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PROTOCOLOS CLÍNICOS INSTITUCIONALES

BOGOTÁ- COLOMBIA 2013

PROTOCOLO

HIPERCALCEMIA MALIGNA

Grupo Área Oncología Médica Medicina Interna

Instituto Nacional de Cancerología ESE

AUTORES_____________________________ Miembros del Grupo Desarrollador del Protocolo

Grupo expertos clínicos

Lilia Andrea Rojas Garzón

Especialista en Medicina Interna Coordinadora Grupo área Oncología Médica Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

Surella Acosta Preciado

Especialista en Medicina Interna Coordinadora Grupo área Formación y práctica Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

Ligia Rosa Olivera Monroy

Especialista en Medicina Interna Grupo área oncología médica Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

Mario de Jesús Osorno Especialista en Medicina Interna

Grupo área oncología médica Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

Grupo expertos metodológicos

John E. Feliciano-Alfonso Médico Cirujano, Especialista en Estadística MSc. Epidemiología Clínica Grupo de investigación clínica- Protocolos Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

Milady Johanna García Pérez

Psicóloga Grupo de investigación clínica- Protocolos Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

Andrés Hernando Mejía Médico cirujano Especialista en Epidemiología Candidato MSc. Farmacología Grupo de investigación clínica- Protocolos Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected] Alexander Barrera

Médico cirujano Especialista en Epidemiología clínica Grupo de investigación clínica- Protocolos Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

Revisores externos

Ricardo Elías Bruges Oncólogo clínico Coordinador Grupo área oncología Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

Carlos Eduardo Bonilla González Oncólogo clínico Grupo área oncología Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

Gloria Garavito Endocrinología oncológica Coordinador Grupo Endocrinología Oncológica Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

Andrés Cuéllar Cuéllar Endocrinología oncológica Grupo endocrinología Instituto Nacional de Cancerología ESE [email protected]

mailto:[email protected]

PRÓLOGO El cáncer en general es un reto especial para los equipos de cuidado de la salud contemporáneos. El aumento de la expectativa de vida así como nuevas tecnologías en el tratamiento de esta enfermedad han hecho que en muchos casos las patologías malignas se conviertan en enfermedades crónicas lo que hace que su manejo sea aún más complejo, teniendo en cuenta no sólo la etapa de la enfermedad en que se encuentra el paciente, sino también sus necesidades, deseos e interacción con su medio ambiente. Todos los aspectos anteriores hacen que dentro de la medicina moderna varios paradigmas hayan cambiado drásticamente. Es importante lograr en el manejo del cáncer una atención centrada en el paciente y en sus necesidades, y sustentada por un equipo de trabajo que de manera transdisciplinaria y eficiente logre el mejor resultado posible. Los protocolos clínicos son una herramienta necesaria dentro de este contexto. Permiten a las instituciones de salud prestar un servicio estandarizado a cada paciente, de acuerdo con la mejor evidencia científica disponible, contribuyendo así a alcanzar altos estándares de calidad, y apoyando una experiencia institucional que pueda generar conocimiento a través de investigación clínica, además de un aprovechamiento óptimo del recurso económico disponible. Estos protocolos son el resultado de un esfuerzo en equipo. El desafío consiste en coordinar el trabajo para lograr un buen resultado de salud en todos nuestros pacientes, además de ser un documento referente para la docencia y la investigación clínica.

Jesús Acosta Ginecólogo Oncólogo

Subdirección de atención medica Instituto Nacional de Cancerología ESE

Abril 10 2014 Bogotá- Colombia

Hipercalcemia Maligna | 2013 PCI

HIPERCALCEMIA MALIGNA

• Justificación • Alcance y Objetivos

• Población diana • Glosario

• Metodología • Aspectos generales • Aspectos clínicos • Diagrama de flujo

• Referencias

Instituto Nacional de Cancerología ESE | 5

1. Justificación La hipercalcemia maligna es la complicación endocrinológica más común asociada con las enfermedades neoplásicas, se considera que entre un 5-30% de estos pacientes desarrollan esta alteración (1, 2). Su severidad puede poner en riesgo la vida del paciente y generalmente es un marcador de mal pronóstico. Se ha encontrado que la mortalidad en estos pacientes a 30 días es del 50% y luego de tres meses, del 100% (1). Teniendo en cuenta que el Instituto Nacional de Cancerología (INC) es el referente nacional para el manejo del cáncer y sus complicaciones, es fundamental establecer parámetros para el diagnóstico oportuno y manejo adecuado de esta condición clínica.

