PROBIÓTICOS EN INTOLERANCIA y ALERGIA

¿UNA NUEVA ALTERNATIVA?

Dr. Javier Domínguez OrtegaHospital Universitario La Paz. Madrid

18 citas en Pubmed (diciembre de 2014)

Agarwal AN et al. Eur J Clin Nutr 2002;

Niños de la India (menores de 5 años). 3 grupos

Actimel / Indian Dahi / Yogur pasteurizado sin bacterias

Controlado con placebo

Disminución de los episodios de diarrea de hasta el 40% en los que tomaban probióticos

Duración menor de los episodios (0.6 días) / 3 días de media

Cobo Sanz JM. Nutr Hosp 2006.251 niños de 3 a 12 años. (Barcelona)2 actimel al día/ Placebo 20 semanas

Disminución del número de infecciones de vías respiratorias inferiores

Aumento de la prevalencia en los países emergentes

Aumento de la prevalencia en las sociedades desarrolladas

Microbioma; Agentes externos, etc.

Interacción genética y medio ambiente

Epigenética

Las enfermedades alérgicas son muy prevalentesHan aumentado en los últimos 30 años

300 millones globalmente

Como otras enfermedades crónicas de origen no infeccioso, la relación con el ambiente y el estilo de vida con el ambiente y el estilo de vida es clave para entender ese aumento

Existe una base genética, pero el ambiente es clave para explicar el desarrollo de todas estas enfermedades.

Respuesta Innata:barrera epitelial; complemento; fagocitos; celúlas NK, etc.

Respuesta adaptativa: más específica (LT/LB)

El componente principal del sistema inmune es la piel El componente principal del sistema inmune es la piel

Las mucosas representan la mayor superficie expuesta al medio ambiente

Equilibrio tolerancia/Defensa

● Barrera epitelial + moco● Microflora: función defensiva frente a patógeno

● Sistema inmune asociado a mucosas (GALT)

El planeta sumergido: apuntes sobre las potencialidades inmunitarias del intestino

Secreción de IgA

Zonas linfáticas donde las células dendríticas de la submucosa presentan

innumerables antígenos exógenosCélulas reguladoras y red

de citoquinas

Microbioma: Influencias ambientales en la edad temprana para el desarrollo de enfermedades alérgicas

El periodo perinatal es crucial en el desarrollo de la inmunidad y el riesgo potencial de

desarrollar estas enfermedades

Factores como la edad materna, la salud de la madre y su nutrición, son críticos.

Ej.: madre obesa: aumento riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes y enfermedades alérgicas

Efectos epigenéticos o sobre la microflora de tabaco, alimentos…

Bacterias potencialmente patógenas

• Pseudomonas

• Proteus

• Estafilococos

Clostridia

Bacterias potencialmente útiles

• Lactobacilos

• Eubacteria

• Bifidobacteria

• Clostridia

• Enterococos• E. coli• Estreptococos• Bacteroides

Acciones metabólicas de la microflora bacteriana en el colon

Descomposición por fermentación de los glúcidos y de las celulosas con producción de ácidos orgánicos y de anhídrido carbónico

Desconjugación de sales biliares, bilirrubina, hormonas esteroideas ybiotransformación y absorción de los medicamentos

Metabolismo de las grasas: regulación de los niveles plasmáticos de colesterol y de triglicéridos

Síntesis de las vitaminas: K, B1, B6, B12, PP, ácido fólico y ácido pantoténico

Descomposición pútrida de los residuos proteicos: producción de fenol, indol, cresol, amoniaco y ácido sulfhídrico

Lettera Regione PH

La supervivencia de los microbios solo es posible en unas condiciones específicas de acidez del microambiente

(zonas verdes)

Letra Región pHLettera Regione PH

O Esofago 7

A Stomaco 1-2,5

B Piccolo intestino prossimale

6,15-7,35

C Piccolo intestino distale

6,8-7,88

D Colon ascendente 5,26-6,72

E Colon discendente

5,2-7,02

Letra Región pH

Esófago

Intestino delgado proximal

Intestino delgado distal

Colon descendente

Estómago

Antes de nacer, el conducto gastrointestinal es ESTÉRIL

Entre los primeros 12 y 24 meses de vida, la producción de bacterias nativas se habrá completado y la flora

intestinal será similar a la flora bacteriana del adulto en

Colonización microbiana

La microbiota permanece relativamente estable a lo largo de toda la vida y es difícil cambiarla de

forma permanente

intestinal será similar a la flora bacteriana del adulto en cuanto a su número y a su composición

Importancia del microbioma:

El H.pylory:Colonización precoz: facilita la respuesta de

linfocitos T-reguladores (tolerancia)Protege de otras enfermedades inflamatorias

gastrointestinales

Colonización tardía: gastritis y úlceras.Colonización tardía: gastritis y úlceras.

