario.

LA VITAMINA D ACTIVA CAUSA INCREMENTO DE LA ABSORCION DE CALCIO Y RESORCION DE HUESO, UNA DISMINUCION DE LA EXCRECION URINARIA DE CLACION E INCREMENTO DE LA REABSORCION DE FOSFATO RENAL. LA HIPERCALCEMIA CAUSA AZOEMIA PRERRENAL POR DIABETES INSIPIDA, VASOCONSTRICCION RENAL Y DEPOSITO INTRATUBULAR DE CALCIO.36El sistema internacional de clasificacin por etapas de MM

Etapa I: 2-microglobulina srica