2. Alcance y Objetivos Alcance El protocolo servirá como referencia para el abordaje del paciente con hipercalcemia maligna hospitalizado o en el servicio de urgencias en el INC, de manera que se estandaricen los procedimientos diagnósti-cos y las intervenciones terapéuticas. Objetivo general Establecer los lineamientos de manejo para unificar la atención de la hipercalcemia asociada a malignidad. Objetivos específicos: 1. Definir la hipercalcemia asociada a

malignidad y describir los mecanismos fisiopatológicos que la originan.

2. Identificar la hipercalcemia maligna como una alteración frecuente en los pacientes con cáncer, que constituye una urgencia oncológica, marcadora de mal pronóstico.

3. Establecer de manera clara los criterios diagnósticos de la hipercalcemia asociada a malignidad y los estudios indicados para el abordaje de la misma.

4. Determinar las estrategias terapéuticas

para el manejo del paciente con hipercalcemia maligna.

5. Definir el plan de seguimiento de los

pacientes a quienes se diagnostique hipercalcemia asociada a malignidad.

3. Población diana y usuarios del protocolo

Población diana: Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de cáncer, que cursen con hipercalcemia maligna y que reciban tratamiento en el INC en forma ambulatoria, intrahospitalaria o quienes consulten por el servicio de urgencias. Usuarios del protocolo: Médicos generales del servicio de urgencias y hospitalarios, especialistas en medicina interna, oncología, endocrinología, hemato-logía, residentes y estudiantes.


4. Glosario TABLA 1. Glosario

Concepto Definición Bifosfonato Medicamento inhibidor de la acción de

resorción ósea de los osteoclastos, disminuyendo así el recambio óseo y por lo tanto la liberación de los productos de degradación de la matriz ósea al torrente sanguíneo

Hipercalcemia Niveles de calcio sérico total corregido mayor a 10.5 mg/dL o calcio ionizado mayor de 1.35 nmol/l

Hipercalcemia

maligna

Evidencia de hipercalcemia secundaria a

patología neoplásica

Hipercalcemia

humoral maligna

Hipercalcemia debida a producción de proteína relacionada con la PTH

Osteólisis Resorción activa de la matriz ósea

mediada por osteoclastos

Hormona

Paratiroidea (PTH)

Hormona polipeptídica secretada por las

glándulas paratiroides que regula la

concentración de calcio (aumentando sus

niveles) a partir del incremento de su

reabsorción renal (e inhibiendo la

reabsorción renal de fosfato),

aumentando la resorción ósea e indi-

rectamente promoviendo la absorción

intestinal de calcio (3)

Proteína

relacionada con la

hormona

paratiroidea

(PTHrP)

Proteína secretada y expresada de forma

ubicua en el organismo que comparte

parcialmente la estructura y algunas de

las funciones de la PTH, pero con efectos

locales y no sistémicos. Su sobre-

expresión por tumores puede generar

hipercalcemia humoral maligna (4)

Ligando del

receptor

activador del

factor nuclear

Kappa (RANKL)

Proteína transmembrana cuya función

principal es promover la activación y

diferenciación de los osteoclastos, células

óseas implicadas en la osteólisis (5)

5. Metodología El desarrollo de este protocolo clínico institucional (PCI) se basa en la metodología descrita en el documento: “Protocolos clínicos institucionales de atención en cáncer: Manual metodológico, 2013. Grupo de investigaciones clínicas. INC” disponible en sitio web del Instituto Nacional de Cancerología, sección guías y protocolos.