La flora bacteriana presente en el tejido influirá en las señales adicionales para las

células presentadoras de Ag.

Parto por cesárea Excesiva esterilidad

En el periodo perinatal

Leche artificial

●Y en general...Estilo de vida urbano Familias con pocos miembros

Uso generalizado de antibióticos

●... son factores que alteran nuestro ecosistema int estinal

BAJA EXPOSICIÓN MICROBIANA

● ALTERACIÓN DE LA COMPOSICIÓN DE LA COMPOSICIÓN DE LA

MICROBIOTA

DESAJUSTE DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Se han identificado 500-2000 especies de microorganismos(150 genes +/genoma humano)

Flora de millones de bacterias

Disbalances Th1/Th2 ???

¿DE LA HIPÓTESIS DE LA HIGIENE A LA HIPÓTESIS MICROBIANA?

¿DE LA HIPÓTESIS DE LA HIGIENE A LA HIPÓTESIS MICROBIANA?

Niños de granjeros expuestos a endotoxina (lipopolisacárido de membrana en Gram- )presentaban menor incidencia de alergia

Chu LM et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2014Niños con animales en la granja (Canadá)

Niños de los inner-citynorteamericanos, expuestos a endotoxina en sus domicilios,

presentaban una mayor tasa de sibilancias a la edad de 2 años

Perzanowski SM et al. JACI 2013Cucaracha, tabaco, hidrocarburos

aromáticos policíclicos, etc.

West CE. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17:261-6

Niños que nacen por vía vaginal (Lactobacillus, Prevotella o Sneathia)

Bjorskten B. JACI 2001.Diferencias en las floras intestinales (< Enterococo y Bifidobaterias) en el primer

año de niños estonios (menor prevalencia de alergia) y los niños suecos (mayor prevalencia).

Prevotella o Sneathia)

Niños que nacen por cesárea (bacterias de la piel como Staphylococcus, Corynebacterium,

Propionibacterium)

La exposición perinatal a bacterias está relacionada con la regulación epigenética de

genes implicados en las enfermedades alérgicas

Jeffrey I Gordon

Genome Research 2013;

Metaánalisis sobre estudios de la microflora intestinal en humanos

Diferencias por regiones geográficas

Diferencias entre zonas urbanas y zonas agrarias

Jeffrey I Gordon

Genome Research 2013;

Metaánalisis sobre estudios de la microflora intestinal en

humanos

Diferencias en la flora en la edad temprana con respecto a los adultos

En el embarazo (por trimestres)

Probióticos

Bacterias comensales

Las más estudiadas son las bifidobacterias y los lactobacilos.

Ejercen efectos beneficiosos en el huésped cuando se administran vivas desde una

fuente exógena.

PREBIÓTICOSFuller, R. Gut, 1991

Guarner, F. et al. Int J

Food Microbiol, 1998

Schrezenmeir, J. et al. Am J Clin Nutr, 2001

PREBIÓTICOSOligosacáridos poco degradables que promueven el

crecimiento de esas bacterias deseables

Pueden tener otros efectos beneficiosos a nivel intestinal y sistémico

Lactulosa, inulina,oligosacáridos de leche materna

SIMBIÓTICOS: Combinan PROBIÓTICOS y PREBIÓTICOS

1. Mejoran la digestión y el tránsito intestinal

2. Favorecen la exclusión de patógenos por inhibición de

Bermudez-Brito et al. Ann Nutr Metab 2012;61:160-174

patógenos por inhibición de su crecimiento y adhesión

3. Antagonizan con ellas (bacteriocinas y otras

defensinas y competencia por el espacio y los

nutrientes)

