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Carlos Capela

Glúcidos página 1 de 122

GLÚCIDOS OU GLÍCIDOS GLÚCIDOS OU GLÍCIDOS ......................................................1

A. INTRODUÇÃO ........................................................................6

1. FUNÇÕES .................................................................................... 8 1.a. Energética.................................................................................................. 8 1.b. Estrutural .................................................................................................. 8 1.c. Reserva Energética ................................................................................... 8

B. AS OSES OU MONOSSACÁRIDOS ..........................................9

1. NOMENCLATURA .......................................................................... 9

2. ISÓMEROS ÓPTICOS ..................................................................... 9 2.a. Enantiómeros .......................................................................................... 10 2.b. Epímeros.................................................................................................. 10

3. ESTRUTURA E DIAGRAMAS ........................................................ 11 3.a. Projecções de Fisher ............................................................................... 11 3.b. Estruturas cíclicas................................................................................... 11

3.B.I. ESTRUTURA CÍCLICA DE TOLLENS .................................................................... 12 3.B.II. ESTRUTURA CÍCLICA DE HAWORTH .................................................................. 13

4. REACÇÕES DOS MONOSSACÁRIDOS .......................................... 15 4.a. Muta-rotação........................................................................................... 15 4.b. Reacções de Redóx .................................................................................. 16 4.c. Isomerização............................................................................................ 16 4.d. Esterificação............................................................................................ 17 4.e. Formação de Glicósidos ......................................................................... 17

5. MONOSSACÁRIDOS IMPORTANTES ............................................ 18 5.a. Glicose ..................................................................................................... 18 5.b. Fructose ................................................................................................... 18 5.c. Galactose ................................................................................................. 18

6. DERIVADOS DAS OSES ................................................................ 19 6.a. Desoxioses ............................................................................................... 19 6.b. Osaminas ................................................................................................. 19 6.c. Ácidos Aldónicos ..................................................................................... 20 6.d. Ácidos Urónicos ...................................................................................... 20

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6.e. Ácidos Aldáricos...................................................................................... 21 6.f. Ácidos Siálicos......................................................................................... 21 6.g. Lactonas................................................................................................... 22 6.h. Ésteres das Oses ...................................................................................... 23 6.i. Glicósidos................................................................................................. 23 6.j. Alditóis ..................................................................................................... 24 6.k. Ciclitóis .................................................................................................... 24

C. ÓSIDOS ................................................................................25

1. CLASSIFICAÇÃO.......................................................................... 25

2. HOLÓSIDOS ................................................................................. 26 2.a. Dissacáridos ............................................................................................ 26

2.A.I. SACAROSE (GLICOSE+FRUTOSE)....................................................................... 26 2.A.II. LACTOSE (GALACTOSE+GLICOSE) ................................................................... 26 2.A.III. MALTOSE (GLICOSE+GLICOSE) ........................................................................ 27 2.A.IV. CELOBIOSE (GLICOSE+GLICOSE) ..................................................................... 27

2.b. Oligossacáridos ....................................................................................... 27 2.c. Polissacáridos.......................................................................................... 27

2.C.I. HOMOPOLISSACÁRIDOS ..................................................................................... 27 2.c.i.1. Amido ........................................................................................................................... 27 2.c.i.2. Glicogénio .................................................................................................................... 27 2.c.i.3. Celulose........................................................................................................................ 27 2.c.i.4. Dextrinas...................................................................................................................... 27

2.C.II. HETEROPOLISSACÁRIDOS .................................................................................. 27

3. HETERÓSIDOS............................................................................. 27

D. METABOLISMO DOS GLÍCIDOS ..........................................27

1. HIDRÓLISE ENZIMÁTICA – DIGESTÃO ...................................... 27

2. GLICÓLISE OU VIA DE EMBDEN-MEYERHOF ........................... 27 2.a. Introdução ............................................................................................... 27 2.b. A Glicólise propriamente dita................................................................. 27

2.B.I. REACÇÃO Nº 1 – FOSFORILAÇÃO ....................................................................... 27 2.B.II. REACÇÃO Nº 2 E 3 – DA GLICOSE-6-FOSFATO À FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO.... 27 2.B.III. REACÇÃO Nº 4 – CISÃO DA FRUTOSE 1,6-BISFOSFATO EM TRIOSES-FOSFATO 27 2.B.IV. REACÇÃO Nº 5 – GLICERALDEIDO-3-FOSFATO É OXIDADO A ÁCIDO 1,3-BISFOSFOGLICÉRICO .......................................................................................................... 27 2.B.V. REACÇÃO Nº 6 – TRANSFORMAÇÃO DO ÁCIDO 1,3-BISFOSFOGLICÉRICO EM ÁCIDO 3-FOSFOGLICÉRICO................................................................................................ 27 2.B.VI. REACÇÃO Nº 7, 8 E 9 – FORMAÇÃO DO ÁCIDO PIRÚVICO ................................. 27

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2.c. Regulação da glicólise ............................................................................ 27 2.C.I. REGULAÇÃO DA ENTRADA DE GLICOSE NA VIA: .............................................. 27

2.c.i.1. Glicogénio Fosforilase: ............................................................................................... 27 2.c.i.2. Hexocinase: ................................................................................................................. 27

2.C.II. REGULAÇÃO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: ...................................................... 27 2.c.ii.1. Fosfofrutocinase I:..................................................................................................... 27 2.c.ii.2. Piruvato-cinase: ......................................................................................................... 27

2.d. Ciclo de Rapaport-Luebering ................................................................. 27 2.e. Obtenção de energia no músculo ........................................................... 27 2.f. Destino da Di-hidroxiacetona-fosfato.................................................... 27

3. REOXIDAÇÃO DO NADH............................................................ 27 3.a. Em Aerobiose .......................................................................................... 27

3.A.I. TRANSPORTE PELO GLICEROL-3-FOSFATO....................................................... 27 3.A.II. TRANSPORTE PELO ÁCIDO MÁLICO OU SHUTTLE DO ÀCIDO MÁLICO ............ 27 3.A.III. RENDIMENTO ENERGÉTICO EM AEROBIOSE ...................................................... 27

3.b. Em Anaerobiose ...................................................................................... 27 3.B.I. FERMENTAÇÃO LÁCTICA ................................................................................... 27 3.B.II. FERMENTAÇÃO ALCOÓLICA .............................................................................. 27 3.B.III. REDUÇÃO DA DI-HIDROXIACETONA-FOSFATO A GLICEROL ............................ 27 3.B.IV. BALANÇO ENERGÉTICO EM ANAEROBIOSE........................................................ 27

4. VIA DAS PENTOSES-FOSFATO .................................................... 27 4.a. Introdução ............................................................................................... 27 4.b. Fase oxidante .......................................................................................... 27 4.c. Fase Não-oxidante .................................................................................. 27 4.d. Balanço energético.................................................................................. 27 4.e. Regulação:............................................................................................... 27

5. DESCARBOXILAÇÃO OXIDANTE DO ÁCIDO PIRÚVICO A ACETIL-COA ....................................................................................... 27

5.a. Introdução ............................................................................................... 27 5.b. Descarboxilação Oxidante do Ácido Pirúvico ....................................... 27 5.c. Balanço energético.................................................................................. 27 5.d. Regulação ................................................................................................ 27

6. CICLO DE KREBS ........................................................................ 27 6.a. Introdução ............................................................................................... 27 6.b. Ciclo de Krebs propriamente dito ........................................................... 27

6.B.I. FORMAÇÃO DO ÁCIDO CÍTRICO ........................................................................ 27 6.B.II. FORMAÇÃO DE ÁCIDO ISOCÍTRICO ................................................................... 27 6.B.III. FORMAÇÃO DE ÁCIDO D-CETOGLUTÁRICO ...................................................... 27 6.B.IV. FORMAÇÃO DE SUCCINIL-COA.......................................................................... 27 6.B.V. FORMAÇÃO DE ÁCIDO SUCCÍNICO .................................................................... 27 6.B.VI. REGENERAÇÃO DO ÁCIDO OXALOACÉTICO...................................................... 27

6.c. Balanço Energético................................................................................. 27 6.d. Regulação ................................................................................................ 27

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6.D.I. REGULAÇÃO DA ENTRADA DE ACETIL-COA: 2 ENZIMAS: ................................ 27 6.d.i.1. Complexo da Piruvato-Desidrogenase: ...................................................................... 27 6.d.i.2. Citrato-Sintase: ........................................................................................................... 27

6.D.II. REGULAÇÃO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: 3 ENZIMAS: ................................... 27 6.d.ii.1. Isocitrato-Desidrogenase: .......................................................................................... 27

6.d.ii.2. D-Cetoglutarato-Desidrogenase: ........................................................................................ 27 6.d.ii.3. Succinato desidrogenase: .......................................................................................... 27

6.D.III. REACÇÕES ANAPLERÓTICAS: ............................................................................ 27 6.e. O ciclo de Krebs como placa giratória do metabolismo ........................ 27

7. CADEIA TRANSPORTADORA DE ELECTRÕES ............................ 27 7.a. Conceito:.................................................................................................. 27

7.A.I. EQUAÇÃO TERMODINÂMICA DA REOXIDAÇÃO DAS COENZIMAS:..................... 27 7.b. A Cadeia de Transportadores:................................................................ 27 7.c. Organização Multimolecular dos Transportadores de Electrões: ........ 27

7.C.I. COMPLEXO I:...................................................................................................... 27 7.C.II. COMPLEXO II: .................................................................................................... 27 7.C.III. COMPLEXO III: .................................................................................................. 27 7.C.IV. COMPLEXO IV:................................................................................................... 27

8. FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA ...................................................... 27 8.a. Conceito:.................................................................................................. 27 8.b. A Energia: ............................................................................................... 27 8.c. A Enzima ATPase: .................................................................................. 27

8.C.I. A FRACÇÃO F1:................................................................................................... 27 8.C.II. A FRACÇÃO FO: .................................................................................................. 27

8.d. Acoplamento Entre Cadeia Respiratória e Fosforilação Oxidativa:.... 27 8.D.I. A HIPÓTESE QUIMIOSMÓTICA: ......................................................................... 27 8.D.II. SUPORTE EXPERIMENTAL DA TEORIA DE MITCHELL:...................................... 27 8.D.III. TRANSPORTE DE SUBSTRATOS ATRAVÉS DA MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA ............................................................................................................................. 27

8.d.iii.1. Transporte de Pi:....................................................................................................... 27 8.d.iii.2. Transporte de ATP/ADP: ......................................................................................... 27 8.d.iii.3. Transporte de Equivalentes Redutores: ................................................................... 27

8.e. Rendimento da Respiração Celular: ...................................................... 27

9. METABOLISMO DO GLICOGÉNIO .............................................. 27 9.a. Introdução ............................................................................................... 27 9.b. Síntese – Glicogénese.............................................................................. 27 9.c. Degradação – Glicogenólise ................................................................... 27 9.d. Regulação do metabolismo do glicogénio.............................................. 27

9.D.I. REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGÉNIO NO MÚSCULO . 27 9.d.i.1. A Epinefrina ou Adrenalina ....................................................................................... 27 9.d.i.2. A insulina .................................................................................................................... 27

9.D.II. REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÉNIO NO FÍGADO ......................... 27 9.d.ii.1. O Glucagón ou Glucagina ......................................................................................... 27 9.d.ii.2. Cálcio.......................................................................................................................... 27 9.d.ii.3. A insulina ................................................................................................................... 27 9.d.ii.4. Glicose ........................................................................................................................ 27

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10. NEOGLICOGÉNESE ..................................................................... 27 10.a. Introdução............................................................................................ 27 10.b. Substratos da Neoglicogénese............................................................. 27

10.B.I. AMINOÁCIDOS GLICOGÉNICOS OU GLICOFORMADORES................................... 27 10.B.II. LÍPIDOS ............................................................................................................... 27 10.B.III. OUTROS AÇÚCARES ........................................................................................... 27

10.c. Neoglicogénese ou Gliconeogénese .................................................... 27 10.C.I. TRANSFORMAÇÃO DO ÁCIDO PIRÚVICO EM ÁCIDO FOSFOENOLPIRÚVICO..... 27 10.C.II. CONVERSÃO DA FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO À FRUTOSE-6-FOSFATO E HIDRÓLISE DA GLICOSE-6-FOSFATO ................................................................................. 27

10.d. Balanço energético .............................................................................. 27 10.e. Regulação............................................................................................. 27 10.f. Ciclos dos Cori e de Felig.................................................................... 27

10.F.I. CICLO DOS CORI................................................................................................. 27 10.F.II. CICLO DA ALANINA OU CICLO DE FEHLIG ........................................................ 27

11. HOMEOSTASE DA GLICOSE........................................................ 27 11.a. Regulação Hormonal .......................................................................... 27

11.A.I. O CAMP ............................................................................................................. 27 11.A.II. OS GLICOCORTICÓIDES – O CORTISOL ............................................................. 27 11.A.III. A INSULINA ........................................................................................................ 27 11.A.IV. A GLUCAGINA E A ADRENALINA ....................................................................... 27

11.b. Fígado e Rim........................................................................................ 27 11.c. Outros órgãos e tecidos ....................................................................... 27

11.C.I. O MÚSCULO........................................................................................................ 27 11.C.II. O TECIDO ADIPOSO............................................................................................ 27 11.C.III. CÉREBRO ............................................................................................................ 27

12. METABOLISMO DAS OUTRAS OSES ............................................ 27 12.a. A frutose ............................................................................................... 27 12.b. A Galactose .......................................................................................... 27 12.c. O Ácido Glicurónico............................................................................ 27

12.C.I. SÍNTESE............................................................................................................... 27 12.C.II. CATABOLISMO .................................................................................................... 27

E. ANEXOS ...............................................................................27

1. PARA SABER MAIS … OS TRANSPORTADORES DE GLICOSE .... 27 1.a. Introdução ............................................................................................... 27 1.b. Transportadores de Glicose .................................................................... 27 1.c. A absorção de glúcidos ........................................................................... 27

2. PARA SABER MAIS … A DIABETES MELLITUS .......................... 27 2.a. Introdução ............................................................................................... 27 2.b. Diabetes Mellitus Insulino-Dependente................................................. 27 2.c. Diabetes Mellitus Insulino-Independente.............................................. 27

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A. INTRODUÇÃO

Os carbohidratos (também chamados sacáridos, glúcidos, oses, hidratos de carbono ou

açúcares), são definidos, quimicamente, como poli-hidroxicetonas (cetoses) ou poli-hidroxialdeídos

(aldoses), ou seja, compostos orgânicos com, pelo menos três carbonos onde todos os carbonos

possuem um hidroxilo, com excepção de um, que possui o carbonilo primário (grupo aldeído) ou o

carbonilo secundário (grupo cetona).

Possuem fórmula empírica Cn(H2O)m, desde os mais simples (os monossacáridos, onde n =

m) até aos mais complexos. Mas alguns carbohidratos, possuem na sua estrutura nitrogénio, fósforo

ou enxofre não se adequando, portanto, à fórmula geral.

A grande informação subjacente a esta fórmula geral é a origem fotossintética dos

carbohidratos nas plantas, podendo-se dizer que os carbohidratos contêm na sua molécula a água, o

CO2 e a energia luminosa que foram utilizados na sua síntese. A conversão da energia luminosa em

energia química faz com que esses compostos fotossintetizados funcionem como um verdadeiro

combustível celular, libertando uma grande quantidade de energia térmica quando quebrada as

ligações dos carbonos das suas moléculas, libertando, também, a água e o CO2 que se encontravam

ligados.

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A relação entre a fotossíntese e a função energética dos carbohidratos é indiscutível. De

facto, a clorofila presente nas células vegetais é a única molécula da natureza que não emite energia

na forma de calor após ter os seus electrões excitados pela luz: ela utiliza esta energia para unir

átomos de carbono do CO2 absorvido, “armazenando-a” nas moléculas de glicose sintetizadas neste

processo fotossintético.

Os animais não são capazes de sintetizar carbohidratos a partir de substratos simples não

energéticos, precisando obtê-los através da alimentação, produzindo CO2 (excretado para a

atmosfera), água e energia (utilizados nas reacções intracelulares).

Nos animais, há um processo chamado neoglicogénese que corresponde a uma síntese de

glicose a partir de percursores não glucídicos. Um outro processo de síntese endógena de glicose dá-

se através da glicogenólise do glicogénio sintetizado no fígado e músculos (glicogénese). Esses

processos, entretanto, só são possíveis a partir de substratos provenientes de um prévio metabolismo

glucídico, o que obriga a obtenção de carbohidratos pela alimentação, facto que torna os animais

dependentes das plantas em termos de obtenção de energia.

A energia térmica contida na molécula de glicose é libertada nas mitocôndrias e, por fim,

convertida em ligações altamente energéticas de fosfato na molécula de ATP (adenosina tri-fosfato)

durante o processo de respiração celular (fosforilação oxidativa). As duas primeiras ligações

libertam elevada energia (± 10 Kcal) quando quebradas, ao contrário da primeira que possui baixa

energia de ligação em relação às primeiras (± 6 Kcal).

Note que o ATP corresponde, enfim, a um verdadeiro armazém da energia solar que foi

conservada durante todo este fantástico processo biológico.

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1.FUNÇÕES

1.a. Energética

São os principais produtores de energia sob a forma de ATP, cujas ligações ricas em energia

(±10 Kcal) são quebradas sempre que as células precisam de energia para as reacções bioquímicas. É

a principal função dos carbohidratos. Todos os seres vivos (com excepção dos vírus) possuem um

metabolismo adaptado ao consumo de glicose como substrato energético. Algumas bactérias

consumem dissacáridos (p.ex.: a lactose) na ausência de glicose, porém a maioria dos seres vivos

utiliza a glicose como a principal fonte energética.

