Genética y Patogenia en Poliquistosis Renal Autosómica Dominante

Dr. Daniel Agüero VelásquezResidente Medicina Interna

Septiembre 2014

Introducción

• Enfermedad Multisistémica con penetración alta y expresión variable.

• Se caracteriza predominantemente por la presencia de quistes renales bilaterales y en otros órganos.

• Prevalencia estimada 1:400/1:1000• Representa 5-10% pctes que requieren

tratamiento renal sustitutivo.Hildebrandt F et al. N Engl J Med 2011;364:1533-1543

PKD1 Mutaciones: 85% Casos PKD2 Mutaciones: 15% Casos

FENOTIPO:- Más Quistes que PKD2- Edad Media ERC etapa terminal: 53a- Enfermedad más severa asociada

con mutaciones Truncadas.- Enfermedad Leve similar a PKD2 con

Mutaciones No truncadas

FENOTIPO:- Menos Quistes que PKD1- Edad Media ERC etapa terminal: 69a- Asociada con menos complicaciones

renales y extrarenales que PKD1.

Genotipo-Fenotipo Correlacionado en PQRAD

Patricia D. Wilson, Ph.D. N Engl J Med 2004; 350:151-164

• El gen PKD1 es un gen grande (46 exones) que codifica policistina-1, que tiene aprox. 4000 aminoácidos de longitud.

• El gen PKD2 es mucho más pequeño (15 exones) y codifica policistina-2, que tiene aprox. 1000 aminoácidos de longitud

- Glucoproteínas asociadas Membrana- Subfamilia TRPP (Transient Receptor

Potencial Protein) de Canales TRP (Receptores Transitorios de Potencial)

- PC-1 4303 aa- Estructura de Receptor o Molécula de

Adhesión.- Compuesta por Gran Sector Extracelular

N-Terminal (3074aa)- 11 Dominios TransMembrana (1032 aa)- Región C-Terminal (197aa) Intracelular.- Región Extracelular variedad de

dominios: - 12 Dominios PKD- 1 Dominio Receptor REJ- 1 dominio GPS Proteolitico

- La región C terminal interactua con PC-2 modulando su actividad.

- Ambas formarian un complejo: Regulación Calcio Intracelular

Patricia D. Wilson, Ph.D. N Engl J Med 2004; 350:151-164

- PC-2 es un Canal Cationico No selectivo, con elevada Permeabilidad al Calcio.

- Se encuentra (igual que PC-1) en Cilio Primario.

- Además en RE involucrado con liberación Calcio Intracelular.

Patricia D. Wilson, Ph.D. N Engl J Med 2004; 350:151-164

Cell Signalling Biology - Michael J. Berridge - www.cellsignallingbiology.org - 2012

Patricia D. Wilson, Ph.D. N Engl J Med 2004; 350:151-164

• Los Procesos que resultan esenciales para el desarrollo y crecimiento progresivo de los quistes renales comprenden:

1.- Diferenciación y maduración celular anormal2.- Alteración de la organización y del metabolismo de la matriz extracelular.3.- Acumulación de líquido dentro del segmento tubular en expansión.

1.- Diferenciación y Maduración Celular Anormal.

• Balance entre Proliferación y Apoptosis alterado.• Persistencia Apoptosis destruyendo parénquima

renal normal.• Persistencia proliferación Células Epiteliales del

Túbulo Renal Expansión -> Distorsión parenquima alt. Funcional.

• Rol del Receptor del Factor Crecimiento Epidérmico (EGFR)

- Células Epiteliales de pacientes con ADPKD, son inusualmente susceptibles al estímulo proliferativo de EGFR.- Además Fluido de los quistes contienen concentraciones Mitogénicas de EGFR.- Localización anormal del Receptor (Apical)- Se crea un Ciclo Autocrino-Paracrino, estímula más la proliferación.- Homodimero/Heterodimero- Otros Factores (in vitro): Citoquinas, (ATP) y (cAMP) en los fluidos del quiste.

Patricia D. Wilson, Ph.D. N Engl J Med 2004; 350:151-164

Hildebrandt F et al. N Engl J Med 2011;364:1533-1543

2.- Alteración de la organización y del metabolismo de la matriz extracelular

• Membrana Basal Engrosada.

• Alteración en Metaloproteinasas de Matriz y sus inhibidores.

• Alteración de Integrinas y B-Catenina

• Cambios en la Expresión Colageno I-IV

3.- Acumulación de líquido dentro del segmento Tubular en expansión.

• Quiste es una estructura Histológica que deriva de una sola Célula.

• Ésta sufre proliferación para dar lugar a Monocapa Celular.

- Polaridad Alterada.- Bomba Na+K+ pasa a estar en posición Apical H2O y Solutos fluyan hacia Cavidad Quística .- Membraba Apical Altos Niveles ATP librerados Exacerba Secreción Fluido.- Secretagogos estimulantes de AMPc Arginina, Vasopresina, PGE2,, entre otros.- AMPc Intracelular Activa Canales Cl- (CFTR) Membrana Plasmática Apical Secreción a la

orina

Patricia D. Wilson, Ph.D. N Engl J Med 2004; 350:151-164

• El crecimiento Renal y de los Quistes es un proceso continuo.

• Correlación entre Crecimiento de los Quistes y Progresivo desarrollo de Insuficiencia Renal.

• Al momento de Diagnóstico Riñones pacientes PKD-1 son más grandes y su velocidad de crecimiento es mayor que en pacientes PKD-2.

Genética y Patogenia en Poliquistosis Renal Autosómica Dominante

Dr. Daniel Agüero VelásquezResidente Medicina Interna

Septiembre 2014