6. Aspectos Generales Definición

La hipercalcemia se define como los niveles de calcio sérico total o corregido mayor a 10.5 mg/dL o calcio ionizado mayor de 1.35 nmol/l, (6). La hipercalcemia maligna es aquella que se documenta en un paciente con cáncer en quien se ha descartado hiperparatiroidismo primario. El calcio (Ca) sérico medido debe ser corregido porque los incrementos o disminuciones en el nivel de la albúmina alteran dichos niveles. Se han desarrollado fórmulas para corregir el nivel de calcio sérico total de acuerdo a los niveles de albúmina, la fórmula utilizada con mayor frecuencia es: Calcio corregido = [(4.0– albumina sérica) x 0.8] + Ca total. Es necesario tener en cuenta que las fórmulas de corrección no son precisas o siempre fiables, por tanto, los niveles de calcio sérico ionizado deben ser considerados cuando hay duda acerca de la validez del calcio sérico total (7).

El Código Internacional de Enfermedades CIE-10 contempla los trastornos del metabolismo del calcio bajo el código E-835.


Epidemiología

La hipercalcemia maligna es la alteración electrolítica más común en adultos con cáncer, afectando entre un 5 a 30% de este grupo de pacientes (1, 2). La frecuencia de presentación varía según el tipo de cáncer, el 35% de los casos se encuentra en pacientes con cáncer de pulmón, seguido con el 25% por cáncer de mama, las causas hematológicas aportan el 14% de los casos, los cánceres de cabeza y cuello el 6%, las malignidades con primario desconocido el 7% y finalmente, el cáncer de riñón y de próstata contribuye cada uno con el 3% (8). La hipercalcemia asociada al cáncer generalmente es un marcador de mal pronóstico, no por el trastorno electrolítico en sí, sino porque refleja progresión de la enfermedad; hasta tres cuartas partes de estos pacientes tienen malignidad diseminada (8-10).

Se han descrito cuatro tipos de hipercalcemia maligna. La hipercalcemia maligna humoral es la causa más frecuente y corresponde al 80% de los casos. El segundo tipo más frecuente de hipercalcemia asociada a cáncer es secundaria a lesiones líticas tumorales, ocasiona el 20% de los casos. Finalmente se encuentra el tipo de hipercalcemia secundaria a secreción de 1,25 dihidroxivitamina D, responsable de menos del 1%, así como el hiperparatiroidismo ectópico que también representa menos del 1% (11).

Fisiopatología

Cuatro diferentes mecanismos son responsables de la hipercalcemia asociada a malignidad. Tres de estos involucran la

secreción de un factor endocrino y son conjuntamente descritos como hipercalcemia humoral maligna (HHM). El último mecanismo es producto de las metástasis óseas y osteólisis masiva (11, 12).

Proteína relacionada con la PTH (PTHrP) e hipercalcemia humoral: El gen de la PTHrP codifica una proteína de 141 aminoácidos que comparte un 60% de homología con la PTH (6, 9). A pesar de las diferencias entre la PTH y la PTHrP, ambas se unen a un receptor PTH/PTHrP común (PTH1R). Sin embargo, PTH se une más fuertemente al receptor y mantiene el receptor activado por más tiempo (13).

En pacientes con hiperparatiroidismo primario, los niveles de 1,25-(OH)2D se encuentran elevados, un efecto no visto en hipercalcemia humoral maligna (HHM) asociada a PTHrP. Normalmente la PTHrP circula a una concentración menor a 2.0 pmol/L. Aproximadamente 80% de los pacientes hipercalcémicos con tumores sólidos tienen concentraciones por encima de este valor. La hipercalcemia se produce cuando la PTHrP alcanza un umbral que sobrepasa las acciones análogas de la PTH, favoreciendo la resorción ósea y aumentando la retención renal de calcio(13). Generalmente este tipo de hipercalcemia se relaciona principalmente con cáncer escamocelular, renal, mama, ovario, endometrio y linfoma asociado a infección por el virus linfotrópico humano.

PTH e hipercalcemia humoral maligna (HHM): La PTHrP es responsable de la gran mayoría de los casos de HHM. Sin embargo, han sido reportados casos raros de secreción ectópica de PTH por diversos tumores,


indistinguibles del hiperparatiroidismo primario. La sospecha de malignidad asociada a secreción ectópica de PTH debe surgir en un paciente con una malignidad conocida con niveles elevados de calcio y PTH, y cuando el escaneo con tecnecio (99mTc) sestamibi no identifica un adenoma paratiroideo en el cuello. La secreción ectópica de PTH se ha descrito en carcinoma de células pequeñas y escamocelular de pulmón, cáncer de ovario, tumor neuro-ectodérmico primitivo metastásico, carcinoma papilar de tiroides, timomas, rabdomiosarcoma y cáncer pancreático (9, 13).