1.b. Estrutural

A parede celular das plantas é constituída por um polímero de glicose – a celulose; a carapaça

dos insectos contém quitina, um polímero que fornece extrema resistência ao exo-esqueleto; as

células animais possuem uma série de carbohidratos na membrana plasmática responsáveis pelo

reconhecimento celular, pela agregação das células num tecido e por alguma actividade enzimática –

o glicocálice.

1.c. Reserva Energética

Nas plantas, há o amido, polímero de glicose; nos animais, há o glicogénio, também polímero

de glicose porém com uma estrutura mais compacta e ramificada.

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B. AS OSES OU MONOSSACÁRIDOS

1.NOMENCLATURA O nome genérico de um monossacárido inclui o tipo de função, um prefixo que indica o

número de átomos de carbono e a terminação -ose. Por exemplo:

x Aldohexose é um aldeído de 6 carbonos;

x Cetopentose é uma cetona de 5 carbonos.

2.ISÓMEROS ÓPTICOS Isómeros de monossacáridos rodam a luz polarizada em direcções diferentes. O isómero que

faz rodar o plano de luz polarizada no sentido dos ponteiros do relógio é designado por dextrogiro

(+). Se o isómero rodar o plano de luz polarizada no sentido contrário ao dos ponteiros do relógio é

designado por levrogiro (–). Este dado só é observado experimentalmente, através de um

polarimetro.

A aldotriose gliceraldeido é usada como referência para todas as aldoses. Um monossacárido

é designado por D ou L dependendo do arranjamento dos átomos rodeando o carbono assimétrico

(neste caso C2). Muitos dos monossacáridos possuem mais do que um carbono quiral, o que

influencia a rotação da luz polarizada. Monossacáridos de cadeia longa possuem grupos adicionais

H-C-OH entre o carbono carbonil e o carbono quiral considerado para a designação D ou L, o que

pode promover designações opostas D/L e +/–. A maioria dos monossacáridos biológicos

importantes possui configuração D.

Mas vejamos como se classifica um isómero em D ou L. A configuração absoluta dos

monossacáridos é determinado pela estereoquimica do átomo de carbono quiral mais afastado do

carbono carbonil (numero 1 para os aldeídos e número mais baixo para uma cetona que geralmente é

sempre o carbono 2). Com base na posição do OH do carbono quiral de número mais alto, um

monossacárido é D se o OH se projectar para a direita, e L, se projectar-se para a esquerda.

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Ao aumentar o número de carbonos quirais, o número de isómeros possíveis aumenta. Se n é

o número de carbonos quirais, o número possível de isómeros é 2n.

2.a. Enantiómeros

Estereoisómeros que são a imagem uma da outra num espelho plano são denominados por

enantiómeros. São exemplos o L e D-gliceraldeido ou a L e D-Ribose.

2.b. Epímeros

Estereoisómeros que diferem na configuração em torno de apenas um carbono assimétrico

são designados por epímeros. São exemplo a Glicose e Manose em C2.

D-gliceraldeido L-gliceraldeido

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3.ESTRUTURA E DIAGRAMAS Monossacáridos são moléculas tridimensionais por isso vários métodos de desenho em 2

dimensões foram desenvolvidos.

3.a. Projecções de Fisher

O carbohidrato é desenhado com o esqueleto carbonado verticalmente e com os grupos –H e

–OH. As linhas verticais representam ligações para trás do plano do papel enquanto as horizontais

representam ligações acima do plano do papel.

3.b. Estruturas cíclicas

Em soluções aquosas (ou seja no organismo), aldeídos e cetonas reagem reversivelmente com

grupos hidroxilos para formar Hemiacetais. Somente 0,02% dos monossacáridos em solução aquosa

estão presentes na sua forma aberta. Esta ciclização ocorre, após hidratação, por eliminação de uma

molécula de água entre o OH (que ficou ligado ao carbono 1 das aldoses ou geralmente o carbono 2

das cetoses) e o OH ligado ao penúltimo ou antepenúltimo carbono da estrutura. Conforme a posição

do segundo OH envolvido, tratar-se-á de uma piranose ou de uma furanose, ou seja estruturas em

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anel de 5 membros são denominadas furanose, enquanto estruturas em anel de 6 membros são

designadas por piranose.

Após ocorrer a ciclização, é gerado um novo carbono quiral (o carbono carbonil), designado

por carbono anomérico. Isto possibilita a existência de 2 formas isómeras designadas por

anómeros.

Na projecção de Fisher, conforme a posição do OH ligado ao carbono anomérico – do mesmo

lado ou do lado contrário ao OH que determina a classificação D ou L – teremos, respectivamente, o

anómero D ou o anómero E.

3.b.i. ESTRUTURA CÍCLICA DE TOLLENS Na representação cíclica de Tollens, e para a série D, os anómeros D serão aqueles em que o

OH ligado ao carbono anomérico está à direita (isto é, do mesmo lado da ponte oxídica) enquanto

que os anómeros E são representados com este à esquerda.

O prefixo anomérico D ou E apenas deve ser utilizado em conjugação com o prefixo

configuracional e precede-o imediatamente. Ex: D-D-glicose.

Furanose Piranose

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3.b.ii. ESTRUTURA CÍCLICA DE HAWORTH Na representação cíclica de Haworth, os grupos OH que figuravam à direita nas

representações de Tollens, são representados para baixo do plano e os que figuravam à esquerda são

representados para cima.

Nesta configuração, o isómero é designado por D se o grupo OH e o grupo CH2OH nos 2

átomos de carbono ligados pelo oxigénio estiver em trans um em relação ao outro e E se estiverem

em cis.

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Existe ainda a possibilidade de se dividir as estruturas em anel em 2 grupos, conforme a sua

configuração espacial:

x Estrutura em cadeira (mais comum pois é a mais estável)

x Estrutura em barco

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4.REACÇÕES DOS MONOSSACÁRIDOS

4.a. Muta-rotação

A interconversão em solução aquosa entre as formas D e E, piranose e furanose é dinâmica e

denomina-se Muta-rotação.

Exemplo: Para a molécula da glicose, em solução aquosa, temos as seguintes proporções:

x E-D-Glicopiranose: 62%

x D-D-Glicopiranose: 38%

x D-D-Glicofuranose: menos de 0,5%

x E-D-Glicofuranose: menos de 0,5%

x Forma aberta: menos de 0,02%

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4.b. Reacções de Redóx

Os monossacáridos podem sofrer uma variedade de reacções redóx, na presença de Cu2+, de

agentes oxidantes e de certas enzimas.

x Ácidos Aldónicos: resultam da oxidação de um grupo aldeído.

x Ácidos Aldónicos: resultam da oxidação do grupo terminal CH2OH.

x Ácidos Aldáricos: resultam da combinação das duas reacções prévias.

x Lactonas: são ésteres cíclicos que resultam da reacção do carbono carboxilo de um ácido

aldónico ou urónico com um grupo hidroxilo interno. Ex: Ácido L-ascórbico.

x Alditóis: açucares álcoois resultantes da redução de um grupo aldeído ou cetona. Ex:

glicerol.

4.c. Isomerização

Monossacáridos convertem-se facilmente nos seus isómeros, quimicamente ou

enzimaticamente. Muitas reacções de isomerização requerem o rearranjo dos átomos de hidrogénio e

das ligações duplas com a formação de intermediários enediol.

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4.d. Esterificação

Os grupos hidroxilos dos monossacáridos podem reagir com ácidos formando ésteres. Esteres

de fosfato e de sulfato são uns dos mais comuns na natureza. Açúcares fosforilados são mais

reactivos do que os normais, o que releva especial importância nas substituições nucleofílicas, pois

os grupos hidroxilos são grupos de saída fracos.

4.e. Formação de Glicósidos

Hemiacetais reagem com álcoois para formar acetais. A ligação formada é designada por

ligação glicosídica, e o composto é denominado glicósido. A formação de acetais “fecha” a estrutura

cíclica, prevenindo a oxidação redução e a muta-rotação. Glicósidos de um ou mais monossacáridos

produzem carbohidratos complexos. A reacção de formação de glicósidos é uma reacção de

condensação, que liberta uma molécula de água.

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5.MONOSSACÁRIDOS IMPORTANTES

5.a. Glicose

D-glicose é um dos mais comuns monossacáridos. É o

combustível primário para as células vivas. Os neurónios e os

eritrócitos usam quase exclusivamente glucose como fonte de

energia.

5.b. Fructose

D-fructose é uma cetose encontrada em grandes

quantidades na fruta e no mel. Nos animais, é produzido em

grandes quantidades como componente do sémen, sendo

usado como combustível para os espermatozóides.

5.c. Galactose

D-galactose é usada como percursora de muitas

macromoléculas (glicolípidos, proteoglicanos, fosfolípidos e

glicoproteínas) bem como da lactose (componente do leite).

Uma desordem molecular denominada galactosemia é

devido à incapacidade de metabolisar a galactose. A galactose e os

seus derivados concentram-se em certas regiões do organismo,

provocando danos hepáticos, cataratas e atraso mental.

D- D-glucopiranose

D- D-galactopiranose

E- D-fructofuranose

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6.DERIVADOS DAS OSES Modificações dos monossacáridos resultam em compostos que são de extrema importância

no metabolismo.

6.a. Desoxioses

Quando um grupo oxidrilo (OH) de um monossacárido é substituído por um átomo de

hidrogénio. Em sistemas biológicos, isto geralmente ocorre em C2. A 2-desoxi-E-D-ribose é a aldose

que intervêm na estrutura dos ácidos nucleicos (DNA).

6.b. Osaminas

É um monossacárido em que um grupo OH foi substituído por um grupo amina (NH2),

geralmente acetilado. Nos sistemas biológicos, isto ocorre novamente em C2.

2-desoxi-E-D-ribose

D-glucosamina D-galactosamina

N-acetil-D-glucosamina

Carlos Capela


6.c. Ácidos Aldónicos

Resultam da oxidação do grupo aldeído do monossacárido a COOH. São designados

substituindo o sufixo “ose” por “ónico” e antepondo a palavra ácido.

6.d. Ácidos Urónicos

São formados pela oxidação do grupo terminal CH2OH das aldoses, a COOH. O respectivo

nome é formado por substituição do sufixo “ose” por “urónico”, antepondo a palavra ácido ao nome

da ose. O sílaba “ur” tem o significado de Z.

Ácido D-glucurónico Ácido L-idurónico

Carlos Capela


6.e. Ácidos Aldáricos

Resultam da combinação das duas reacções prévias, ou seja, oxidação das aldoses nos 2

átomos de carbono terminais. São designadas substituindo o sufixo “ose” por “árico” e antepondo a

palavra ácido.

6.f. Ácidos Siálicos

Os ácidos siálicos ou neuramínicos são derivados (em geral acetilados) do ácido

neuramínico, formado pela condensação de uma molécula de ácido pirúvico (carbonos 1, 2, 3) com

uma molécula de D-manosamina (carbonos 4 a 9).

A acetilação do grupo amina do ácido neuramínico origina o ácido N-acetil-neuramínico. As

outras acetilações, que conduzem a diferentes ácidos siálicos, incidem em oxidrilos (em particular

em 4 e 7). Os ácidos siálicos são constituintes de diversas glicoproteínas e glicolípidos.

Carlos Capela


6.g. Lactonas

São ésteres cíclicos que resultam da reacção do carbono carboxilo de um ácido aldónico ou

urónico com um grupo hidroxilo interno. Ex: Ácido L-ascórbico.

O termo vitamina C deve ser usado como termo genérico para todos os compostos que

apresentam qualitativamente a actividade biológica do ácido ascórbico.

Carlos Capela


6.h. Ésteres das Oses

Os grupos hidroxilos dos monossacáridos podem reagir com ácidos formando ésteres. Esteres

de fosfato e de Sulfato são uns dos mais comuns na natureza. Açúcares fosforilados são mais

reactivos do que os normais, o que releva de especial importância nas substituições nucleofílicas,

pois os grupos hidroxilos são grupos de saída fracos.

6.i. Glicósidos

Hemiacetais reagem com álcoois para formar acetais. A ligação formada é designada por

ligação glicosídica, e o composto é denominado glicósido. A formação de acetais “fecha” a estrutura

cíclica, prevenindo a oxidação-redução e a muta-rotação. Glicósidos de um ou mais monossacáridos

produzem carbohidratos complexos. A reacção de formação de glicósidos é uma reacção de

condensação, que liberta uma molécula de água.

O nome forma-se mudando o “e” final do nome do monossacárido pelo sufixo “ido” e

colocando antes dessa palavra o nome do substituinte orgânico.

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6.j. Alditóis

São açucares álcoois resultantes da redução de um grupo aldeído ou cetona. Ex: glicerol. O

nome forma-se mudando o sufixo “ose” para “itol”.

6.k. Ciclitóis

São poliálcoois cíclicos, existentes sobretudo nos tecidos vegetais. O seu principal

representante é o mioinositol, que ocorre frequentemente associado aos fosfolípidos.

Carlos Capela


C. ÓSIDOS

1.CLASSIFICAÇÃO

Holósidos

Heterósidos

Oligossacáridos(2-10)

Polissacáridos(!10)

Homo-polissacáridos: somente oses Homo-polissacáridos: oses + derivados de oses

Por hidrólise originam, além das oses, compostos não glucídicos ou aglicanos

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2.HOLÓSIDOS

2.a. Dissacáridos

Os dissacáridos são glicósidos compostos por dois monossacáridos. Em alguns dissacáridos,

um dos monossacáridos mantêm o grupo carbonil livre, podendo sofrer muta-rotação e oxidação-

redução. Estes dissacáridos são redutores e como exemplo temos a maltose e a lactose.

Outros não possuem carbonilos livres, e portanto estão encerrados na sua forma anomérica,

sendo não reductores. Como exemplo temos sacarose.

2.a.i. SACAROSE (GLICOSE+FRUTOSE) Resulta de uma ligação glicosídica D,E(1,2) entre os dois carbonos anoméricos da glicose e

da frutose. Portanto é um açúcar não redutor. É o comum açúcar de mesa.

2.a.ii. LACTOSE (GALACTOSE+GLICOSE) Também conhecido como açúcar do leite, resulta de um ligação glicosídica E(1,4) entre a

galactose e a glicose.

Indivíduos com deficiências na enzima Lactase, possuem uma condição fisiológica

denominada por intolerância à lactose. A lactose que é ingerida não é hidrolisada e absorvida no

intestino delgado, sendo aproveitada pelas bactérias da flora intestinal do intestino grosso que a

fermentam, produzindo quantidades elevada de gás.

Sacarose Lactose

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2.a.iii. MALTOSE (GLICOSE+GLICOSE) É um intermediário na hidrólise do amido. Resulta de uma ligação glicosídica D(1,4) entre

dois resíduos de glicose. Não surge geralmente livre na natureza.

2.a.iv. CELOBIOSE (GLICOSE+GLICOSE) É um intermediário na hidrólise da celulose. Resulta de uma ligação glicosídica E(1,4) entre

dois resíduos de glicose. Tal como a Maltose, não surge geralmente livre na natureza.

2.b. Oligossacáridos

São pequenos polímeros que consistem em 2 a 10 unidades de monossacáridos. Muitos são

encontrados como grupos prostéticos de glicoproteínas e glicolípidos.

x N-ligação – o oligossacárido encontra-se ligado ao polipéptido através de uma ligação N-

glicosídica com o grupo amida da Asparagina;

x O-ligação – o oligossacárido encontra-se ligado ao polipéptido através de uma ligação O-

glicosídica com o grupo hidroxil da serina ou treonina; ou com um grupo hidroxilo do

lípido.

Celobiose Maltose

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2.c. Polissacáridos

São constituídos por grande número de moléculas da mesma ose – Homopolissacáridos – ou

de oses diferentes – Heteropolissacáridos.

2.c.i. HOMOPOLISSACÁRIDOS

2.c.i.1. Amido O Amido é formado por uma cadeia D-glicosídica que por hidrólise fornece sempre glicose,

por isso é denominado de glicosana ou glicana. É a fonte alimentar mais importante de hidratos de

carbono, sendo encontrado nos cereais, batatas, legumes e outros vegetais.

Os 2 constituintes principais são a Amilose (15-20%) de estrutura helicoidal não ramificada,

e a Amilopectina (80-85%), constituída por cadeias ramificadas formadas por 24-30 resíduos de

glicose unidos por ligações D(1,4) nas cadeias e por ligações D(1,6) nos pontos de ramificação. As

ramificações impossibilitam a formação de uma hélice.

2.c.i.2. Glicogénio É o homopolissacárido de armazenamento do organismo humano. Possui uma estrutura

idêntica à da amilopectina, sendo mais ramificado, tendo ramificações (ligações D(1,6)) a cada 11-18

resíduos de glicose (ligações D(1,4)).

Amilose

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2.c.i.3. Celulose A celulose é um dos compostos orgânicos mais abundantes da biosfera e a principal

substância responsável pela estrutura das paredes celulares das plantas. Faz aproximadamente um

terço da biomassa de uma planta.

Não é hidrolisável pelas enzimas presentes no aparelho digestivo do humano ou de outros

mamíferos, devido à ausência de uma hidrolase que actue sobre a ligação E. É por isso importante na

formação do bolo alimentar. A celulase é uma enzima microbial, portanto os ruminantes alojam no

seu tracto digestivo, bactérias comensais que digerem a celulose.