Fig. 2. Interaction of probiotics with the gut-associated immune system. ASC = Apoptosis-associated speck-like proteincontaining a CARD; B. thetaiotamicron = Bacteroides thetaiotamicron; CARD9 = caspase recruitment domain-containing protein9; ERK = extracellular regulated kinase; IE-DAP = D-gamma-glutamyl-meso-DAP; IKK = IĸB kinase; IRAK4 = IL-1 receptor-associated kinase 4; JNK = Jun N-terminal kinase;MDP = muramyl dipeptide; MKK = mitogen-activated kinase kinase; NEMO = NF-ĸB essential modulator; TAB1/2/3 = TAK binding proteins; TAK1 = ubiquitin-dependent kinase of MKK and IKK; TBK1 = serine/threonine-protein kinase 1; TRAF6 = TNF receptor-associated factor 6; Ub = ubiquitin

●La etiqueta "debería" indicar:

• la modalidad de conservación recomendada para el producto;

• el género y la especie, con la nomenclatura establecida por el sistema internacional;

• la designación de las cepas;

• la valoración de la vitalidad de cada cepa en la fecha de caducidad;

el producto;

• la seguridad en las condiciones de uso recomendado;

• las dosis recomendadas sobre la base de la inducción del efecto fisiológico;

• la descripción precisa del efecto fisiológico establecido de conformidad con la ley;

• los datos de contacto para la farmacovigilancia postventa.

La intervención del sistema inmunitario

en la mejoría de algunas patologías

alérgicas se ha confirmado solo para

algunas cepas de probióticos y algunas cepas de probióticos y

algunos prebióticos.

¿Cómo pueden llegar los probióticos al intestino y colonizarlo

superando el ácido gástrico, las enzimas digestivas y las sales

biliares?

Microcápsulas de alginato con probióticosen su interior

Tecnología emergente encaminada a reducir la mortalidad de las bacterias durante su paso por el tubo digestivo y que

permite la liberación controlada de los propios probióticos a través del intestino.

Dos aspectos desde la evidencia:

PREVENCIÓN

TRATAMIENTO

Oncel MY et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed

2014; 99:110-5

ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE

Lactobacillus reuteri

400 Niños pre-término <32 semanas y <1500 g

Placebo o 100 millones CFU/día

Valoración a partir del 7º día de tratamiento

No diferencias significativas en la tasa de NEC o de su mortalidad

Sí diferencias en: la tasa de sepsis: 6.5 vs 12.5 (p=0.041)Intolerancia a alimentos: 28% vs 39% (p=0.015)Tiempo de ingreso: 38 vs 46 (p=0.022)

Robinson J et al.

Evid Based Child Health 2014; 9:672-4

ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE

24 estudios: 5529 niños

Gran heterogeneidad (pesos, semanas, fórmulas administradas, probiótico, etc.)

Valoración de la prevención de NEC (grado II o mayor)Valoración de la prevención de NEC (grado II o mayor)

No se comunicaron en esos estudios infección sistémica asociada a la utilización de los probióticos

Efectivo si contienen sólo Lactobacilluso combinado con Bifidobacteria

Prevención de mortalidad y de la tasa global de NECNo mejoría en la tasa de sepsis nosocomial

De Moreno de Leblanc A et al. World J Gastroenterol 2014; 28:16518

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Kunde S et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr2013;56

Papel del Trasplante fecal en niños y adultos jóvenes con colitis ulcerosa.

10 pacientes. Enemas fecales 5 días. 1 no los toleró

7/9 mostró respuesta clínica en 1 semana

6/9 la mantenía al mes

3/9 remisión de la enfermedad

Bafutto M et al. Arq Gastroenterol 2013; 50:16518

COLON IRRITABLE

53 pacientes mayores de 18 años con colon irritableSe descarta por Colonoscopia, parásitos, analítica, intolerancia a la lactosa,

etc. patologías orgánicas.20 mesalazina 30 días (800 mg/12h)21 mesalazina+ Probiótico 30 días

20 sólo probiótico

Bafutto M et al. Arq Gastroenterol 2013; 50:16518

COLON IRRITABLE

Ki Cha B et al. J Clin Gastroenterol 2012; 46:220-7

COLON IRRITABLE

50 pacientes mayores de 18 años con colon irritable

Aleatorizado/doble ciego.

PB frente a mezcla de bacterias (Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococo)

8 semanas de tratamiento8 semanas de tratamiento

Seguimiento 10 semanas; respondedor si clara mejoría clínica al menos durante 5 semanas

seguidas. Variables secundarias: calidad de vida, número

y cantidad de deposiciones, síntomas individualmente

Estudio de la flora en heces (PCR)

Ki Cha B et al. J Clin Gastroenterol 2012; 46:220-7

COLON IRRITABLE

Kalliomaki et al.Lancet 2003;361:1869-91

DERMATITIS ATÓPICA

159 niños (madres desde 1 mes antes del parto) tomando Lactobacilos diariamente durante 6 meses.