1,25-dihidroxivitamina D e hipercalcemia humoral maligna (HHM): Otro mecanismo de HHM es la activación ectópica de 1,25- (OH)2D que representa menos del 1% de los casos. Análogo a enfermedades granulo-matosas como la sarcoidosis, ciertos cánceres poseen actividad 1α-hidroxilasa que produce 1,25-(OH)2D a partir de su precursor 25-(OH)2D. Este mecanismo se puede observar en algunos casos, en pacientes con linfomas tanto Hodgkin como no Hodgkin (13).

Metástasis óseas y osteólisis esquelética: Las metástasis óseas extensas y la osteólisis local, representan el 20% de los casos de hipercalcemia asociada a malignidad. Durante la osteólisis masiva, la cantidad de calcio liberado del hueso es mayor que la capacidad de excreción renal, conduciendo a un incremento neto del calcio sérico. La malignidad más común asociada con este mecanismo de hipercalcemia es el cáncer de mama con metástasis óseas, una complicación que ocurre en el 70% de los

pacientes con enfermedad avanzada. Otras malignidades que producen hipercalcemia asociada a enfermedad ósea osteolítica incluyen el mieloma múltiple, melanoma, cáncer de pulmón, leucemia linfoblástica aguda y el linfoma no Hodgkin (9, 12). La secreción de PTHrP dentro del micro-ambiente óseo metastásico es el principal mecanismo de activación osteoclástica y osteólisis en las metástasis óseas en el cáncer de mama y pulmón. La PTHrP también desempeña un rol en el proceso de metástasis óseas, observado en los estudios clínicos que indican que la expresión de la PTHrP por el cáncer de mama primario se asocia con mayor frecuencia al desarrollo de metástasis óseas e hipercalcemia. En el mieloma múltiple se secretan factores activadores del osteoclasto complementarios que incluyen la proteína inflamatoria del macrófago 1α, el RANKL, la interleucina 3 y la interleucina 6 (6, 9, 12).

El RANKL es una proteína que se localiza en la membrana celular del osteoblasto activado y su receptor RANK se expresa en las células precursoras de osteoclastos. La interacción RANK-RANKL induce diferenciación, activación, y aumento de la supervivencia de los osteoclastos (14).

7. Aspectos clínicos Manifestaciones Clínicas:

Los síntomas de la hipercalcemia varían entre cada paciente y se relacionan tanto con la concentración absoluta de calcio como con su velocidad de instauración. Los síntomas gastrointestinales son comunes e incluyen


náusea, vómito, anorexia, dolor abdominal y estreñimiento. La pancreatitis es una manifestación menos frecuente pero severa. Las manifestaciones neurológicas varían desde la somnolencia hasta el coma e incluyen adicionalmente alteraciones en la concentración, confusión y debilidad muscular (15). Pueden ocurrir síntomas psiquiátricos como depresión, ansiedad y déficit cognitivo (16). Los efectos cardio-vasculares incluyen hipertensión, calcifica-ciones vasculares, acortamiento del intervalo QT y arritmias (16). La diabetes insípida nefrogénica es una complicación de la hipercalcemia, probablemente debida a la reducción en la expresión de los canales de acuaporina-2 en los túbulos colectores que produce un defecto en la capacidad de concentración renal y deshidratación secundaria. Adicionalmente la deshidrata-ción y la contracción del volumen intra-vascular están exacerbadas por la anorexia, náuseas y vómito que desarrolla el paciente (17, 18). Diagnóstico: La atención inicialmente debe ir dirigida a realizar una historia clínica completa, donde se evalúen con detenimiento aspectos relevantes en cuanto a los antecedentes médicos, que incluyen el diagnóstico oncológico de base, la existencia de patologías como insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome nefrótico, cor- pulmonale, cirrosis, entre otras, que puedan predisponer a sobrecarga de volumen. Así mismo es importante conocer antecedentes de hipercalcemia, puesto que aumenta la posibilidad diagnóstica de un nuevo episodio y empobrece el pronóstico. Por otra parte, antecedentes farmacológicos incluyendo el