A celulose é constituída por cadeias muito longas, formadas por resíduos de E-D-glicose,

ligadas por ligações glicosídicas E(1,4). O monómero estrutural é a celobiose.

Ligação D(1,4)

Ligação D(1,6) – ponto de ramificação

Ramo

Amilopectina Glicogénio

Celobiose

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As cadeias de celulose podem encontrar-se estreitamente associadas através de ligações de

hidrogénio ou de tipo Van der Walls, formando microfibrilhas. As fibras de celulose consistem em

aproximadamente 40 microfibrilhas. Estas estruturas complexas formam estruturas complexas,

praticamente insolúveis, que constituem a base de utilização industrial da celulose (fibras de papel,

tecidos, etc.). Mas, além das pontes de hidrogénio que se vão estabelecer entre cadeias, também

dentro de cada cadeia ocorrem estas ligações.

A ligação E confere às cadeias uma linearidade e uma resistência tênsil que as adequa então à

construção de fibras e a servirem de material de construção nas plantas.

2.c.i.4. Dextrinas São glucosanas resultantes das D-amilases sobre a amilopectina e glicogénio. Contêm em

média 8 unidades de glicose, com uma ou mais ligações glicosídicas D(1,6).

Microfibrilhas de Celulose

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2.c.ii. HETEROPOLISSACÁRIDOS Glicósidos composto por múltiplos monossacáridos de pelo menos dois tipos. Podemos

também encontrar derivados dos monossacáridos.

Devido à sua importância e abundância destaco os glicosaminoglicanos (GAGs) que

consistem em cadeias de hidratos de carbono complexos caracterizados pelo seu teor em osaminas e

ácidos urónicos.

Os GAGs são classificados tendo em atenção os resíduos de açúcar, tipos de ligações,

presença e localização dos grupos sulfato. A ligação glicosídica do dissacárido base pode ser do tipo

D (Heparina, Heparina sulfato) ou do tipo E (os restantes).

O carácter ácido resulta da presença de grupos carboxílicos, sulfúricos, ou ambos. No pH

fisiológico, estão todos carregados negativamente, o que produz repulsão entre eles. Este carácter

poli-aniónico é também aproveitado para atrair e reter cargas positivas, em especial o Na+,

desempenhando assim um papel muito importante na hidratação do meio biológico, pois a água

acompanha o Na+ por osmose.

Os GAGs são geralmente encontrados como grupos prostéticos em lípidos e proteínas,

formando os glicoconjugados.

x Ácido hialurónico – encontrado no humor vítreo do olho, no fluido sinovial das

articulações e nas matrizes dos tecidos.

x Condroitina-6-sulfato – é um componente da cartilagem.

x Dermatano sulfato – componente do tecido de sustentação, cuja concentração aumenta

com a idade.

x Heparina/Heparano sulfato – anticoagulante encontrado nos mastócitos.

x Queratano sulfato – encontrado na córnea, cartilagem e discos intervertebrais.

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Ácido Hialurónico Ácido D-glicurónico + GlcNAc

Ligação E(1, 3)

Dermatano sulfato Ácido L-idurónico + GalNAc-4-sulfato

Ligação E(1, 3)

Condroitina-4 ou 6-sulfato Ácido D-glicurónico + GalNAc-6-sulfato

Ligação E(1, 3)

Heparina/Heparano sulfato Ácido D-glicurónico-2-sulfato (ou Ácido L-

idurónico) + N-sulfo-D-glucosamina-6-sulfato

Ligação D(1, 4)

Heparanos tem menos sulfatos que as Heparinas

Queratano sulfato Galactose + GlcNAc-6-sulfato

Ligação E(1, 4)

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3.HETERÓSIDOS Os heterósidos resultam de uma ose, através da sua função semi-acetálica, com um composto

que não é nem uma ose nem um derivado de ose.

A porção não glucídica é designado por aglicano, enquanto a porção glucídica é denominada

por glicano. Como exemplo, temos os proteoglicanos, que são heterósidos constituídos por resíduos

glucídicos – os glicosaminoglicanos – ligados a uma cadeia proteica.

Carlos Capela


D. METABOLISMO DOS GLÍCIDOS

As OSES, em particular a Glicose, devem a sua importância ao facto de a sua oxidação fornecer

aos organismos vivos grande parte da energia que lhes é necessária. Porém, outro aspecto não menos

relevante é que os átomos de carbono da glicose vão encontrar-se num grande número de compostos

– aminoácidos, ácidos gordos, esteróis, glicerol, etc.

Os glícidos presentes nos alimentos são geralmente dissacáridos, como a lactose e a sacarose, e

polissacáridos como o amido e glicogénio, que têm de ser hidrolisados antes de poderem atravessar

as membranas celulares.

1.HIDRÓLISE ENZIMÁTICA – DIGESTÃO A digestão dos glícidos inicia-se na cavidade bucal. O amido e o glicogénio são parcialmente

hidrolisados por amilases que catalisam a ruptura das ligações glicosídicas Į-1,4. Nos animais as Į-

amilases são enzimas da saliva e do suco pancreático.

No caso das cadeias lineares – a amilose – atinge-se a hidrólise completa em unidades de

maltose e de glicose.

Porém, no caso da amilopectina e do glicogénio, a hidrólise das ligações glicosídicas Į-1,4,

realiza-se com dificuldade na proximidade dos pontos de ramificação, e as ligações glicosídicas Į-

1,6 aí existentes não são atacadas pela Į-amilase. Obtêm-se assim uma mistura de maltose, de

maltotriose e de Į-dextrina (oligossacárido constituído por unidades de glicose unidas por ligações

Į-1,4 e Į-1,6).

A hidrólise, nas dextrinas residuais, das ligações glicosídicas Į-1,6 entre os pontos de ligação

é efectuada pela oligo-1,6-glicosidase segregada pelas células da mucosa intestinal. A hidrólise é

completada por uma Į-glicosidase, a maltase, que quebra as unidades de maltose (provenientes da

acção da Į-amilase e da oligo-1,6-glicosidase) originando-se 2 moléculas de glicose.

AMILOSE Į-amilase

MALTOSE + GLICOSE

MALTOSE Maltase

GLICOSE + GLICOSE

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No intestino do Homem encontra-se ainda outras enzimas que atacam os dissacáridos:

x A ȕ-frutosidase ou Sacarase catalisa a hidrólise da Sacarose em Glicose e Frutose.

x A ȕ-galactosidase ou Lactase, catalisa a hidrólise da Lactose em Galactose e Glicose.

Portanto, a digestão dos glícidos alimentares conduz predominantemente à glicose, mas

também à galactose e à frutose. Porém, o metabolismo da frutose e da galactose entroca no da

glicose.

Nas células intestinais verifica-se também, o transporte activo de glicose que depois é

fosforilada a glicose-6-fosfato pela hexocinases ou fosforilases. A glicose-6-fosfato é depois

hidrolisada, obtendo-se glicose livre no sangue, sendo esta reacção catalisada pela Glicose-6-

fosfatase.

Como já referi, a maior parte da glicose passa, através das células do tracto intestinal, para o

sangue portal e, depois para a circulação geral, para ser usada pelos outros tecidos. O fígado é o 1º

órgão a ter a oportunidade de remover glicose do sangue portal. Quando a glicemia (concentração de

glicose no sangue) é alta, o fígado remove a glicose, para os processos de Glicogénese e Glicólise,

que consomem glicose. Quando a glicemia baixa, o fígado fornece glicose ao sangue pelos processos

produtores de glicose, a Glicogenólise e a Neoglicogénese.

O fígado é também, o 1º órgão exposto ao sangue que flúi directamente do pâncreas, e,

portanto, está exposto às concentrações mais elevadas de hormonas libertadas pelo pâncreas

endócrino – Glucagina e Insulina. Estes importantes reguladores hormonais dos níveis de glicose

sanguínea têm efeitos sobre as etapas catalisadas por enzimas no fígado.

SACAROSE Sacarase

FRUTOSE + GLICOSE

LACTOSE Lactase

GALACTOSE + GLICOSE

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2.GLICÓLISE OU VIA DE EMBDEN-MEYERHOF

2.a. Introdução

A Glicose é o principal hidrato de carbono que é absorvido no intestino e aproveitado pelas

células do corpo que dela retiram energia, sendo a única fonte de energia para algumas células

(como os eritrócitos e células do SNC). A Glicose é tão importante para estas células que vários

outros tecidos do corpo funcionam em conjunto para assegurar a utilização contínua desta substância

(como o fígado).

É uma via singular, porque pode funcionar quer na presença de oxigénio se este estiver

presente (glicólise aeróbia), ou na ausência deste (glicólise anaeróbia). Assim a glicólise permite ao

músculo-esquelético níveis bastante elevados de actividade, mesmo não dispondo de oxigénio e

permite que tecidos com capacidade glicolítica significativa sobrevivam a episódios anóxios.

A Glicólise processa-se no citosol uma vez que as enzimas participantes também se

encontram neste compartimento celular. Consiste em 9 reacções ou passos:

2.b. A Glicólise propriamente dita

2.b.i. REACÇÃO Nº 1 – FOSFORILAÇÃO A concentração de glucose na corrente sanguínea é mantida a níveis sensivelmente constantes

de cerca de 4-5 mM. A glucose entra nas células por difusão facilitada. Este processo não permite a

acumulação na célula de concentrações de glucose superiores às existentes no sangue, pelo que a

célula deve ter um processo para acumular glucose no seu interior. Isto é feito por modificação

química da glucose pela enzima hexocinase. No entanto, nas células parenquimatosas do fígado e

nos ilhéus de Langerhans do pâncreas, este processo é catalisado pelas glucoquinases ou hexocinase

VI.

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A membrana celular é impermeável à glucose-6-fosfato, que pode por isso ser acumulada na

célula. A glucose-6-fosfato será utilizada na síntese do glicogénio (uma forma de armazenamento de

glucose), para produzir outros compostos de carbono na via das pentoses fosfato, ou degradada para

produzir energia – glicólise. Nesta etapa é necessária a utilização de ATP como dador de fosfatos

que é transformado em ADP. A reacção é acompanhada por perda significativa de energia livre sob a

forma de calor, o que torna a reacção irreversível em condições fisiológicas. A hexocinase possui

uma elevada afinidade para a glicose fosforilando toda a glicose que entra na célula, mesmo quando

as suas concentrações sanguíneas são baixas. Esta enzima sofre retro-inibição alostérica pelo produto

desta reacção: Glicose 6-fosfato.

2.b.ii. REACÇÃO Nº 2 E 3 – DA GLICOSE-6-FOSFATO À FRUTOSE-1,6-

BISFOSFATO Para poder ser utilizada na produção de energia, a glucose-6-fosfato é primeiro isomerizada a

frutose-6-fosfato pela fosfohexoisomerase. A frutose-6-fosfato é depois fosforilada a frutose-1,6-

bisfosfato, com gasto de ATP pela fosfofrutocinase. Este é o ponto de não-retorno desta via

metabólica: a partir do momento em que a glucose é transformada em frutose-1,6-bisfosfato já não

pode ser usada em nenhuma outra via.

Hexocinase Mg2+

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2.b.iii. REACÇÃO Nº 4 – CISÃO DA FRUTOSE 1,6-BISFOSFATO EM

TRIOSES-FOSFATO Seguidamente, a frutose-1,6-bisfosfato é clivada em duas moléculas de três carbonos cada,

pela aldolase:

Estas duas moléculas (dihidroxiacetona fosfato e gliceraldeído-3-fosfato) são facilmente

interconvertíveis por isomerização catalisada pela fosfotriose-isomerase. Portanto, basta uma via

Aldolase

Isomerase

Isomerase Fosfofrutocinase

Glucose-6-P

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metabólica para degradar as duas. É por esta razão que a glucose-6-P foi isomerizada a frutose-6-P: a

clivagem da glucose daria origem a duas moléculas bastante diferentes, de dois e quatro átomos de

carbono, respectivamente, que exigiriam duas vias metabólicas diferentes para a sua degradação.

A Di-hidroxiacetona-fosfato é convertida a gliceraldeido-3-fosfato, continuando a via

glicolítica a partir do último composto.

2.b.iv. REACÇÃO Nº 5 – GLICERALDEIDO-3-FOSFATO É OXIDADO A

ÁCIDO 1,3-BISFOSFOGLICÉRICO Os aldeídos têm potenciais de oxidação-redução bastante baixos (cerca de -600 a -500 mV).

A reacção de oxidação do gliceraldeído-3-fosfato pelo NAD+ (E0=-320 mV) é portanto bastante

espontânea. Dá-se a oxidação do gliceraldeído-3-fosfato à Ácido 1,3-Bisfosfoglicérico, devido à

Gliceraldeido-3-fosfato-desidrogenase que é NAD+ dependente, transformando-se este em NADH

+ H+, por transferência dos equivalentes redutores removidos na oxidação. Por fosforólise é

adicionado um fosfato inorgânico (Pi). Ocorre aqui a única reacção de oxidação da Glicólise.

2.b.v. REACÇÃO Nº 6 – TRANSFORMAÇÃO DO ÁCIDO 1,3-

BISFOSFOGLICÉRICO EM ÁCIDO 3-FOSFOGLICÉRICO Os ácidos fosforilados têm grupos fosfatos bastante energéticos: a saída do grupo fosfato dá

origem a espécies muito mais estabilizadas por ressonância. O grupo fosfato do carbono 1 do 1,3-

bisfosfoglicerato pode por isso ser transferido para o ADP, produzindo ATP, pela acção da

fosfoglicerato-cinase, formando-se Ácido 3-fosfoglicérico. Visto que se formam 2 moléculas de

triose-fosfato por molécula de glicose, nesta etapa são formadas 2 moléculas de ATP por molécula

de glicose (mas recordemos que já gastamos também 2, ou seja, o saldo energético é nulo).

Gliceraldeido-3-P-desidrogenase

Fosfoglicerato-cinase

Carlos Capela


2.b.vi. REACÇÃO Nº 7, 8 E 9 – FORMAÇÃO DO ÁCIDO PIRÚVICO O Ácido 3-fosfoglicérico é convertido a Ácido 2-fosfogliceríco pela fosfoglicerato-mutase,

que depois de desidratado pela acção de uma enolase dá origem a um fosfoenol, o Ácido fosfoenol-

pirúvico.

Devido ao seu elevado potencial de transferência de fosfato o Ácido fosfoenol-pirúvico pode

transferir um fosfato ao ADP através da enzima Piruvato-cinase. Neste estágio formam-se 2

moléculas de ATP e 2 moléculas de ácido pirúvico por glicose oxidada.

Fosfoglicerato-mutase

Enolase

Piruvato-cinase

Carlos Capela


2.c. Regulação da glicólise

São 4 as enzimas reguladoras da via glicolítica; 2 regulam a entrada de glicose na via, e outras 2

regulam a via propriamente dita.

2.c.i. REGULAÇÃO DA ENTRADA DE GLICOSE NA VIA:

2.c.i.1. Glicogénio Fosforilase: x Enzima que catalisa a hidrólise do glicogénio celular em glicose-1-fosfato.

x Sofre regulação covalente e alostérica:

o Regulação Covalente: Fosfo e Defosforilação:

Fosforilase A – Activa

Fosforilada

p

Fosforilase B – Inactiva

Desfosforilada

p

Fosforilase B – Activa

Desfosforilada (na presença de AMP)

o Regulação Alostérica: A forma “B”, normalmente inactiva, pode ser activada pela

presença do modulador alostérico positivo AMP, cuja concentração aumenta no músculo

após a quebra do ATP.

2.c.i.2. Hexocinase: x Catalisa a fosforilação da glicose a glicose-6-fosfato – Primeira reacção da via glicolítica.

x As hexocinase I, II e III, ao contrário da IV, são inibidas pelo produto da reacção glicose-6-

fosfato. Se a metabolização da glicose-6-fosfato é menor que a sua síntese, esta acumula-se

inibindo a hexocinase.

Carlos Capela


2.c.ii. REGULAÇÃO DA VIA PROPRIAMENTE DITA:

2.c.ii.1. Fosfofrutocinase I: x Enzima muito complexa que catalisa a fosforilação da frutose-6-fosfato – terceira etapa da

via. É unifuncional pois é incapaz de catalisar a reacção inversa que se efectua na

neoglicogénese pela acção da frutose-1,6-bisfosfatase.

x É alostérica: possui vários activadores e inibidores, tais como os activadores AMP, ADP

(que sinalizam a falta de energia disponível) e fosfato, e os inibidores ATP, frutose-1,6-

bisfosfato e ácido cítrico (que sinaliza a abundância de intermediários do ciclo de Krebs). É

também inibida por H+, o que é importante em situações de anaerobiose (a fermentação

produz ácido láctico, que faz baixar o pH). Provavelmente este mecanismo impede que

nestas situações a célula esgote toda a sua reserva de ATP na reacção da fosfofrutocinase, o

que impediria a activação da glucose pela hexocinase.

x Dentro do sistema regulador desta enzima a frutose-2,6-bisfosfato desempenha um papel

crucial pois é o efector positivo mais poderoso desta enzima. É sintetizada pela fosforilação

da Frutose-6-fosfato pela acção da fosfofrutocinase II – enzima bifuncional pois também

possui uma actividade frutose-2-6-bisfosfatase. A cinase corresponde a um domínio N-

terminal e a fosfatase a um domínio carboxi-terminal. A proteína fosforilada actua como

uma bisfosfatase e desfosforilada como cinase. Os mecanismos de fosforilação dependem

duma proteína-cinase dependente de cAMP e a desfosforilação duma fosfatase. A

fosfofrutocinase II é então uma enzima bifuncional e está sob o controlo alostérico da

frutose-6-fosfato, que pelo aumento da concentração de glicose no estado bem alimentado

activa a quinase e inibe a fosfatase, acelerando a glicólise. Por outro lado, quando a glicose

estiver baixa, a glucagina estimula a produção de cAMP, activando a proteína quinase

dependente dele, que por sua vez inactiva a fosfofrutocinase II e activa a frutose-2,6-

bisfosfatase, através da fosforilação.