Doble ciego, con grupo control con placebo

Seguimiento clínico a los 2 y 4 años

14/53 en el grupo activo desarrollaron DA.

25/54 en el grupo control

No significación en el desarrollo de rinitis alérgica

Kim MS et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2014;113:217-26

DERMATITIS ATÓPICA

Metanálisis de estudios hasta Dic. 2014. DBPC

Variable primaria: evolución del SCORAD

25 estudios: 1.599 pacientes

Mejorías significativas en el grupo con probióticos

Descenso medio en el valor de SCORAD: 4.51 (p<0.001)

No diferencias en menores de 1 año

Lactobacillus: mejores resultados que Bifidobacterias

Osborn DA et al.Cochrane Database Syst Rev 2007ALERGIA A ALIMENTOS

Revisión sistemática de estudios. 1477 niños

Gran heterogeneidad.Mejoría en la dermatitis pero no en la prevención del

desarrollo de alergia a alimentos

Fiocchi A et al. Clinical use of probiotics in PediatricFiocchi A et al. Clinical use of probiotics in PediatricAllergy. WAO journal 2012. Position paper

No hay evidencias suficientes que avalen un papel preventivo o terapéutico en la alergia a alimentos

Sí podrían ser efectivos en otras patologías digestivas: (estudios en gastritis eosinofílica; gastroenteritis virales;

cólicos del lactante; enterocolitis necrotizante, etc.)

Canani RB et al. JACI 2012;129:580-2ALERGIA A ALIMENTOS

55 niños alérgicos a proteína de leche de vaca

(síntomas compatibles/IgE o test de provocación positivo)

Dos fórmulas extensamente hidrolizadas (NUTRAMIGEN pero una de ellas suplementada con Lactobacillus)

Aleatorizados. 6 meses con dieta de exclusión

Test de provocación doble ciego

A los 6 meses de dieta

6 meses posteriormente si fue positivo

Ivory K et al.PlosOne 2013;8:e78650

RINITIS ALÉRGICA

60 pacientes con rinitis alérgica >16 años Doble ciego, con grupo control con placebo

Lactobacillus casei diariamente durante 16 semanasTest de Prov. Nasal antes y después de la intervención

con determinación de parámetros inmunológicos(Eotaxina, Interleucinas, etc.)

No diferencias en parámetros inmunológicos en lavado nasal o determinaciones séricas

No variaciones en el Test de provocación basal entre los grupos

¿Es suficiente valorar el efecto con una única exposición alergénica en condiciones no naturales?

(Eotaxina, Interleucinas, etc.)

Ouwehand AC et al.Word J Gastroenterol 2009;15:3261-8

RINITIS ALÉRGICAPólenes

47 niños con rinitis alérgica por polen de abedulDoble ciego, con grupo control con placebo

Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium lactisdiariamente durante 4 meses

Eosinófilos en mucosa nasal y control de síntomasEosinófilos en mucosa nasal y control de síntomas

Disminución significativa en la infiltración de eosinófilos durante la estación polínica en el

grupo activo.

Tendencia a la significación estadística para la mejoría en los síntomas

(posiblemente relacionada con tamaño muestral)

Xiao JC et al.J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16:86-93

RINITIS ALÉRGICAPólenes

40 pacientes con rinoconjuntivitis alérgica por polen de cedro rojo japonés

Doble ciego, con grupo control con placeboBifidobacterium longum diariamente durante 14 semanas

Disminución significativa en los

síntomas conjuntivales

Mejoría en los síntomas nasales

aunque sin significación estadística

RINITIS ALÉRGICAPolen de gramíneas

Singh F et al.Eur J Clin Nutric 2013; 67:161-67

20 pacientes con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas

Doble ciego, con grupo control con placebo

Bifidobacterium lactis diariamente durante

Disminución significativa en los síntomas nasales

Disminución significativa de IL-5, IL-13 y TNF-alfa.