uso de medicamentos como calcio y diuréticos tiazídicos. Durante la revisión por sistemas es importante establecer el hábito urinario, la tolerancia a la vía oral, el estado general del paciente, la debilidad muscular, la reducción de peso y el estado neurológico previo. Es importante definir desde el inicio la clase funcional del paciente oncológico, en este caso se recomienda utilizar la escala de valoración funcional de Karnofsky, o la escala de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Del puntaje inicial de estas escalas dependerá el pronóstico y la decisión terapéutica del mismo (19, 20). Posteriormente debe realizarse un examen físico completo, definir el estado de conciencia del paciente: alerta, estuporoso, somnoliento o en coma; hallazgos como debilidad muscular e hiporreflexia. Buscar posibles signos de focalización neurológica, con el fin de descartar otras posibilidades diagnósticas. Igualmente es importante definir el estado de hidratación y hemodinámico, descartar la presencia de arritmias y determinar signos de sobrecarga, lo cual determinará la velocidad y volumen de infusión para la hidratación. Para la confirmación diagnóstica es necesaria la solicitud de paraclínicos que incluyen calcio sérico, albumina, cuadro hemático, azoados, uroanálisis, glicemia y electrolitos. Se aconseja no utilizar torniquete para la toma de la muestra (21).

Si el nivel de calcio corregido está elevado (>10.5 mg/dL) o calcio ionizado es mayor de 1.35 nmol/l, es necesaria una evaluación más completa, siendo importante realizar un


estudio electrocardiográfico (EKG) para evaluar las repercusiones cardiacas de la hipercalcemia y de acuerdo a ello considerar intervenciones adicionales. Así mismo, se debe determinar la etiología de la misma y descartar otras causas no relacionadas con el cáncer, como el hiperparatiroidismo prima-rio, uso de tiazidas, enfermedad granulo-matosa, entre otras (1,6).

Para establecer el diagnóstico diferencial de hipercalcemia asociada a cáncer o descartar la coexistencia de hiperparatiroidismo primario, el primer paso es medir los niveles séricos de PTH. En el caso de encontrar PTH elevada la hipercalcemia se puede considerar secundaria a hiperparatiroidismo y el tratamiento deberá enfocarse a la patología desencadenante. En pacientes no hiperparatiroideos, la respuesta fisiológica a la hipercalcemia es la supresión de la secreción de PTH, por tanto, sus niveles están reducidos, asociados a una disminución subsecuente de la resorción ósea, la producción de 1,25(OH)2D e incremento en la excreción de calcio. Los niveles de 1,25(OH)2D deben ser medidos cuando la sarcoidosis u otros tipos de desórdenes granulomatosos se consideran dentro de los diagnósticos diferenciales. La determinación de los niveles circulantes de la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) no es usualmente necesaria (1). El rastreo óseo mediante radiografías, gamagrafía ósea y resonancia nuclear magnética es importante para evaluar la carga tumoral esquelética en pacientes con cáncer e hipercalcemia, si éste no ha sido previamente solicitado para la estadificación del tumor (11).

Si el calcio corregido se encuentra por debajo de 10.5mg/dL se debe considerar otra posibilidad diagnóstica que explique el estado clínico del paciente. Estrategias terapéuticas Existen dos objetivos de tratamiento, el primero es tratar la causa de base que desencadena la hipercalcemia, y éste se realiza con el tratamiento específico para la neoplasia que presente el paciente. El segundo consiste en el manejo de soporte que se debe implementar de forma inmediata para reducir las complicaciones asociadas y el compromiso de órganos vitales, y éste es el que se describirá a continuación. Sin embargo, antes de instaurar tratamientos agresivos con medicamentos que tienen potenciales efectos adversos, es fundamental cuestionarse sobre la verdadera utilidad de dicho manejo. Como se expresó al inicio de este protocolo, la hipercalcemia es por sí misma un factor de mal pronóstico, con la mitad de los pacientes fallecidos a 30 días del diagnóstico de ésta y la totalidad a los 3 meses (1). Las decisiones sobre el inicio del tratamiento, continuación o suspensión del mismo, deben en lo posible ser consensuadas con el paciente y la familia, siempre teniendo en cuenta el pronóstico vital y de calidad de vida. En los casos en los que se considere necesario, se debe contar con el apoyo del especialista en oncología para determinar el pronóstico oncológico, y del especialista en cuidados paliativos para definir las pautas de manejo.