Carlos Capela


2.c.ii.2. Piruvato-cinase: x Catalisa a última reacção da via, a conversão do ácido PEP em ácido pirúvico.

x É alostérica e inibida por ATP, Acetil-CoA e Ácidos Gordos.

Carlos Capela


Resumo da regulação

Carlos Capela


2.d. Ciclo de Rapaport-Luebering

Como no eritrócito não há mitocondrias, não pode haver nem ciclo de Krebs, nem cadeia

respiratória. Deste modo, toda a energia terá que ser fornecida pela glicólise.

Todavia, no eritrócito há uma grande concentração de ácido 2,3-bisfosfoglicérico (2,3-BPG) que

se forma por um “desvio” da glicólise, o ciclo de Rapaport-Luebering, podendo-se formar, quer pela

acção de uma mutase sobre o ácido 1,3-bisfosfoglicérico, quer pela acção de uma quinase sobre o

ácido 3-fosfoglicérico.

Mas qual é o papel do ácido 2, 3-bisfosfoglicérico? As suas cargas negativas unem-se a cargas

positivas das duas cadeias da hemoglobina, atraindo-as e aumentando, assim, a expulsão de oxigénio

para os tecidos (deslocamento da curva de dissociação da oxihemoglobina para a direita), o que é um

benefício em situações de falta de oxigénio.

*OLFHUDOGHLGR��IRVIDWR�

�FLGR��%LVIRVIRJOLF«ULFR�

�FLGR��%LVIRVIRJOLF«ULFR�

�FLGR��)RVIRJOLF«ULFR�

�FLGR�3LU¼YLFR�

Gliceraldeido-3-fosfato desidrogenase

Ácido 1,3-Bisfosfoglicérico mutase

Ácido 2,3-Bisfosfoglicérico fosfatase

Ácido 1,3-Bisfosfoglicérico cinase

Ácido-3-Fosfoglicérico cinase

Carlos Capela


2.e. Obtenção de energia no músculo1

A forma mais simples e mais directa de obtenção de energia é a hidrólise do ATP. De notar, que

o ATP que existe normalmente no tecido muscular apenas chega para aproximadamente 1 segundo

de actividade contráctil. É por isso importante, ressintetizá-lo de imediato. Para este objectivo o

músculo contem um outro composto com uma ligação fosfato de alta energia, a fosfocreatina ou

creatina-fosfato que irá ser utilizado, nestas ocasiões. A fosfocreatina pode transferir o seu grupo

fosfato para o ADP, num processo catalisado pela creatina fosfocinase.

No entanto, se o esforço se prolongar, os músculos podem obter ATP (a partir de substratos

como a glicose e ácidos gordos):

x Por fosforilação oxidativa, um processo energeticamente eficaz que utiliza o oxigénio

molecular, mas que é algo lento;

x Por glicólise anaeróbia, um processo rápido, mas que esgota facilmente as reservas de

glicose.

Acabado o esforço torna-se necessário refazer as reservas. Quando o ATP não é tão necessário,

este vai decompor-se em ADP regenerando a fosfocreatina a partir da creatina.

1 Ver derivados de aminoácidos: creatina

Carlos Capela


2.f. Destino da Di-hidroxiacetona-fosfato

Na glicólise, vimos que na reacção catalisada pela Frutose-1,6-bisfosfato aldolase, se

formava, a partir da Frutose-1,6-bisfosfato, Gliceraldeido-3-fosfato e Di-hidroxiacetona-fosfato (2

trioses-fosfato). Esta última é em princípio totalmente convertida em Gliceraldeido-3-fosfato pela

Triose-fosfato isomerase. Assim uma molécula de glicose é convertida em 2 moléculas de

Gliceraldeido-3-fosfato.

Quando isto não acontece, a Di-hidroxiacetona-fosfato pode ser convertida em Glicerol-3-

fosfato (que é um percursor dos lípidos) numa reacção reversível catalisada pela Glicerol-3-fosfato

desidrogenase, em que o NADH é oxidado a NAD+.

O Glicerol-3-fosfato é, a par da Acetil-Coenzima A, o principal ponto de contacto entre os

metabolismos lipídicos e glucídicos.

Por outro lado, o glicerol pode ser fosforilado pela Glicerolcinase em Glicerol-3-fosfato, e

deste em Di-hidroxiacetona-fosfato.

Aldolase

Isomerase

Carlos Capela


Estas vias exprimem a relação entre o glicerol dos lípidos e o metabolismo da glicose.

Carlos Capela


3.REOXIDAÇÃO DO NADH

A reacção de oxidação do Gliceraldeido-3-fosfato requer NAD+, mas o teor deste é baixo nas

células, pelo que o NADH tem de ser reoxidado a NAD+.

A reoxidação pode ser realizada em condições aeróbias ou anaeróbias:

3.a. Em Aerobiose

Em aerobiose, esta reoxidação processa-se através da Cadeia Transportadora de Electrões (CTE).

Porém, enquanto a glicólise é um processo citoplasmático, o transporte electrónico é um processo

mitocondrial. E sucede que o NADH citoplasmático não consegue atravessar a membrana

mitocondrial interna.

O transporte dos electrões do NADH para a mitocôndria terá, portanto, de realizar-se através de

um transportador que os transfira do citosol até à membrana mitocondrial interna e aí os entregue a

um aceitador do CTE. Por outras palavras, tem que ser um transportador ao qual a membrana

mitocondrial interna seja permeável.

Existem vários transportadores, sendo o Glicerol-3-fosfato e o Ácido Málico os que intervêm

com mais frequência. Este sistema é conhecido como Shuttle.

3.a.i. TRANSPORTE PELO GLICEROL-3-FOSFATO No citoplasma, o NADH vai reduzir a Di-hidroxiacetona-fosfato a Glicerol-3-fosfato, por acção

de uma desidrogenase, a Glicerol-3-fosfato desidrogenase citoplasmática. O Glicerol-3-fosfato

atravessa a membrana e, já na mitocôndria, é reoxidado a Di-hidroxiacetona-fosfato por uma

desidrogenase dependente de FAD, a Glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial.

A reacção global consiste, assim, na transferência de 2 electrões do NADH, do citosol para a

CTE mitocondrial. Porém, como o aceitador é o FAD, a reoxidação do FADH2 formado apenas

permite a síntese de 2 ATP’s.

Carlos Capela


3.a.ii. TRANSPORTE PELO ÁCIDO MÁLICO OU SHUTTLE DO ÀCIDO

MÁLICO Neste caso o NADH citoplasmático transfere os seus electrões para o Ácido Oxaloacético,

reduzindo-o a Ácido Málico. Já na mitocondria este composto é reoxidado a Ácido Oxaloacético por

uma desidrogenase dependente de NAD+ do ciclo de Krebs. Trata-se de um sistema de transporte

mais eficiente, mas também mais complexo. É utilizado pelos mamíferos ao nível dos rins, fígado e

coração.

Assim quando o transportador é o Ácido Málico não há perda no rendimento energético da

Glicólise.

Carlos Capela


3.a.iii. RENDIMENTO ENERGÉTICO EM AEROBIOSE

Reacções ATP consumido

ATP formados

Glicose ĺ Glicose-6-fosfato 1

Frutose-6-fosfato ĺ Frutose-1,6-bisfosfato 1

2 Ácido-1,3-bisfosfoglicérico ĺ Ácido-3-fosfoglicérico 2

2 Ácido Fosfoenolpirúvico ĺ 2 Ácido Pirúvico 2

Reoxidação de 2 NADH pela CTE 4 ou 62

Total 2 8 ou 103

Saldo energético 6 ou 84

2 Consoante o transporte de e- do NADH citoplasmático seja realizado através do Glicerol-3-fosfato ou do Ácido Málico. 3 Idem 1 4 Idem 1

Carlos Capela


3.b. Em Anaerobiose

Quando a glicólise decorre na ausência de oxigénio, e portanto a CTE não funciona (pois o

ultimo aceitador de electrões é o oxigénio molecular), a célula tem de utilizar outras reacções para

reoxidar o NADH. Veremos 3 vias, das quais as duas primeiras são as mais utilizadas.

3.b.i. FERMENTAÇÃO5 LÁCTICA Nas células musculares (quando o oxigénio é utilizado mais rapidamente do que é fornecido

às células ocorrem aí, muitas vezes, condições de anaerobiose) ou nas bactérias lácticas (que vivem

em anaerobiose), o Ácido Pirúvico é reduzido a Ácido Láctico, enquanto o NADH é oxidado a

NAD+. Esta reacção reversível é catalisada por uma Lactato-desidrogenase.

3.b.ii. FERMENTAÇÃO ALCOÓLICA Nomeadamente em leveduras, o Ácido Pirúvico é numa primeira etapa, descarboxilado a CO2

e Acetaldeído por uma Piruvato-descarboxilase que possui como coenzima o Pirofosfato de Tiamina

(vit. B1) e que contêm Zn2+.

Em seguida, numa reacção catalisada por uma álcool-desidrogenase, o Acetaldeído é

reduzido a etanol, enquanto o NADH é oxidado a NAD+.

5 Fermentação é um processo em que o aceitador final dos electrões provenientes da degradação é um produto orgânico da própria degradação.

Carlos Capela


A reacção global da glicólise anaeróbia com fermentação alcoólica será:

Glicose + 2ADP + 2Pi + 2H+ ĺ 2etanol + 2ATP + 2CO2 + 2H2O

Tanto a álcool-desidrogenase como a Lactato-desidrogenase têm o NADH como coenzima e

são enzimas alostéricas (tetrâmeros).

A Piruvato-descarboxilase da fermentação alcoólica não existe nos tecidos dos vertebrados

ou nos organismos que realizam a fermentação láctica.

No fígado humano, a álcool-desidrogenase catalisa a oxidação do etanol (ingerido ou

produzido pelos microorganismos intestinais), com a redução do NAD+ a NADH.

3.b.iii. REDUÇÃO DA DI-HIDROXIACETONA-FOSFATO A GLICEROL A fermentação da glicose pelas leveduras é sempre acompanhada pela formação de pequenas

quantidades de glicerol. Uma Glicerol-3-fosfato-desidrogenase catalisa a redução da Di-

hidroxiacetona-fosfato a Glicerol-3-fosfato, enquanto o NADH é oxidado a NAD+. Em seguida, uma

fosfatase específica pode cindir a ligação éster e origina o glicerol.

3.b.iv. BALANÇO ENERGÉTICO EM ANAEROBIOSE Visto que não há intervenção da CTE forma-se apenas 4 ATP (tendo-se gasto 2) por

molécula de glicose. O Saldo é de 2 ATP.

Carlos Capela


4.VIA DAS PENTOSES-FOSFATO

Esta série de reacções é também conhecida “Shunt” Hexose-monofosfórico, ou Via do

Fosfogluconato, ou Via de Dickens-Horecker.

4.a. Introdução

Importância Biológica:

x Para realizar o seu anabolismo, a célula não precisa apenas de energia (ATP): também

precisa de poder redutor, sob a forma de NADPH. O NADPH é produzido durante a

oxidação da glucose-6-P por uma via distinta da glicólise, a via das pentoses-fosfato.

Esta via é muito activa em tecidos envolvidos na biossíntese de colesterol e de ácidos

gordos (fígado, tecido adiposo, córtex adrenal, glândulas mamárias).

x Esta via também produz ribose-5-P, o açúcar constituinte dos ácidos nucleicos.

x Permite também às células, se for caso disso metabolisar a glicose-6-fosfato com

produção de ATP sem utilizar a via da glicólise.

Ao contrário do que sucede na Glicólise, não consome ATP, e é um processo essencialmente

aeróbio, pois a reoxidação das coenzimas reduzidas só é possível através da CTE ou de reacções de

biossíntese, que utilizem o NADPH e gerem, portanto, NADP+.

As enzimas envolvidas nesta via estão localizadas no citosol. Esta via divide-se em 2 etapas:

1. A glicose-6-fosfato é descarboxilada a Ribulose-5-fosfato, precedida por 2 reacções de oxidação,

com a formação de NADPH – Fase Oxidante.

2. Interconversão das pentoses-fosfato e das hexoses-fosfato por transaldolização e transcetolisação

– Fase Não-oxidante.

Carlos Capela


6-fosfogluconato desidrogenase

Fosfopentose isomerase

Fosfopentose epimerase

4.b. Fase oxidante

A glucose-6-P é primeiro oxidada no seu carbono 1, dando origem a uma lactona (um ácido

carboxílico cíclico). Os electrões libertados são utilizados para reduzir uma molécula de NADP+. O

anel é então aberto por reacção com água:

A descarboxilação do gluconato liberta dois electrões, que vão reduzir outra molécula de

NADP+. Obtém-se assim um açúcar de 5 carbonos, a ribulose-5-fosfato, que por isomerização é

transformado em ribose-5-P6.

6 Na figura assinalam-se a verde as diferenças entre os isómeros

Glicose-6-fosfato desidrogenase

6-fosfo-gluco-lactonase

Carlos Capela


4.c. Fase Não-oxidante

Nesta fase ocorrem transferências de grupos com 3 átomos de carbono – Transaldolisação –

e com 2 átomos de carbono – Transcetolisação. A enzima responsável pela transaldolisação é a

Transaldolase enquanto que pela transcetolisação é a Transcetolase7.

Esta etapa depende das necessidades da célula: se a célula só precisar de NADPH e não

precisar de ribose-5-P, esta poderá ser reaproveitada. Isto é feito através de 3 reacções. Na primeira,

a ribose-5-P recebe dois carbonos da xilulose-5-P (obtida por epimerização da ribulose-5-P):

Seguidamente, são transferidos três carbonos da sedoeptulose-7-P para o gliceraldeído-3-P:

7 A Transcetolase é controlada pela vitamina B1 na sua forma activa, TPP (Tiamina de Pirofosfato). A TPP é essencial para a indução da síntese de transcetolase. Este facto é tão importante que se pode ter uma ideia do grau de carência de vit. B1, através do doseamento da transcetolase dos eritrócitos.

Carlos Capela


Por transferência de dois carbonos da xilulose-5-P para a eritrose-4-P, forma-se outra

molécula de frutose-6-P e uma molécula de gliceraldeído-3-P:

O balanço das reacções da fase não oxidante é:

2 Xilulose-5-P + Ribose-5-P ĺ 2 frutose-6-P + gliceraldeído-3-P

A frutose-6-P e o gliceraldeído-3-P podem ser utilizados na glicólise para produção de

energia, ou reciclados pela Neoglucogénese para formar novamente glicose-6-P.

Quando as necessidades de ribose-5-P são superiores às de NADPH, esta pode ser produzida

por estas reacções a partir de frutose-6-P e gliceraldeído-3-P.

4.d. Balanço energético

Ocorrem 2 oxidações, com a formação de NADPH, cujos electrões poderão ser transferidos

para a CTE com a formação de ATP. Já se esclareceu que o destino habitual do NADPH produzido

pela via das pentoses-fosfato não é a produção de ATP, mas sim contribuir com o seu poder redutor

nas biossínteses.

Numa volta de ciclo o equivalente a uma molécula de glicose em cada seis é completamente

oxidada. Através de seis ciclos da via das pentoses-fosfato e da gluconeogénese, por cada molécula

de glucose-6-P completamente oxidada a seis moléculas de CO2 são reduzidas 12 moléculas de

NADP+ com a formação de 12 NADPH.

6 Glicose-6-P + 12 NADP+ ĺ 5 Glicose-6-P + 6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+ + Pi

Carlos Capela


4.e. Regulação:

O factor de regulação mais importante da via das pentoses é ao nível do NADP+, que é o

aceitador de electrões na oxidação da glicose-6-fosfato a ácido-6-fosfoglucónico.

Devido ao efeito do teor em NADP+, no citosol, sobre a velocidade da fase oxidante da via,

fica assegurada uma relação muito estreita entre a produção de NADPH e a sua utilização nas

reduções metabólicas e, desta forma, regulando o valor do quociente NADP+/NADPH.

Assim, se o organismo requer maior quantidade de ribose-5-fosfato do que de NADPH – isto

é, se a biossíntese das proteínas predomina sobre a dos lípidos, apenas funcionará a fase não

oxidante da via. Nestas condições, a frutose-6-fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato (formados pela via

da glicólise a partir da glucose-6-fosfato) são transformados em ribose-5-fosfato sem formação de

NADPH.

No caso contrário, e em alternativa à fase inversa da via das interconversões, a ribose-5-

fosfato formada na fase oxidante, pode ser convertida em frutose-6-fosfato e em gliceraldeído-3-

fosfato, e daí em ácido pirúvico. Por este processo gera-se ATP e NADPH, e cinco dos seis átomos

de carbono da glucose-6-fosfato vão formar ácido pirúvico.

Carlos Capela


As inter-relações das vias da glicólise e das pentoses-fosfato permitem ajustar às

necessidades celulares os teores de NADPH, de ATP e de compostos centrais como a ribose-5-

fosfato e o ácido pirúvico.

O peróxido de hidrogénio é removido pela glutatião peroxidase. O glutatião oxidado é

reduzido pela glutatião redutase, na presença de NADPH, cuja concentração diminui, activando a

via. A via das pentoses fosfato é muito importante no eritrócito, para manter o glutatião reduzido,

para que este remova o peróxido de hidrogénio, lesivo para o eritrócito, em especial para a

membrana celular.