Disminución de la Expresión de CD63 en basófilos activados

Bifidobacterium lactis diariamente durante 8 semanas

RINITIS ALÉRGICAPolen de gramíneas

31 pacientes con rinitis alérgica por polen de gramíneas

Doble ciego, con grupo control con placebo. 2 ciclos de 4 semanas. Provocación Nasal

L. paracasei NCC2461 vs B lactis y Lactobacillusacidophilus en mezcla

Perrin Y et al.Clin Translational Allergy 2014; 4:1

L. paracasei NCC2461

B lactis y Lactobacillusacidophilus

L. paracasei NCC2461

Perrin Y et al. Clin Translational Allergy 2014; 4:1

B lactis y Lactobacillus

L. paracasei NCC2461

B lactis y Lactobacillusacidophilus

RINITIS ALÉRGICAPolen de gramíneas

No diferencias en la concentración alergénica necesaria para desarrollar síntomas en la PN con respecto al test inicial salvo en la

última concentración

Diferencias significativa en IL-8, IL-10, IL-5 e IL-13 con L. paracasei y sólo para IL-13 con la mezcla testada

Perrin Y et al.Clin Translational Allergy 2014; 4:1

Disminución del número de leucocitos a las 24 h tras PN significativamente mayor con L.paracasei

RINITIS ALÉRGICA PERENNE

L. paracasei en 80 pacientes alérgicos a los ácaros. 30 días

Diferencias significativa en los parámetros de calidad de vida del grupo

activo frente a placebo.

Kramer MF et al. (Revisión)Journal of Allergy 2014;

L. salivarius en 240 niños alérgicos a ácaros

Mejoría clínica significativa y del uso de medicación con respecto al grupo con placebo

L. acidophilus en 49 pacientes alérgicos a ácaros durante 8 semanas

Mejoría clínica significativa

RINITIS ALÉRGICA PERENNE

Lin et al. Pediatrics and Neonatology 2013;

60 niños alérgicos a los ácaros. 12 semanas

Dos grupos: levocetiricina + Pb 8 semanas

levocetiricina + L. paracasei 8 semanas

Las otras 4, Pb/ L. paracasei +levocetiricina a demanda

No diferencias significativas en las primeras 8 semanas tomando levocetiricina

Mejoría significativa en los parámetros de calidad de vida en el grupo activo cuando se pasa a tratamiento de rescate

Variables clínicas: mejoría en estornudos, prurito y clínica conjuntival

Las otras 4, Pb/ L. paracasei +levocetiricina a demanda

No parece prevenir el desarrollo de asma.

3 estudios doble-ciego

ASMA BRONQUIAL

Kukkonen et al. Pediatrics 2008 122:8-12

No diferencias en la población analizada No diferencias en la población analizada (925 niños con riesgo alérgico. 2 años)

Pero sí cuando se analizan separadamente los 148 niños nacidos por cesárea.

Menor incidencia de alergia respiratoria entre los que habían recibido el probiótico

frente al grupo con placebo.

Eccema 15.7/30.4%

Alimentos: 5/25%

ASMA BRONQUIAL

Van der Aa LB et al. Synbad Study Group Allergy2011;66:170-7

Los probióticos previenen el desarrollo de síntomas de asma (sibilantes) en 90 niños con dermatitis atópica

durante 1 año (75 completaron). DBPC.

Estudios en animales parecen indicar una disminución en la hiperrespuesta bronquial a través del aumento de células reguladoras

CD4(+)CD25(+) Foxp3(+)CD4(+)CD25(+) Foxp3(+)

Azad MB. BMJ 2013. Metanálisis de estudios en mujeres embarazadas y aparición de

sibilancias y asma en la infancia. 20 estudios (4.866 niños)

Heterogeneidad. 19 con riesgo alto de sesgoNo hay pruebas de protección frente a la aparición de asma

La función inmunorreguladora está bien documentada (WAO 2012)

West CE.Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:261-6

Revisión sobre el papel de probióticos en prevención/tratamiento de enfermedades alérgicas.

CONCLUSIONES

Los microorganismos en las mucosas juegan un papel en la modulación de la

respuesta inmune.

Puede ser interesante profundizar en estudiar su papel en enfermedades que

cursan con inflamación crónica cursan con inflamación crónica

Es muy posible que la interacción entre probióticos y el sistema inmune pueda resultar beneficioso en la prevención y tratamiento de

las enfermedades alérgicas y algunas enfermedades digestivas

No obstante, los datos existentes en alergia respiratoria son escasos, a veces contradictorios, por lo que

se necesitan nuevos estudios

javier.dominguez@salud.madrid.org