1. Hidratación: El pilar del tratamiento consiste en una adecuada hidratación que pretende sobreponer la pérdida de líquidos que tiene el paciente y aumentar la calciuria. El esquema propuesto de hidratación parenteral consiste en la administración de un volumen considerable de solución salina normal (SSN 0,9%) 2 a 4 litros con paso rápido en las primeras horas del ingreso del paciente. Se debe individualizar el volumen a administrar de acuerdo con las comorbilidades que presente el paciente, para evitar estados de sobrecarga hídrica. La tasa de infusión a continuar se determinará de acuerdo con el gasto urinario que presente el paciente, donde se recomienda una estricta cuantificación del mismo para asegurar como mínimo una diuresis de 2 cc/Kg/h. El tiempo recomendado de hidratación debe ser de al menos 48 a 72 horas, con controles séricos de los niveles de calcio, para determinar la efectividad y los cambios en el tratamiento instaurado. Esta estrategia debe asumirse desde el primer momento de la atención por parte del médico que realiza la evaluación del paciente, quien también debe solicitar los estudios paraclínicos para confirmar o descartar la hipercalcemia (1, 6).

2. Diuréticos de asa: El uso de diurético de asa (furosemida) no se recomienda por la falta de evidencia clara que garantice efectividad en el manejo debido al incremento de complicaciones derivadas de su uso como falla renal y desequilibrios hidroelectrolíticos. Sólo se instaura en pacientes que cursen con comorbilidades con alto riesgo de

sobrecargo (22). En tales casos la dosis será determinada de acuerdo a las condiciones clínicas y paraclínicas de cada paciente en particular.

3. Bifosfonatos: Los bifosfonatos intra-

venosos, son los medicamentos más seguros, efectivos y con más estudios para el tratamiento farmacológico de la hipercalcemia maligna, y por lo tanto se constituyen en los agentes farmacológicos de elección. En Norteamérica están aprobados el zoledronato y el pamidronato, mientras que en Europa, además se utilizan el ibandronato y el clodronato. En Colombia tanto el ácido ibandronico como el ácido zoledronico tienen indicación en hipercalcemia consecuencia de una neoplasia, de acuerdo a los registros sanitarios del INVIMA disponibles en su página de internet (23). Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la acción de resorción ósea de los osteoclastos, disminuyendo así el recambio óseo y por lo tanto la liberación de los productos de degradación de la matriz ósea al torrente sanguíneo (23). Dentro de los aspectos farmacocinéticos resalta su pobre absorción por vía oral (absorción del 1-2%), razón por la cual estas presentaciones no están aprobadas por la FDA para esta condición clínica. Los bifosfonatos tienen una gran capacidad de fijación por el tejido óseo y son poco metabolizados, por lo tanto su eliminación renal se hace sin cambios del compuesto original en la gran mayoría de casos. La excreción renal es dependiente fundamentalmente de la TFG (tasa de filtración glomerular), lo que explica la


necesidad de ajustar la dosis en casos de disminución de la función renal (24, 25). Los bifosfonatos están indicados cuando a pesar de una adecuada hidratación persista la hipercalcemia. El inicio del efecto terapéutico tarda entre 2-4 días, y el pico máximo del efecto está entre el día 4 y 7; de hecho, en este intervalo de tiempo, el 60-90% de los pacientes logran alcanzar niveles normales de calcio sérico. De los bifosfonatos disponibles el zolendronato ha demostrado una mayor efectividad y mayor duración de su actividad (25). La duración total del efecto está entre 3-4 semanas, por lo tanto, antes de este tiempo no se debe considerar repetir la dosis del medicamento, para evitar efectos secundarios por acumulación de dosis tóxicas en el organismo, que llevan por ejemplo a hipocalcemia sintomática severa de difícil tratamiento (24-26).

Los efectos secundarios sistémicos no son frecuentes y su incidencia varía en las diferentes series, pero incluyen dolor óseo, fiebre, síndrome gripal, fatiga, nauseas, emesis, estreñimiento, diarrea, mialgias, artralgias, cefalea, trombo-flebitis, hipocalcemia, e hipokalemia (26).