Carlos Capela


5.DESCARBOXILAÇÃO OXIDANTE DO ÁCIDO

PIRÚVICO A ACETIL-COA

5.a. Introdução

O ácido pirúvico formado no final da glicólise pode ter vários destinos metabólicos:

5.b. Descarboxilação Oxidante do Ácido Pirúvico

Mas aquele que nos importa salientar é a sua descarboxilação oxidante (que é o elo de ligação

entre a glicólise e o ciclo de Krebs).

Antes que o ácido pirúvico possa entrar no ciclo de Ácido cítrico, ele deve ser transportado

para dentro da mitocôndria através de um transportador especial de ácido pirúvico que ajuda a sua

passagem através da membrana mitocondrial interna, o que envolve um mecanismo de simporte no

qual um protão é co-transportado.

Já dentro da mitocôndria, o ácido pirúvico sofre descarboxilação oxidante, formando-se

acetil-CoA. Esta reacção é catalisada por várias enzimas diferentes que operam sequencialmente

num complexo multienzimático denominado por Complexo Piruvato-desidrogenase. A coenzima da

Carlos Capela


reacção é o Pirofosfato de Tiamina (TPP), ligado à enzima por interacções não covalentes. O Mg2+ é

o cofactor da reacção.

O ácido pirúvico é descarboxilado a um derivado hidroxietil do anel tiazólico do difosfato de

tiamina ligado à enzima, o qual por sua vez reage com o Ácido Lipóico, formando Acetil-lipoato. Na

presença da Dihidrolipoil-transacetilase (uma enzima do complexo), o Acetil-lipoato reage com a

Coenzima-A, formando-se Acetil-CoA e Ácido Lipóico reduzido. O ciclo da reacção termina quando

o Ácido Lipóico é reoxidado por uma flavoproteina na presença da Ácido Lipóico-desidrogenase.

Carlos Capela


5.c. Balanço energético

A flavoproteina reduzida é oxidada pelo NAD+, o qual por sua vez, transfere os equivalentes

redutores para a cadeia respiratória, correspondendo-lhe a formação de 3 ATP. Deve-se ter em

atenção que por cada molécula de glicose são originadas duas de ácido pirúvico e assim também 2

moléculas de Acetil-CoA, formando-se 6 ATP.

5.d. Regulação

A Piruvato-desidrogenase é inibida pelos seus produtos (retro-inibição): Acetil-CoA e

NADH. O complexo é então regulado pelo jogo quinase/fosfatase. A quinase vai ser activada pelo

aumento das razões (Acetil-CoA/CoA), (NADH/NAD+) e (ATP/ADP), fosforilando o complexo,

inactivando-o. A Piruvato-desidrogenase não é portanto apenas inibida por um alto potencial

energético, mas também nas condições de oxidação dos ácidos gordos que conduzem ao aumento

destas razões.

Por outro lado a diminuição destas razões, inibe a cinase, estimula a fosfatase que

desfosforila o Complexo Piruvato-desidrogenase, activando-o.

Carlos Capela


O Acetil-CoA é o composto de partida para a síntese de todos os lípidos.

Carlos Capela


6.CICLO DE KREBS

6.a. Introdução

Também é designado por Ciclo dos Ácidos Tricarboxílicos ou Ciclo do Ácido Cítrico.

O ciclo de Krebs ocorre na mitocôndria e compreende essencialmente, a combinação de uma

molécula de Acetil-CoA com o ácido dicarboxílico de 4 carbonos, o ácido oxaloacético, resultando a

formação de um ácido tricarboxílico de 6 carbonos, o ácido cítrico. Segue-se um conjunto de

reacções através das quais 2 moléculas de dióxido de carbono se perdem, e é regenerado o ácido

oxaloacético.

Visto que não são precisas mais do que pequenas quantidades de ácido oxaloacético para

transformar grande número de unidades acetílicas a CO2, considera-se que o ácido oxaloacético

desempenha o papel catalítico.

Este processo necessita de O2 como receptor final dos equivalentes redutores que são produzidos

sob a forma de H+ e e-. Assim, a ausência (anóxia) ou a deficiência parcial (hipóxia) de O2 determina

a inibição total ou parcial do ciclo.

As enzimas do ciclo do Ácido cítrico estão localizadas na matriz mitocondrial, livres ou ligadas à

superfície interna da membrana mitocondrial.

Sara Magalhães

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Carlos Capela


6.b. Ciclo de Krebs propriamente dito

6.b.i. FORMAÇÃO DO ÁCIDO CÍTRICO A 1ª reacção do ciclo consiste na condensação do Acetil-CoA com o Ácido Oxaloacético para

formar o Ácido Cítrico. Esta reacção é catalisada pela Citrato sintetase, que efectua uma ligação

carbono-carbono entre o carbono-metílico do Acetil-CoA e o carbono carbonil do ácido

oxaloacético. A reacção de condensação a Citroil-SCoA, é acompanhada pela hidrólise da ligação

tioéster da CoA, perdendo-se grande parte da energia livre como calor, o que garante que a reacção

ocorra até ao fim.

6.b.ii. FORMAÇÃO DE ÁCIDO ISOCÍTRICO O ácido cítrico é isomerizado a Ácido Isocítrico pela acção da enzima Aconitase (aconito-

hidratase) que contém ferro no estado Fe2+, na forma de uma proteína ferro-enxofre (Fe:S). Esta

conversão ocorre em 2 etapas: desidratação a Ácido Cis-aconítico, e a rehidratação a Ácido

Isocítrico.

A reacção é inibida pelo Ácido flúor-acético, o qual, na forma de fluoracetil-CoA condensa-se

com o ácido oxaloacético para formar o ácido fluorcítrico. Este último inibe a aconitase,

ocasionando a acumulação de ácido cítrico.

É possível que o ácido cis-aconítico não seja um intermediário obrigatório entre o ácido cítrico e

o ácido isocítrico, sendo na realidade uma ramificação lateral da via principal do ciclo.

A isomerização produz um composto de carbono ramificado mais fácil de metabolizar.

Citrato Sintetase

Ácido Oxaloacético

Citroil-SCoA Ligado à enzima Ácido Cítrico

Acetil-CoA

Carlos Capela


6.b.iii. FORMAÇÃO DE ÁCIDO D-CETOGLUTÁRICO O ácido isocítrico sofre desidrogenação em presença da Isocitrato-desidrogenase para formar

ácido Oxalosuccínico.

Foram descritas 3 enzimas. Uma, que é NAD+-dependente, é encontrada somente nas

mitocôndrias. As outras 2 enzimas são NADP+-dependentes e são encontradas nas mitocondrias e no

citosol. A oxidação, ligada à cadeia respiratória do ácido isocítrico ocorre quase exclusivamente

através da enzima NAD+-dependente.

Segue-se uma descarboxilação a Ácido D-cetoglutárico, também catalisada pela Isocitrato-

desidrogenase. É possível que o ácido Oxalosuccínico permaneça ligado à enzima como

intermediário na reacção global.

6.b.iv. FORMAÇÃO DE SUCCINIL-COA Tal como o ácido pirúvico, o ácido Į-cetoglutárico é um Į-cetoácido (isto é, possui um grupo

carbonilo adjacente ao grupo ácido carboxílico). É portanto de prever que reaja exactamente como o

ácido pirúvico, isto é, que a sua descarboxilação forneça energia suficiente para que se forme uma

ligação tioéster com a coenzima A. E é isto que de facto ocorre. A enzima responsável por esta

Aconitase

Ácido Cítrico cis-Aconitato Ácido Isocítrico

Isocitrato Desidrogenase

Ácido Isocítrico Ácido Oxalosuccínico Ácido Į-cetoglutárico

Carlos Capela


reacção, a Į-cetoglutarato desidrogenase, é aliás bastante análoga à piruvato desidrogenase na sua

composição e cofactores: Pirofosfato de Tiamina (TPP), ácido lipóico, NAD+, FAD e CoA.

A reacção resulta na formação de Succinil-CoA (um tioéster com uma ligação de alta energia). O

equilíbrio desta reacção é de tal modo a favor da formação de Succinil-CoA que, fisiologicamente,

ela deve ser considerada unidireccional. O Arsenito inibe a reacção, causando a acumulação do

substrato, o ácido Į-cetoglutárico.

6.b.v. FORMAÇÃO DE ÁCIDO SUCCÍNICO Para continuar o ciclo, o Succinil-CoA é convertido a Ácido Succínico pela Succinil-CoA

Sintetase. Esta reacção requer GDP, que é convertido em GTP, em presença de fosfato inorgânico.

Este é o único exemplo, no ciclo do ácido cítrico, da formação de um fosfato de alta energia ao nível

do substrato, e surge em virtude da libertação oxidativa do ácido Į-cetoglutárico. O ATP pode ser

formado a partir do GTP por meio de uma nucleósido-difosfato-cinase: ADP + GTP o ATP + GDP.

Succinil-CoA Sintetase

Ácido Succínico Succinil-CoA

Ácido Į-cetoglutárico

Į-cetoglutarato desidrogenase

Succinil-CoA Succinil-CoA

Carlos Capela


6.b.vi. REGENERAÇÃO DO ÁCIDO OXALOACÉTICO O ácido succínico sofre metabolização adicional passando, primeiro por uma desidrogenação,

seguida pela adição de H2O, e subsequentemente, por uma nova desidrogenação, que regenera o

ácido oxaloacético.

A 1ª reacção de desidrogenação é catalisada pela Succinato-desidrogenase, que está ligada à

superfície interna da membrana mitocondrial interna, ao contrário das outras. Esta é a única

desidrogenação do ciclo de Krebs que envolve a transferência directa de hidrogénio do substrato sem

a participação do NAD+, uma vez que o aceitador é o FAD. Forma-se Ácido Fumárico como

resultado da desidrogenação. A adição de Ácido Málico ou Oxaloacético inibe competitivamente a

Succinato-desidrogenase provocando a acumulação de ácido succínico.

Sobre a influência da Fumarase, a água é adicionada ao ácido fumárico para originar-se Ácido

Málico.

O ácido málico é convertido a ácido oxaloacético pela Malato-desidrogenase, reacção que requer

NAD+. Embora o equilíbrio desta reacção seja muito favorável ao ácido málico, o fluxo efectivo é na

direcção do ácido oxaloacético porque esse composto, juntamente com outro produto da reacção, o

NADH + H+, é removido nas reacções subsequentes.

As enzimas que participam no ciclo do ácido cítrico podem ser também encontradas fora da

mitocôndria, excepto a Į-cetoglutarato desidrogenase e a Succinato-desidrogenase.

Ácido Succínico Ácido Fumárico Ácido Málico Ácido Oxaloacético

Succinato Desidrogenase

Fumarase

Malato Desidrogenase

Carlos Capela


Visão geral

Carlos Capela


6.c. Balanço Energético

Os equivalentes redutores formados como resultado da acção das desidrogenases são transferidos

para a cadeia respiratória na membrana interna da mitocôndria.

Os equivalentes redutores formados são 3 moléculas de NADH + H+ e uma de FADH2 por cada

molécula de Acetil-CoA catabolisada numa volta completa do ciclo.

Durante a passagem, pela cadeia transportadora de electrões, os equivalentes de redução do

NADH + H+ origina 3 ATPs. Contudo, o FADH2 produz somente 2 ATPs, visto que transfere o seu

equivalente redutor directamente à coenzima Q, o que significa que entra na cadeia respiratória

depois do NADH, perdendo a 1ª bomba de protões8.

Um outro fosfato de alta energia é formado no próprio ciclo, durante a conversão do Succinil-

CoA a ácido succínico.

Assim 12 ATPs são formados por cada ciclo de ácido cítrico, e como cada molécula de glicose

origina 2 ciclo, consideram-se 24 ATPs.

Equivalentes redutores ATPs formados 3 NADH + H+ 3 ATPs

1 FADH2 2 ATPs

Reacção: Succinil-CoA a ácido succínico 1 ATP

Total: 12 ATPs

1 Molécula de glicose o 2 Acetil-CoA 2 u 12 = 24 ATPs

8 ver fosforilação oxidativa

Carlos Capela


6.d. Regulação

O ciclo de Krebs é controlado fundamentalmente pela disponibilidade de substratos, inibição

pelos produtos e por outros intermediários do ciclo.

A actividade é imediatamente dependente do fornecimento dos co-factores oxidados das

desidrogenases, os quais, por sua vez, devido à forte ligação entre a oxidação e a fosforilação na

CTE, são dependentes da disponibilização de ADP e, portanto, da velocidade de utilização de ATP.

Portanto, se houver suficiente fornecimento de O2, a velocidade de realização do trabalho através da

utilização de ATP determina tanto a velocidade da reacção quanto a actividade do ciclo do ácido

cítrico.

Algumas enzimas, pelas suas propriedades, indicam também que o controlo pode ser efectuado

ao nível do próprio ciclo. Estas são responsáveis pelo estado de energia expresso pelas relações

ATP/ADP e NADH/NAD+:

São 5 as enzimas que regulam a velocidade do Ciclo de Krebs, actuando na regulação do

fornecimento de combustível para a via – Acetil-CoA – e no ciclo propriamente dito.

6.d.i. REGULAÇÃO DA ENTRADA DE ACETIL-COA: 2 ENZIMAS:

6.d.i.1. Complexo da Piruvato-Desidrogenase:

x Sofre regulação alostérica e covalente.

x A regulação covalente: fosfo e defosforilação:

Piruvato Desidrogenase Activa

(Defosforilada) p

Piruvato Desidrogenase Inactiva (Fosforilada)

x A regulação alostérica: Inibida por ATP, Acetil-CoA e NADH + H+ o “feed back” negativo.

6.d.i.2. Citrato-Sintase: x Catalisa a 1ª etapa do ciclo;

x Sofre regulação alostérica: é inibida pelo ácido cítrico, succinil-CoA e NADH + H+;

x A concentração de ácido oxaloacético também é um factor importante de regulação da

actividade desta enzima.

Carlos Capela


6.d.ii. REGULAÇÃO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: 3 ENZIMAS:

6.d.ii.1. Isocitrato-Desidrogenase: x Cataliza a 3ª etapa do ciclo;

x Sofre regulação alostérica: é activada por ADP e inibida por NADH + H+ e NADPH.

6.d.ii.2. D-Cetoglutarato-Desidrogenase: x Cataliza a etapa 4 do ciclo;

x Também é alostérica e inibida por succinil-CoA.

Estas desidrogenases mencionadas são estimuladas pelo ião cálcio.

6.d.ii.3. Succinato desidrogenase: x É inibida pelo ácido oxaloacético.

6.d.iii. REACÇÕES ANAPLERÓTICAS: Ou “reacções que completam”. São reacções que completam as concentrações de intermediários

do Ciclo de Krebs, quando a concentração de um deles diminui na célula, garantindo assim a

continuidade da via.

Exemplo: carboxilação do ácido pirúvico a ácido oxaloacético:

Ácido Pirúvico + CO2 + ATP + H2O o ácido Oxaloacético + ADP + Pi + H+

Enzima: Piruvato-Carboxilase

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6.e. O ciclo de Krebs como placa giratória do metabolismo

Importantes vias metabólicas tem como produto final um constituinte do ciclo, enquanto outros

se originam no ciclo. Estas vias compreendem processos como a Neoglicogénese, Transaminação,

Desaminação e Síntese de ácidos gordos. Portanto, o ciclo do ácido cítrico desempenha funções

tanto nos processos catabólicos quanto nos anabólicos, sendo por isso designado Anfibólico.

Todos os metabólitos intermediários do ciclo desde o ácido cítrico até ao ácido oxaloacético são

potencialmente glicogénicos, visto que podem originar uma produção efectiva de glicose no fígado

ou no rim, uma vez que estes órgãos são os únicos que possuem as enzimas necessárias à

neoglicogénese9. A enzima chave que permite a transferência efectiva para fora do ciclo, de um dos

seus componentes, para a via da neoglicogénese, é a fosfoenolpiruvato-carboxicinase, que catalisa a

descarboxilação do ácido oxaloacético a ácido fosfoenolpirúvico, funcionando o GTP como fonte de

energia.

As reacções de transaminação produzem ácido pirúvico a partir da alanina, ácido oxaloacético a

partir do ácido aspártico e ácido D-cetoglutárico a partir do ácido glutâmico. Pelo facto de estas

reacções serem reversíveis, o ciclo fornece também os esqueletos carbonados para a síntese de

alguns dos aminoácidos não essenciais. Outros aminoácidos contribuem para a neoglicogénese,

porque a totalidade ou parte dos seus esqueletos carbonados são introduzidos no ciclo depois da

desaminação ou transaminação.10

O acetil-CoA, formado a partir do ácido pirúvico, pela acção da piruvato-desidrogenase, é o

principal composto que inicia a síntese dos ácidos gordos. No entanto, o acetil-CoA não consegue

atravessar a membrana mitocondrial interna, e portanto tem que ser transformado em ácido cítrico

para ser transportado para fora da mitocôndria, onde se refaz a acetil-CoA, uma vez que as enzimas

responsáveis pela síntese dos ácidos gordos são extramitocondriais e a piruvato-desidrogenase é

exclusivamente mitocondrial.11

9 Ver Neoglicogénese 10 Rever Metabolismo dos Aminoácidos 11 Ver síntese de ácidos gordos no capítulo dos Lípidos

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Por tudo isto, o ciclo de Krebs é a placa giratória do metabolismo intermediário.

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7.CADEIA TRANSPORTADORA DE ELECTRÕES

7.a. Conceito:

Também denominada por cadeia respiratória, é a via de convergência de todo o metabolismo

aeróbio da célula; é formada por uma sequência de compostos transportadores de electrões

localizados na membrana mitocondrial interna, e dirige um fluxo de pares de electrões das

coenzimas captadoras – NADH + H+, FADH2 – ao oxigénio molecular, com grande libertação de

energia.

O oxigénio, ao receber o par de electrões, reduz-se a água, e a energia libertada é dirigida para a

síntese do ATP, num processo acoplado ao transporte de electrões chamado Fosforilação Oxidativa.

½ O2 + 2 e- + 2H+ o H2O

7.a.i. EQUAÇÃO TERMODINÂMICA DA REOXIDAÇÃO DAS COENZIMAS:

NADH + H+ + ½ O2 o NAD+ + H2O 'G = - 52,6 Kcal/Mol

FADH2 + ½ O2 o FAD + H2O 'G = - 43,4 Kcal/Mol

7.b. A Cadeia de Transportadores:

Os transportadores de electrões da cadeia respiratória e a sua sequência estão descritos a seguir:

x NADH-Desidrogenase: É o primeiro transportador da sequência; recebe os pares de

electrões do NADH e transfere-os para a Ubiquinona ou Coenzima Q. Possui um grupo

prostético FMN – Flavina Mononucleotídeo – que intermedia o processo.

NADH + H+ + FMN o NAD+ + FMNH2

x Succinato-Desidrogenase: Actua no Ciclo de Krebs, e tem o FAD como grupo prostético.

Transfere os electrões do FADH2 directamente para a Ubiquinona.

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x Ubiquinona: Recebe os pares de electrões do NADH e do FADH2 e transfere-os para uma

sequência de Hemeproteínas denominadas Citrocomos.

x Os Citocromos distribuem-se em 3 classes principais: Citocromos a, b e c:

o Citocromo b: É o primeiro citocromo da sequência a reduzir. Transfere os electrões da

ubiquinona para o citocromo c1.

o Citocromo c1: Recebe os electrões do b e transfere-os para o citocromo c.

o Citocromo c: Transfere os electrões do c1 para o citocromo a. Difere dos outros

citocromos por ser uma proteína hidrossolúvel.

o Citocromo a: Transfere os electrões de c para o citocromo a3.

o Citocromo a3: É o último citocromo da sequência, transferindo o par de electrões para o

oxigénio, que o reduz, formando uma molécula de água.

x Oxigénio: É o aceitador final de electrões da cadeia respiratória. A sua redução a água é a

última etapa da respiração celular.

NADH + H+ p

FMN (NADH-Desidrogenase) p

Ubiquinona m FADH2 m Ácido Succínico p

Citocromo b p

Citocrocromo c1 p

Citocromo c p

Citocromo a p

Citocromo a3 p

Oxigénio

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7.c. Organização Multimolecular dos Transportadores de Electrões:

Experiências através da actuação de detergentes sobre a membrana mitocondrial interna

demonstraram que os transportadores de electrões, com excepção da ubiquinona e do citocromo c,

estão organizados em 4 grandes complexos multimoleculares, a saber:

x Complexo da NADH-Desidrogenase, ou Complexo I;

x Complexo da Succinato-Desidrogenase ou Complexo II;

x Complexo Citocromo bc1 ou Complexo III;

x Complexo da Citocromo-Oxidase ou Complexo IV.

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7.c.i. COMPLEXO I: É o maior dos 4 complexos; formado por 26 cadeias polipeptídicas, incluindo 7 centros de

enxofre/ferro e a flavoproteina ligada ao FMN;

O sítio de ligação com o NADH está voltado para a matriz mitocondrial, favorecendo a

transferência de electrões.

A ubiquinona reduzida pelo complexo I difunde-se pela bicamada lipídica da membrana

mitocondria interna até o complexo III. A ubiquinona reduzida é a mediadora da transferência dos

electrões dos complexos I e II ao complexo III.

Os protões que acompanham os electrões são transferidos da matriz para o espaço

intermembranar.

7.c.ii. COMPLEXO II: Formado principalmente pela succinato-desidrogenase, a única enzima do ciclo de Krebs que se

situa na membrana mitocondrial interna.

Possui 4 sub-unidades, incluindo 2 proteínas com grupos enxofre/ferro, e uma delas ligada ao

FAD.

Os sítios de oxi-redução do ácido succínico do complexo II, estão voltados para a matriz

mitocondrial.

7.c.iii. COMPLEXO III: Formado por 2 tipos de citocromo b (bL e bH), pelo citocromo c1, uma proteína enxofre/ferro e

entre 4 a 6 proteínas adicionais.

O caminho dos electrões através do complexo III é sinuoso e complexo; o citocromo c que os

recebe está localizado na camada fosfolipídica da membrana mitocondria interna do lado do espaço

intermembranar da mitocôndria. O citocromo c, por ser hidrossolúvel, tem baixa afinidade para a

bicamada lipídica da membrana mitocondria interna e difunde-se através desta, mediando a ligação

entre os complexos III e IV.

O processo leva ao transporte de electrões até o citocromo c, e ao bombeamento de protões da

matriz mitocondrial para o espaço intermembranar.

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7.c.iv. COMPLEXO IV: Contém cerca de 13 sub-unidades polipeptídicas, e 2 átomos de cobre, além dos grupos heme

característicos dos citocromos a e a3.

Os electrões doados pelo citocromo c são transportados através dos átomos de cobre e ferro até

ao lado da matriz mitocondrial, onde vão reduzir o O2 em H2O.

A redução incompleta do O2 pode levar à geração de espécies reactivas de oxigénio como o ião

superóxido, o peróxido de hidrogénio e o radical hidroxilo, todos muito reactivos e tóxicos para as

células.

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8.FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA

8.a. Conceito:

Processo metabólico de síntese de ATP a partir da energia libertada pelo transporte de electrões

na cadeia respiratória.

x Depende de alguns factores:

o Energia Livre: obtida do transporte de electrões;

o Uma enzima transmembranar denominada ATPase.

8.b. A Energia:

Durante o fluxo de electrões ocorre a libertação de energia livre suficiente para a síntese de ATP

em 3 locais da cadeia respiratória: Complexos I, III e IV. Estes locais são denominados “Sítios de

Fosforilação Oxidativa”.

Nestes locais a libertação de energia livre é em quantidade semelhante à necessária para a síntese

do ATP.

8.c. A Enzima ATPase:

Também denominada por ATP Sintetase, ou F1FoATPase, ou ainda, oxissoma.

É uma enzima de estrutura muito complexa, formada por 16 sub-unidades polipeptídicas

distribuídas em 2 fracções funcionais: As fracções Fo e F1.

8.c.i. A FRACÇÃO F1: É semelhante a uma maçaneta cujo cabo seria a fracção Fo. Está ligada à membrana mitocondrial

interna, sempre voltada para o lado da matriz mitocondrial.

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Possui 9 unidades polipeptídicas de 5 tipos diferentes – 3 D, 3 E, 1 J, 1 G e 1 H – e vários sítios de

ligação com o ATP, ADP e fosfato.

Tem actividade de síntese do ATP, mas para isso precisa estar associada à fracção Fo. Quando

dissociada de Fo, só é capaz de hidrolisar o ATP.

8.c.ii. A FRACÇÃO FO: Actua como um canal de protões através da membrana mitocondrial interna.

É formada por um conjunto de 9 a 12 polipéptidos localizados através da membrana mitocondrial

interna, e está ligada à F1 sempre no lado da matriz mitocondrial.

O “o” subscrito não é um zero, mas sim a letra inicial da palavra “oligomicina”, um potente

inibidor desta enzima e, por consequência, da fosforilação oxidativa.

Carlos Capela


8.d. Acoplamento Entre Cadeia Respiratória e Fosforilação Oxidativa:

“Como é que a energia libertada no transporte de electrões é utilizada pela célula para a

síntese de ATP?”

Várias hipóteses já foram apresentadas para tentar explicar o processo;

Hipóteses como o “acoplamento químico”, ou o “acoplamento conformacional”, mas foram

abandonadas por falta de evidências experimentais concretas.

Actualmente, a hipótese aceita foi descrita por Peter Mitchell em 1961, e é designada por

“Hipótese Quimiosmótica de Mitchell”.

8.d.i. A HIPÓTESE QUIMIOSMÓTICA: Segundo Mitchell, as condições necessárias para que a fosforilação oxidativa ocorra são:

x Uma bomba de protões na cadeia respiratória, criando um fluxo da matriz para o citosol;

x Uma membrana mitocondrial interna íntegra e impermeável a protões;

A partir desta situação, Mitchell prevê os seguintes eventos na membrana mitocondrial interna:

x A Cadeia Respiratória, ao transportar os electrões utiliza a energia libertada para bombear

protões da matriz para o citosol;

x A membrana mitocondrial interna, por ser impermeável a protões, impede o retorno destes à

matriz;

x Gera-se assim um Gradiente Duplo – de pH e electrostático – através da membrana

mitocondrial interna, que gera uma situação de elevada instabilidade e, por consequência,

uma força que atrai os protões de volta à matriz;

x Esta força, denominada Força Protão-Motriz, dirige o refluxo de protões para a matriz

mitocondrial através dos canais de protões da enzima ATPase;

x A passagem dos protões pela ATPase determina a síntese do ATP.

Carlos Capela


8.d.ii. SUPORTE EXPERIMENTAL DA TEORIA DE MITCHELL: Não existe nenhum intermediário rico em energia na Cadeia Respiratória e a fosforilação

oxidativa requer uma membrana mitocondrial interna intacta.

A membrana mitocondrial interna é impermeável a protões e outros iões como Cl-, OH- e K+.

A fosforilação oxidativa pode ser inibida por agentes ionóforos (transportadores de iões) e

desacopladores (transportadores de H+ através da membrana mitocondrial interna).

O fluxo de electrões na cadeia respiratória ejecta protões da matriz mitocondrial para o espaço

intermembranar da mitocondria.

Carlos Capela


8.d.iii. TRANSPORTE DE SUBSTRATOS ATRAVÉS DA MEMBRANA

MITOCONDRIAL INTERNA Como a membrana mitocondrial interna é altamente selectiva, existem através dela sistemas de

transporte de ATP, ADP, Pi e equivalentes redutores do NADH que permitem a troca destes

substratos entre a mitocondria e o citosol.

8.d.iii.1. Transporte de Pi: Realizado por uma proteína específica que promove a troca de fosfato, que entra na matriz na

forma de iões fosfórico H2PO4-, com hidroxilos OH-.

8.d.iii.2. Transporte de ATP/ADP: A saída do ATP da matriz para o citosol está condicionada com a entrada do ADP. Este processo

ocorre através da mesma proteína transportadora.

8.d.iii.3. Transporte de Equivalentes Redutores: Os electrões do NADH que são obtidos em vias oxidativas citosólicas – como a cadeia

glicolítica, por exemplo, entram na mitocondria através de um sistema de transporte conhecido como

o Shuttle Ácido Málico/Acido Aspártico.

Através deste processo, o ácido oxaloacético é reduzido a ácido málico no citosol, este atravessa

a membrana mitocondrial interna para ser reoxidado a ácido oxaloacético com a redução do NAD+,

agora na matriz mitocondrial. O processo ocorre com gasto de energia.

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8.e. Rendimento da Respiração Celular:

Ao calcularmos o rendimento em ATPs da oxidação total de uma molécula de glicose, e

considerando que cada par de electrões do NADH rende 3 ATPs, e cada par de electrões do FADH2

rende 2 ATPs na fosforilação oxidativa, temos:

Fenómeno Saldo Energético (ATPs) Glicólise 6 ou 8

Descarboxilação oxidante do ácido pirúvico 6

Ciclo de Krebs 24

Total: 36 ou 38

Este número pressupõe gasto de ATP zero em processos paralelos, o que não ocorre na prática.

Aceita-se como um número mais realista 30 ATPs/Glicose o rendimento real, considerando-se a

energia gasta durante todo o processo.

Carlos Capela


9.METABOLISMO DO GLICOGÉNIO

9.a. Introdução

O glicogénio é a principal forma de armazenamento de hidratos de carbono nos animais,

correspondendo ao amido nas plantas.

Localiza-se preferencialmente no fígado e músculos, sendo a quantidade superior nos músculos,

uma vez que a massa muscular é muito superior à massa do fígado.

O glicogénio age como fonte rapidamente disponível de unidades de hexose para a glicólise, no

músculo. O glicogénio hepático, por sua vez, encontra-se sobretudo relacionado com o

armazenamento e libertação de unidades de glicose para a manutenção da glicose sanguínea –

glicemia – particularmente no intervalo das refeições.

9.b. Síntese – Glicogénese

A Glicogénese é o processo pelo qual a glicose vai ser transformada em glicogénio.

Logo que entra na célula, a glucose é fosforilada a glucose-6-P pela enzima hexocinase:

A membrana celular é impermeável à glucose-6-fosfato, que pode por isso ser acumulada na

célula. A glucose-6-fosfato será utilizada na síntese do glicogénio (uma forma de armazenamento de

glucose), na síntese de outros compostos de carbono na via das pentoses fosfato, ou degradada para

produzir energia – glicólise.

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Grandes quantidades de glucose-6-P dentro da célula provocam um aumento da pressão

osmótica. Nessas condições a água terá tendência a entrar para dentro da célula, provocando um

aumento do seu volume e eventual lise. Por isso, a glucose-6-P vai ser armazenada sob a forma de

um polímero: o glicogénio. O glicogénio é um polissacárido pouco solúvel (e que portanto não

provoca aumento da pressão osmótica), bastante ramificado e constituído exclusivamente por

monómeros de glucose unidos entre si por ligações Į-1,4 e Į-1,6 (nas ramificações):

Para poder ser utilizada na síntese do glicogénio, a glucose-6-fosfato é primeiro isomerizada a

glucose-1-fosfato, pela enzima Fosfoglucomutase.

A adição de glucose-1-P ao carbono 4’ de uma extremidade da cadeia de glicogénio não é uma

reacção favorecida termodinamicamente em condições fisiológicas, uma vez que o potencial de

transferência de fosfato das ligações C-O-P normais é bastante baixo. Por isso, a glucose-1-P vai ser

activada, isto é, vai ser transformada numa espécie com alto potencial de transferência de fosfato,

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pela acção da UDP-Glicose pirofosforilase. Isto é conseguido por reacção com uridina trifosfatada

(UTP, uma molécula análoga do ATP, mas com uridina no lugar da adenina).

Esta reacção, só por si, não parece ser termodinamicamente favorável, pelo que se poderia pensar

que não teria utilidade. No entanto, o pirofosfato (PPi) que se forma nesta reacção pode ser

hidrolisado, numa reacção bastante exoenergética. A eliminação do PPi impele o equilíbrio no

sentido de formação da UDP-glucose, ilustrando mais uma vez o princípio da utilização de uma

reacção bastante exoenergética para tornar espontânea uma outra reacção que de outra forma não

seria favorecida termodinamicamente.

A UDP-glucose tem um elevado potencial de transferência de fosfato, o que lhe permite doar

glucose à extremidade 4’ de uma cadeia de glicogénio (ligações Į-1,4), numa reacção catalizada pela

Glicogénio sintetase:

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A glicogénio sintetase só consegue adicionar glucose a cadeias de glicogénio pré-existentes ou

primer, isto é, não é capaz de começar a síntese de uma nova molécula de glicogénio. A síntese do

glicogénio é iniciada pela adição de uma molécula de glucose a um resíduo de tirosina de uma

proteína denominada glicogenina.

As ramificações (ligações Į-1,6) são realizadas por uma “enzima ramificadora”. Esta actua

sobre cadeias lineares de glicogénio com pelo menos 11 glicoses. A enzima ramificadora (amilo

(1,4ĺ1,6)-transglicosilase) transfere segmentos terminais de glicogénio de cerca de 7 resíduos de

glicose para o grupo OH do carbono 6 de um resíduo de glucose (que pode estar na mesma ou noutra

cadeia). As ramificações devem estar a pelo menos 4 resíduos de distância uma da outra.

7 UDP-Glicose

7 UDP

Glicogénio sintetase

Enzima ramificadora

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9.c. Degradação – Glicogenólise

A glicogenólise consiste na degradação de glicogénio a glicose. O glicogénio é degradado pela

acção conjunta de três enzimas:

x Glicogénio fosforilase (é uma cinase), que cliva uma ligação Į-1,4 com fosfato inorgânico

(Pi). Esta enzima remove os resíduos glicosil-1,4 das cadeias mais externas da molécula de

glicogénio até restarem, aproximadamente, 4 resíduos de glucose por ramificação. Utiliza

fosfato de piridoxal, um derivado da vitamina B6, como cofactor. É o passo limitante da

glicogenólise e nele forma-se glicose-1-P.

Uma molécula de glicogénio com ramos de apenas 4 glicoses (o que se denomina uma “dextrina-

limite”) não pode ser degradada apenas pela glicogénio fosforilase. Necessita da acção da enzima

seguinte:

x Enzima desramificadora do glicogénio: transfere três resíduos de glicose de um ramo

limite para outro ramo. O último resíduo da ramificação (com uma ligação Į-1,6) é eliminado

por hidrólise, dando como resultado glucose livre e glicogénio desramificado. A hidrólise é

catalizada pela mesma enzima desramificadora.