4. Calcitonina: El uso de calcitonina

puede considerarse parte del manejo integral de los pacientes con hipercalcemia maligna, dado que se puede administrar de forma concomitante con otras terapias como bifosfonatos, esteroides e hidratación (1, 6). Su mecanismo de acción consiste en

frenar la resorción ósea por el osteoclasto, inhibir la reabsorción renal de calcio. Tiene como ventaja farmacocinética un inicio de acción rápido, de 2 a 4 horas. Su administración se puede hacer intramuscular o subcutánea a una dosis de 4-8 UI Kg cada 6-12 horas. Existe en presentación intranasal pero su efectividad es menor (6). La calcitonina como monoterapia no ha sido evaluada por ensayos clínicos aleatorizados, por lo cual siempre se deberá administrar junto con otros medicamentos y se debe considerar su uso en casos de hipercalcemia refractaria al tratamiento con bifosfonatos que amenace la vida del paciente (27). El efecto en la disminución del calcio es moderado y transitorio, con una duración promedio del efecto entre 3 y 4 días (27).

5. Glucocorticoides: Su principal mecanismo de acción consiste en la reducción de la actividad de la 1α-hidroxilasa de localización extra renal. De forma asociada disminuye la resorción ósea al disminuir la producción de citoquinas por el tumor que activan a los osteoclastos. Por lo anterior, son de elección en aquellos casos de hipercalcemia en pacientes con tumores hematológicos, tales como leucemias y linfomas que son sensibles a esteroides. También se indican en tumores con actividad 1α-hidroxilasa como linfomas, carcinoma renal y otros. Los esteroides recomendados son la prednisolona, que a dosis de 10 a 30 mg al día por vía oral, suele tener buena efectividad (28). De igual forma la hidrocortisona a dosis de 200 a 300 mg al día por vía intravenosa,


puede disminuir los niveles séricos de calcio, en promedio, de 0,5 a 3 mg/dL al día 7 del inicio de la terapia. Su inicio de acción es lento, por lo cual debe ir acompañada de otros agentes terapéuticos. De no presentar respuesta en los niveles de calcio al día 10 se recomienda suspenderlos (6, 28)

6. Otras terapias: La plicamicina y el

nitrato de galio son dos medicamentos antineoplásicos que poseen de forma intrínseca la capacidad de disminuir los niveles de calcio, sin embargo debido a su alta tasa de reacciones adversas, no son de elección hoy día para el manejo inicial de la hipercalcemia maligna (1, 6). En hipercalcemia severa o cuadros de hipercalcemia que presenten una pobre respuesta al manejo instaurado de forma inicial, se considera la utilidad de la hemodiálisis, siendo esta alternativa altamente efectiva como hipocalcemiante (29). El denosumab es un anticuerpo monoclonal que actualmente se encuentra aprobado para el tratamiento de la osteoporosis. Está dirigido contra el RANKL, con ello se inhibe la activación del osteoclasto, lo que explica su efecto hipocalcemiante (6, 28). Sin embargo, su efectividad no ha

sido evaluada como terapia inicial y se considera que podría elevar los costos de manejo de esta enfermedad. En un estudio reciente que se realizó en quince pacientes con hipercalcemia maligna que fueron refractarios al uso de bifosfonatos, se encontró que 12 pacientes (80%) de los tratados con denosumab lograron niveles de calcio en metas, al día 10 del inicio de la terapia (30). No obstante, este estudio cuenta con varias limitantes, como el uso previo de bifosfonatos, cuya vida media puede llegar a ser de hasta 28 días, el tamaño de la muestra y un porcentaje de pérdidas de pacientes significativo. Faltan estudios con respecto al denosumab para determinar su papel como manejo inicial y asociado, en los pacientes con hipercalcemia maligna (30).

DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERES: No se declararon conflictos de interés en la elaboración de este protocolo. INSTITUCIÓN QUE ELABORA Instituto Nacional de Cancerología ESE

ENTIDAD FINANCIADORA Instituto Nacional de Cancerología ESE


8. Diagrama de flujo 8.1. Diagnóstico


8.2 Hidratación


8.3 Tratamiento farmacológico


9. Referencias

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