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A glicogénio fosforilase é bastante mais rápida do que a enzima desramificadora, pelo que os

ramos exteriores do glicogénio são degradados muito rapidamente no músculo em poucos segundos

quando é necessária muita energia. A degradação do glicogénio para lá deste ponto exige a enzima

desramificadora e é portanto mais lenta, o que explica em parte o facto do músculo só poder exercer

a sua máxima força durante poucos segundos.

x Fosfoglucomutase: cataliza a isomerização de glucose-1-P a glucose-6-P, e vice-versa:

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A glucose 6-fosfato pode então ser utilizada na glicólise. Ao contrário do músculo, o fígado (e

em menor extensão, o rim) possui glucose-6-fosfatase, uma enzima hidrolítica que cataliza a

desfosforilação da glucose 6-fosfato, o que lhe permite fornecer glucose ao resto do organismo:

9.d. Regulação do metabolismo do glicogénio

A regulação do metabolismo do glicogénio faz-se, essencialmente, através de duas enzimas

fundamentais, a glicogénio sintetase e a glicogénio fosforilase. O cAMP (é um sinalizador de baixos

níveis energéticos) desempenha, um papel fundamental na regulação destas enzimas, pois medeando

a fosforilação destas enzimas, inibe a sintetase e estimula a fosforilase, actuando, assim, no sentido

da glicogenólise.

A glicogénio sintetase existe sob duas formas. A forma a, não fosforilada, activa, e a forma b,

fosforilada, inactiva. A forma a é fosforilada por uma quinase. A quinase tem, por sua vez, uma

forma inactiva (I) e uma forma activa (A). A forma I é activada pelo cAMP.

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A glicogénio fosforilase também existe sob duas formas: a e b. A forma a é activa e a forma b

não. A forma b converte-se na forma a pela acção da quinase, na presença de ATP e Mg2+. Como

vimos anteriormente, a quinase existe sob duas formas – activa (A) e inactiva (I) – intervindo na

activação o cAMP formado pela adenilciclase.

As fosforilações geralmente dão-se nos resíduos de serina, originando-se fosfoserina.

A desfosforilação é assegurada principalmente pela fosfoproteína fosfatase I, que pode

desfosforilar a glicogénio sintetase, a glicogénio fosforilase e a quinase. Esta converte a glicogénio

fosforilase a na forma b, a glicogénio sintetase b na glicogénio sintetase a, e inactiva a quinase.

A fosfoproteína fosfatase é inibida pelo inibidor proteico I, que se forma por fosforilação da sua

forma inactiva pela proteína quinase formada pelo cAMP. O inibidor é inactivado ao ser

desfosforilado por uma fosfoproteína fosfatase I.

Carlos Capela


Podemos concluir que o principal regulador do metabolismo do glicogénio é o cAMP, pois

estimula a glicogenólise e inibe a glicogénese dependendo, portanto, o sentido do metabolismo do

glicogénio do balanço dos mecanismos estimuladores e inibidores do cAMP.

9.d.i. REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGÉNIO NO

MÚSCULO

9.d.i.1. A Epinefrina ou Adrenalina Em situações de stress, a medula supra-renal liberta para a circulação grandes quantidades de

adrenalina e alguma nor-adrenalina. Estas hormonas estimulam a produção de cAMP e

consequentemente a glicogenólise. A adrenalina combina-se com uma proteína específica existente

no interior da membrana, o receptor adrenérgico. O complexo adrenalina-receptor na presença de

GTP combina-se com a proteína G, que traduz o sinal capaz de activar a adenilciclase.

Carlos Capela


9.d.i.2. A insulina A insulina facilita o transporte da glicose para o interior da célula, estimula a glicogénio sintetase

favorecendo, assim, a glicogénese, uma vez activa a fosfoproteína fosfatase I. É uma hormona

hipoglicemiante.

9.d.ii. REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÉNIO NO FÍGADO A regulação do metabolismo do glicogénio no fígado utiliza os mesmos mecanismos gerais que

descrevemos para o músculo, embora haja diferenças quanto às hormonas intervenientes.

9.d.ii.1. O Glucagón ou Glucagina No fígado, a glucagina toma o lugar da adrenalina. Como resposta a uma descida da glicemia

(hipoglicémia), as células do pâncreas (células D dos ilhéus de Langerhans) secretam glucagina que,

ao combinar-se a um receptor específico da membrana celular, estimula a adenilciclase (por um

mecanismo semelhante ao da adrenalina), favorecendo assim, a glicogenólise. A glicose-6-fosfato,

formada pela glicogenólise no fígado, pode transformar-se em glicose pela acção da glicose-6-

fosfatase, enzima que não existe no músculo. A glicose é exportada para a corrente sanguínea,

repondo assim os valores normais de glicemia. É uma hormona hiperglicemiante.

9.d.ii.2. Cálcio O aumento do cálcio citoplasmático tem também um efeito regulador. O aumento dos níveis de

cálcio deve-se a 2 hormonas: a vasopressina ou ADH e a adrenalina.

Tanto a vasopressina como a adrenalina combinam-se com receptores específicos que, no caso

da adrenalina são os receptores adrenérgicos. O complexo hormona-receptor vai activar um lípido da

membrana, o fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfato, que se irá cindir em dois mensageiros, o inositol-

1,4,5-trifosfato (IP3) e o 1,2-diacilglicerol. O IP3 liberta cálcio do retículo endoplasmático, que por

sua vez, irá activar a quinase. O 1,2-diacilglicerol activa directamente a quinase. Em suma, a acção

destes dois mensageiros conduz à glicogenólise.

Carlos Capela


9.d.ii.3. A insulina A insulina estimula a glicogénio sintetase favorecendo, assim, a glicogénese, uma vez que activa

a fosfoproteína fosfatase I. É uma hormona hipoglicemiante.

9.d.ii.4. Glicose A glicose tem uma acção reguladora, uma vez que se combina com a glicogénio fosforilase a

convertendo-a num substrato óptimo para as fosfatases. Por outro lado, activa a glicogénio sintetase.

Em suma, o excesso de glicose favorece a glicogénese.

Carlos Capela


10. NEOGLICOGÉNESE

10.a. Introdução

Existem duas formas principais de manter os níveis de glucose no sangue entre as refeições: a

degradação do glicogénio e a Neoglicogénese ou Gliconeogénese.

Define-se Neoglicogénese como a formação de glicose a partir de material não glucídico e

do ácido láctico.

Os órgãos com elevada capacidade neoglicolítica são o Fígado e o Rim. Estes processos

realizam-se em situações de fome prolongada.

As reacções irreversíveis da glicose impedem que a neoglicogénese seja uma simples

reversão do processo. Há 3 reacções que, por razões de ordens termodinâmica, não são reversíveis

nas condições fisiológicas:

x Transformação do Ácido Fosfoenolpirúvico em Ácido Pirúvico – Piruvato-cinase

x Fosforilação da Frutose-6-fosfato a Frutose-1,6-Bisfosfato – Fosfofrutocinase I

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x Fosforilação da glicose a glicose-6-fosfato – Glicocinase ou Hexocinase

A estes níveis, a neoglicogénese utiliza reacções catalisadas por enzimas diferentes.

Glicólise Neoglicogénese

x Hexocinase x Glucose-6-fosfatase

x Fosfofrutocinase I x Frutose-1,6-bisfosfatase

x Piruvato cinase x Piruvato-carboxilase

x Fosfoenolpiruvato-carboxicinase

10.b. Substratos da Neoglicogénese

10.b.i. AMINOÁCIDOS GLICOGÉNICOS OU GLICOFORMADORES Aminoácidos que por desaminação ou transaminação originam ácido pirúvico ou

intermediários do Ciclo de Krebs:

x Ácido Į-cetoglutárico: ácido glutâmico, glutamina, histidina, arginina e prolina;

x Ácido Oxaloacético: ácido aspártico e asparagina;

x Ácido Pirúvico: alanina, triptofano, serina, treonina, cisteína e glicina;

x Succinil-CoA: treonina, valina, isoleucina e metionina;

x Ácido Fumárico: tirosina e fenilalanina.

Carlos Capela


10.b.ii. LÍPIDOS x GLICEROL: é um dos produtos do metabolismo do tecido adiposo e só os tecidos que

possuem a enzima activadora, a Glicerolcinase, podem utilizá-lo. Esta requer ATP e

catalisa a conversão de Glicerol a Glicerol-3-fosfato. Este vai ser oxidado a Di-

hidroxiacetona fosfato pelo NAD+, na presença da Glicerol-3-P-desidrogenase. Esta

enzima é encontrada entre outros tecidos, especialmente no fígado e nos rins.

x ÁCIDOS GORDOS: os ácidos gordos com um número par de carbonos originam Acetil-

CoA. Por outro lado, o Acetil-CoA activa a Piruvato-carboxilase e inibe a Piruvato-

desidrogenase. Os ácidos gordos com um número impar de carbonos, para além de

originarem Acetil-CoA, também originam Proprionil-CoA, que depois se transforma em

Succinil-CoA.

10.b.iii. OUTROS AÇÚCARES A frutose, a galactose e a manose podem entrar na via da neoglucogénese.12

10.c. Neoglicogénese ou Gliconeogénese

Na gluconeogénese, cada um dos passos irreversíveis da glicólise, é substituído por reacções

termodinamicamente favoráveis.

10.c.i. TRANSFORMAÇÃO DO ÁCIDO PIRÚVICO EM ÁCIDO

FOSFOENOLPIRÚVICO Dos três passos, a síntese do Ácido fosfoenolpirúvico a partir do ácido pirúvico é o mais

exigente em termos energéticos, por ter um ǻG bastante positivo. Para ultrapassar a barreira

termodinâmica, esta reacção vai ser acoplada a uma descarboxilação, uma estratégia usada

frequentemente pela célula para impelir um equilíbrio no sentido da formação de produtos, como se

viu em várias reacções do ciclo de Krebs. Como quer o ácido pirúvico quer o ácido

fosfoenolpirúvico (PEP) são compostos com três carbonos, isto implica uma carboxilação prévia,

cuja energia provém da hidrólise do ATP. A descarboxilação do ácido oxaloacético assim formado

produz a energia necessária para a fosforilação do carbono 2 pelo GTP, dando origem ao PEP (numa

reacção catalizada pela fosfoenolpiruvato carboxicinase – PEPCK).

12 Ver o metabolismo das outras oses

Carlos Capela


A enzima responsável pela carboxilação do ácido pirúvico (a piruvato carboxilase) existe na

matriz mitocondrial, e contém biotina (uma coenzima transportadora de CO2 retirado ao HCO3-); ao

passo que as outras enzimas da neoglicogénese são citoplasmáticas. Por outro lado o ácido

oxaloacético (OAA) formado nesta reacção é incapaz de atravessar a membrana interna da

mitocôndria. Como resolve o organismo este problema?

Pode sair da mitocôndria apenas depois de transformado em ácido Málico ou Aspártico. A

escolha do processo depende da disponibilidade de NADH (necessário para a gluconeogénese) no

citoplasma. Se houver NADH suficiente no citoplasma (por exemplo: se se estiver a realizar

gluconeogénese a partir do ácido láctico) o OAA é transaminado a ácido Aspártico. Caso contrário,

Ácido pirúvico Ácido Oxaloacético

Ácido Málico

Piruvato-carboxilase

Ácido Fosfoenolpirúvico

Ácido Málico Ácido Oxaloacético

Malato-desidrogenase (mit.)

Malato-desidrogenase (cit.)

Fosfoenolpiruvato-carboxicinase (cit.)

Carlos Capela


o OAA é reduzido a ácido málico, que sai da mitocôndria para o citoplasma, onde é novamente

oxidado a OAA com produção simultânea de NADH. O OAA é então descarboxilado a PEP pela

PEPCK citoplasmática. Em humanos, existe também uma PEPCK mitocondrial.

10.c.ii. CONVERSÃO DA FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO À FRUTOSE-6-

FOSFATO E HIDRÓLISE DA GLICOSE-6-FOSFATO As reacções catalizadas pela fosfofrutocinase I e pela hexocinase são substituídas na

gluconeogénese por reacções hidrolíticas. Neste ponto, em vez de fosforilar ADP a ATP (o inverso

da glicólise, mas desfavorecido termodinamicamente em condições fisiológicas), ocorre a libertação

do fosfato por hidrólise. Esta é a enzima chave, no sentido que a sua presença determina se um

tecido é ou não é capaz de ressintetizar o glicogénio ou glicose a partir do ácido pirúvico e das

triose-fosfato. Julga-se que não existe nos músculos cardíacos e liso.

A frutose 1,6-bisfosfatase existe em quase todos os tecidos, mas a glucose-6-fosfatase

existe apenas no fígado e no rim, o que lhes permite fornecer glucose ao resto do organismo. A

glicose só pode passar através da membrana celular para o meio exterior depois de desfosforilada.

Esta enzima encontra-se na membrana do Retículo endoplasmático.

Carlos Capela


10.d. Balanço energético

A síntese de glicose requer ATP. São necessárias 6 moléculas de ATP para a síntese de uma

molécula de glicose a partir de 2 moléculas de ácido láctico. O ATP de que as células hepáticas

necessitam para a síntese de glicose é fornecido em grande parte pela oxidação dos ácidos gordos.

As condições metabólicas sob as quais o fígado deve sintetizar a glicose, favorecem, geralmente, um

aumento na disponibilidade de ácidos gordos no sangue provenientes das reservas adiposas. Esses

ácidos gordos são oxidados, pelas mitocôndrias hepáticas a corpos cetónicos com a produção

concomitante de grandes quantidades de ATP. Esse ATP é utilizado para suportar as necessidades

energéticas da neoglicogénese, independentemente do substrato usado como fonte de carbono para o

processo.

10.e. Regulação

A glicólise e a neoglicogénese são controladas pelos mecanismos para que seja possível que

apenas uma das vias funcione. A inibição da glicólise nos seus pontos principais, ou a repressão da

síntese das enzimas envolvidas nesses pontos, favorece a efectividade das enzimas neoglicogénicas

opostas.

A fosfofrutocinase é estimulada pelo AMP e inibida pelo ATP e ácido cítrico. Estes têm uma

acção oposta sobre a frutose-1,6-bisfosfatase. Assim, quando há um baixo nível energético, indicado

por concentrações baixas de ATP e elevadas de AMP, a frutose-1,6-bisfosfatase é inibida e a

glicólise favorecida. Por outro lado, quando o nível energético é elevado, indicado por elevadas

concentrações de ATP, frutose-1,6-bisfosfatase é activada enquanto a fosfofrutocinase é inibida,

favorecendo assim a neoglicogénese.

A frutose-2,6-bisfosfato também tem uma acção regulatória.13

A piruvato-cinase é inibida pelo ATP e alanina, ao contrário da carboxicinase, que é inibida

pelo ADP e estimulada pelo ATP e acetil-CoA. Aqui, também, os elevados níveis energéticos

favorecem a neoglicogénese e os baixos níveis a glicólise.

Para melhor explicitar esta regulação, temos como exemplo, a oxidação de ácidos gordos.

Esta oxidação faz mais do que simplesmente fornecer ATP para o processo. Promove a síntese de

glicose, através do aumento da concentração no estado estacionário de Acetil-CoA mitocondrial, um

13 Ver regulação da glicólise: regulação da via propriamente dita.

Carlos Capela


efector alostérico positivo da Piruvato-carboxilase mitocondrial. A elevação de acetil-CoA e da

actividade da Piruvato-Carboxilase resulta numa maior síntese de ácido cítrico, um efector negativo

da fosfofrutocinase e positivo da frutose-1,6-bisfosfatase. A inibição desta enzima provoca uma

diminuição na concentração de Frutose-1,6-bisfosfato, um activador da piruvato-cinase. Assim,

reduz-se o fluxo do ácido fosfoenolpirúvico a ácido pirúvico, pela acção da piruvato-cinase,

aumentando por outro lado os esforços combinados da piruvato-carboxilase e da fosfoenolpiruvato-

carboxicinase, na conversão do ácido pirúvico a ácido fosfoenolpirúvico.

Em suma, um aumento dos níveis de ATP, com o consequente decréscimo dos níveis de

AMP, favorece a neoglicogénese através da inibição da fosfofrutocinase e da piruvato-cinase, e da

activação da frutose-1,6-bisfosfatase.

Para terminar, é de referir que esta regulação faz-se não só de um modo passivo, regulando-

se a actividade das enzimas, mas também a sua síntese, alterando-se, essencialmente, a velocidade de

transcrição. Por exemplo, a insulina, estimula a síntese de fosfofrutocinase e da piruvato-cinase,

enquanto a glucagina têm uma acção oposta.

Carlos Capela


Carlos Capela


10.f. Ciclos dos Cori e de Felig14

Dois ciclos importantes entre tecidos que envolvem a neoglicogénese são conhecidos, o ciclo

dos Cori e o ciclo de Felig ou da Alanina. Estes ciclos dependem da neoglicogénese no fígado,

seguida da libertação da glicose e o seu uso num tecido periférico.

10.f.i. CICLO DOS CORI No músculo, no decorrer de um esforço muscular intenso, forma-se ácido láctico. Este tecido,

não tem a capacidade de fazer a reacção inversa, para que o ácido láctico se converta em ácido

pirúvico. Por isso, o ácido láctico é transportado para o fígado ou para o rim, para aí ser oxidado a

ácido pirúvico.

10.f.ii. CICLO DA ALANINA OU CICLO DE FEHLIG Como o músculo não tem enzimas neoglicogénicas chave, o ácido pirúvico não se poderá

converter em ácido fosfoenolpirúvico. Todavia, no músculo, o ácido pirúvico pode sofrer uma

transaminação, originando alanina (uma das formas de transporte da amónia), que pode ir para o

fígado e aí ser reconvertida em ácido pirúvico e entrar na neoglicogénese.

14 Para os exemplos, utilizou-se o músculo, mas pode ser qualquer tecido que não tenha as enzimas neoglicogénicas chave, ou seja, a capacidade de converter o ácido láctico a ácido pirúvico; e/ou este ultimo a ácido fosfoenolpirúvico.

Carlos Capela


Em suma, como o músculo não tem enzimas neoglicogénicas chave, o ácido pirúvico é

transportado ao fígado sob a forma de ácido láctico (ciclo dos Cori), ou como alanina (ciclo de

Fehlig).

Carlos Capela


11. HOMEOSTASE DA GLICOSE O fígado dos mamíferos é o directo responsável pela manutenção dos níveis normais da

glicemia.

Quando o teor em glicose do sangue portal é elevado, o fígado aumenta a absorção de glicose, e

quando é baixo, liberta glicose. Por outras palavras, quando há excesso de glúcidos, funciona a

glicólise e a glicogénese; quando há falta, funciona a glicogenólise e a neoglicogénese.

11.a. Regulação Hormonal

O papel das hormonas já foi referido anteriormente. Aqui, iremos aborda-las numa visão de

conjunto.

11.a.i. O CAMP Muitas hormonas utilizam o cAMP como segundo mensageiro através do sistema da

adenilciclase, e algumas podem actuar na sua destruição. O cAMP sinaliza um baixo nível

energético.

A acção do cAMP está relacionada com a formação de glicose pois estimula a neoglicogénese e

a glicogenólise, inibindo a glicólise.

11.a.ii. OS GLICOCORTICÓIDES – O CORTISOL Os glicocorticóides, sintetizados e secretados pelo cortéx da supra-renal, dos quais o seu

representante mais quantitativo é o cortisol, actuam pelos seguintes mecanismos:

x Permitem a neoglicogénese a partir das proteínas e lípidos, uma vez que aceleram os

catabolismos proteicos e lipídicos;

x Ao activarem o metabolismo dos lípidos, forma-se mais acetil-CoA que activa a piruvato

carboxilase e a frutose-1,6-bisfosfatase, inibindo pelo outro lado, a enzimas glicolíticas

chave;

x Induz a síntese das enzimas neoglicogénicas, uma vez que acelera a sua transcrição.

Em suma, estes mecanismos estimulam a neoglicogénese e inibem a glicólise. Os

glicocorticóides são hormonas hiperglicemiantes.

Carlos Capela


11.a.iii. A INSULINA A insulina tem uma acção fundamental sobre o metabolismo glucídico. Para além de promover a

entrada de glicose nas células. Para além desta importante acção, possui outras como:

x Estimulação e indução das enzimas glicolíticas chave;

x Inibição das enzimas neoglicogénicas chave;

x Indução das enzimas da lipogénese;

x Diminuição da lipólise.

Em suma, a acção da insulina está ligada à diminuição da glicose, estimulando a glicogénese e

muito especialmente, a glicólise e estimulando a transformação de glúcidos em lípidos. É uma

hormona hipoglicemiante.

11.a.iv. A GLUCAGINA E A ADRENALINA A glucagina e a adrenalina têm uma acção oposta à da insulina pois estimulam o cAMP. A

adrenalina tem um efeito mais poderoso do que a glucagina.

11.b. Fígado e Rim

O fígado é o órgão fundamental na regulação da glicemia. Funciona como uma reserva de

glicose na forma de glicogénio. É o órgão que possui a maior reserva de glicose, só superado pelo

tecido muscular, uma vez que a massa deste é bastante superior à sua.

Basicamente, tem como função descer a glicemia quando está elevada, e elevá-la quando está

baixa, mantendo-a dentro dos parâmetros biológicos recomendados, necessários à homeostase do

organismo.

O rim desempenha um importante papel, pois é responsável pela reabsorção de glicose até

valores séricos de cerca de 180 mg/100 ml, a partir dos quais o rim elimina a glicose na urina

(glicosúria). A glicosúria é um dos sinais da diabetes mellitus.

Carlos Capela


11.c. Outros órgãos e tecidos

11.c.i. O MÚSCULO A insulina facilita a entrada de glicose nas células musculares, sendo esta passagem um factor

limitante e constituindo, assim, um sistema de regulação do metabolismo da glicose, criando

limitações à quantidade de glicose disponível para a glicólise e glicogénese.

A adrenalina estimula a glicogenólise com a formação final de glicose-6-fosfato, mas como o

músculo não possui a enzima glicose-6-fosfatase, toda a glicose-6-fosfato seguirá a via glicolítica.

11.c.ii. O TECIDO ADIPOSO A insulina promove no tecido adiposo a lipogénese, devido ao excesso de acetil-CoA e ATP

fornecidos pela glicose. Como iremos ver no capítulo dos lípidos, os glícidos são passíveis de ser

transformados a ácidos gordos. É por esta razão que a ingestão de grandes quantidades de glúcidos

também provoca um acréscimo do tecido adiposo.

11.c.iii. CÉREBRO Ao contrário das outras células do nosso organismo, que consomem, para a formação de energia,

não só glicose, mas também ácidos gordos livres (FFA) e corpos cetónicos, as células cerebrais

utilizam unicamente a glicose. Em situações de hipoglicémia prolongada, podem também utilizar

corpos cetónicos como fonte de energia.

A glicose entra nas células cerebrais em função de um gradiente de concentração, sem qualquer

acção da insulina (o Glut 3 é independente da insulina).

Carlos Capela


12. METABOLISMO DAS OUTRAS OSES A maior parte das transformações das oses em energia, faz-se através do metabolismo do

glicogénio e da glicose. As outras hexoses transformam-se em glicose ou intermediários da glicólise,

assim como a glicose pode originar várias hexoses.

12.a. A frutose

O metabolismo da frutose pode seguir dois caminhos:

1. A hexocinase pode transformar a frutose em frutose-6-fosfato que será catabolisada a

glicose-6-fosfato. Esta via é pouco significativa.

2. A frutocinase transforma a frutose em frutose-1-fosfato, que seguidamente, pela acção da

frutose-1-fosfato aldolase, se cinde em gliceraldeído e dihidroxiacetona fosfato. O

gliceraldeído é fosforilado pela tioquinase, originando o gliceraldeído-3-fosfato. A triose

isomerase converte dihidroxiacetona fosfato em gliceraldeído-3-fosfato. Desta maneira a

frutose entra na glicólise através de 2 moléculas de gliceraldeído-3-fosfato.

Carlos Capela


12.b. A Galactose

A galactose, pela acção da galactocinase, é fosforilada em galactose-1-fosfato, que combinando-

se com a UDP-glicose, forma a UDP-galactose, que seguidamente, se epimeriza em UDP glicose

pela acção da UDP glicose epimerase.

Carlos Capela


12.c. O Ácido Glicurónico

12.c.i. SÍNTESE A primeira etapa é a formação de UDP-Glicose. A glicose-6-fosfato será isomerizada em

glicose-1-fosfato pela fosfoglucomutase. Pela acção da UDP-Glicose pirofosforilase, a glicose-1-

fosfato combina-se com o UTP originando UDP-Glicose.

A UDP-glicose pela oxidação do álcool primário em C6 formará o UDP-glicuronato, que em

seguida, dará o ácido glicurónico.

12.c.ii. CATABOLISMO O ácido glicurónico transforma-se em L-xilulose. A L-xilulose isomerisar-se-á em D-xilulose

que entrara no ciclo de Dickens-Horecker.

Carlos Capela


E. ANEXOS

1.PARA SABER MAIS … OS TRANSPORTADORES

DE GLICOSE

1.a. Introdução

A insulina é produzida em resposta à hiperglicémia. Esta quando captada pelos receptores

específicos na membrana plasmática das células promove a libertação de transportadores do interior

da célula para a membrana, sob a forma de vesícula de secreção.

O número ou a afinidade dos receptores de insulina – ou ambos – são afectados pela insulina e

por outras hormonas. A exposição a quantidades aumentadas de insulina diminui a concentração de

receptores (“down-regulation”), enquanto a exposição a níveis diminuídos de insulina aumenta a

afinidade e o número.

1.b. Transportadores de Glicose

A glicose penetra nas células por difusão facilitada, ou no intestino e nos rins por transporte

activo secundário com o Na+. No músculo, no tecido adiposo e em alguns outros tecidos, ela facilita

a sua própria entrada nas células, aumentando o número de transportadores de glicose nas

membranas celulares.

Os transportadores de glicose responsáveis pela sua difusão facilitada através das membranas

celulares constituem uma família de proteínas estreitamente relacionadas que atravessam a

membrana celular 12 vezes.

Carlos Capela


Diferem dos transportadores de glicose dependentes de sódio SGLT 1 e SGLT 2, com os quais

não tem qualquer homologia, embora os SGLT também apresentem 12 domínios transmembranares;

o SGLT 1 e o SGLT 2 são responsáveis pelo transporte activo secundário de glicose para fora do

intestino e dos túbulos renais.

Particularmente nos segmentos transmembranares helicoidais 3, 5, 7 e 11, os aminoácidos dos

transportadores facilitadores parecem circundar canais pelos quais a glicose pode penetrar. Supõe-se

que a conformação modifica-se e a glicose é libertada no interior da célula.

Foram caracterizados sete transportadores diferentes de glicose, designados pela sua ordem de

descoberta GLUT 1 a GLUT 7. Eles contêm 492 a 524 aminoácidos e sua afinidade pela glicose

varia. Cada transportador parece ter evoluído para exercer tarefas especiais. O GLUT 4 é o

transportador no tecido muscular e adiposo, sendo estimulado pela insulina. O reservatório de

moléculas de GLUT 4 é mantido no citoplasma das células sensíveis à insulina e, quando essas

células são expostas à insulina, os transportadores deslocam-se rapidamente para a membrana

celular, aparentemente por exocitose. Quando cessa a estimulação pela insulina, os transportadores

retomam ao citoplasma, provavelmente por endocitose, ficando prontos para a próxima exposição à

insulina. Os outros transportadores GLUT parecem permanecer na membrana celular.

Nos tecidos em que a insulina aumenta o número de transportadores de glicose na membrana

celular, a fosforilação da glicose uma vez no interior da célula é regulada por outras hormonas.

Tanto a hormona do crescimento (GH) quanto o cortisol inibem a fosforilação em certos tecidos.

Entretanto, o processo normalmente é tão rápido que só constitui uma etapa limitadora da velocidade

do metabolismo da glicose quando a entrada de glicose está elevada.

A insulina também aumenta a entrada da glicose nos hepatócitos, porém não exerce esse efeito

por aumento do número de transportadores GLUT 4 nas membranas celulares. Na verdade, ela induz

a hexocinase, que aumenta a fosforilação da glicose de modo que a concentração intracelular de

glicose livre permanece baixa, facilitando a sua entrada no interior da célula.

Orientação da proteína transportadora de

glicose na membrana plasmática. Existem 12

domínios que atravessam a membrana,

indicados pelas áreas sombreadas, e um local

de glicosilação (CHO) no exterior da

membrana. As extremidades aminoterminal e

carboxiterminal localizam-se no citoplasma no

interior da célula.

Carlos Capela


Função Km (mM)15 Principais locais de expressão

Transporte activo secundário (co-transporte de Na+-Glicose) SGLT 1 Absorção de Glicose 0,1 a 1,0 Intestino delgado, túbulos renais

SGLT 2 Absorção de Glicose 1,6 Túbulos renais

Difusão Facilitada GLUT 1 Captação basal de glicose 1 a 2 Placenta, barreira hematoencefálica,

cérebro, eritrócitos, rins, cólon, e muitos

outros órgãos.

GLUT 2 Sensor de glicose das células E;

transporte para fora das células

epiteliais intestinais e renais

12 a 20 Células E dos ilhéus de Langerhans, fígado,

células epiteliais do intestino delgado, rins

GLUT 3 Captação basal de glicose �1 Cérebro, placenta, rins, e outros órgãos

GLUT 4 Captação de glicose,

estimulada pela insulina

5 Músculo esquelético e cardíaco, tecido

adiposo, e outros tecidos

GLUT 5 Transporte de frutose 1 a 2 Jejuno, esperma

GLUT 6 Nenhuma � Pseudogene

GLUT 7 Transportador de glicose-6-

fosfato no retículo

endoplasmático

� Fígado, outros órgãos?

15 Km é a concentração de glicose em que o transporte corresponde à metade do valor máximo.

Carlos Capela


1.c. A absorção de glúcidos

As hexoses e pentoses são rapidamente absorvidas através da parede do intestino delgado.

Praticamente todas as hexoses são removidas antes de alcançarem a porção terminal do íleon. As

moléculas de açúcar passam das células da mucosa para o sangue, alcançando posteriormente a veia

porta.

O transporte da maioria das hexoses é singularmente afectado pela quantidade de Na+ no lúmen

intestinal; a presença de elevada concentração de Na+ na superfície das células da mucosa facilita o

influxo de açúcar para as células epiteliais, sendo inibido por baixas concentrações de Na+, porque a

glicose e o Na+ compartilham o mesmo co-transportador ou simporter, o transportador de glicose

dependente de sódio (SGLT, sodium-dependent glucose transporter, co-transportador de Na+-

glicose). Os membros dessa família de transportadores, SGLT 1 e SGLT 2, assemelham-se aos

transportadores de glicose responsáveis pela difusão facilitada, uma vez que cruzam a membrana

celular 12 vezes, possuindo as suas extremidades –COOH e –NH2 terminais no lado citoplasmático

da membrana. Entretanto não existe qualquer homologia com a série GLUT de transportadores, o

SGLT 1 e o SGLT 2 também são responsáveis pelo transporte da glicose para fora dos túbulos

renais.

Como a concentração intracelular de Na+ é baixa nas células intestinais e renais, como nas outras

células, o Na+ penetra na célula pelo seu gradiente de concentração. A glicose desloca-se com o Na+,

sendo libertada no interior da célula. O Na+ é transportado para os espaços intercelulares laterais,

enquanto a glicose é transportada pelo GLUT 2 para os capilares. Por conseguinte, o transporte da

glicose constitui um exemplo de transporte activo secundário, pois a energia para o transporte de

glicose é fornecida indirectamente pelo transporte de Na+ para fora da célula, o que mantém a

concentração de Na+ baixa no interior da célula, e como consequência entra mais Na+ e, portanto,

mais glicose.

O mecanismo que serve para a glicose também transporta a galactose. A frutose utiliza um

mecanismo diferente. A sua absorção é independente do Na+ ou do transportador de glicose e

galactose; com efeito, é transportada por difusão facilitada do lúmen do intestino para os enterócitos

pelo GLUT 5 e dos enterócitos para os capilares pelo GLUT 2. Parte da frutose é convertida em

glicose nas células da mucosa. O GLUT 5 pode também transportar glicose e galactose, mas a sua

afinidade para estas hexoses é extremamente baixa.

A insulina exerce pouco efeito sobre o transporte intestinal de açúcares. Nesse aspecto, a

absorção intestinal assemelha-se à reabsorção de glicose nos túbulos contornados proximais dos rins;

Carlos Capela


nenhum desses processos requer fosforilação e ambos continuam praticamente normais na diabetes.

A intensidade máxima de absorção de glicose pelo intestino é de cerca de 120 g/hora.

A reabsorção de glicose nos rins assemelha-se à que ocorre no intestino. A glicose e o Na+

ligam-se ao transportador comum SGLT 2 na membrana luminal, e a glicose é transportada para o

interior da célula à mediada que o Na+ se desloca para o interior devido ao seu gradiente eléctrico e

químico. Em seguida, o Na+ é bombeado para fora da célula, para os espaços intercelulares laterais,

enquanto a glicose é transportada pelo GLUT 2 para o líquido intersticial. Por conseguinte, o

transporte de glicose nos rins, bem como no intestino, é um exemplo de transporte activo secundário.

Carlos Capela


2. PARA SABER MAIS … A DIABETES MELLITUS

2.a. Introdução

É uma doença metabólica hereditária, caracterizada pela insuficiência da acção hormonal da

insulina, frequentemente pela diminuição ou ausência da secreção pelas células E dos ilhéus de

Langerhans do pâncreas, ou raramente por ineficácia no sistema receptor celular para a insulina. É

influenciada por múltiplos e complexos factores genéticos e ambientais, que interagem

potencializando a sua expressão patológica.

O conhecimento da diabetes é muito antigo, sendo uma das doenças metabólicas com um

historial bem definido na história da medicina. Para se classificar a diabetes mellitus, deve-se levar

em consideração factores clínicos importantes, sendo que a classificação mais correntemente

utilizada (e por isso talvez a menos correcta) divide os pacientes em dois grupos:

1. Diabetes do tipo I ou Insulino-Dependente – também denominada de diabetes infanto-

juvenil porque, geralmente, aparece na infância ou na adolescência, mas não é limitada a

estes pacientes;

2. Diabetes do tipo II ou Insulino-Independente – também denominada diabetes do adulto

obeso, por ocorrer, geralmente, em indivíduos obesos, de meia-idade.

O carácter hereditário da diabetes mellitus está relacionado com um gene regulador da produção

de anticorpos anti-células E, localizado no braço curto (p) do cromossoma 6, devendo existir,

provavelmente, factores ambientais que estimulam a sua expressão génica mais precoce ou tardia, o

que justifica as diferentes faixas etárias de manifestação da sintomatologia.

Carlos Capela


2.b. Diabetes Mellitus Insulino-Dependente

Em contraste com a diabetes insulino-independente, há uma ausência completa da produção de

insulina pelo pâncreas nesta doença.

Devido à produção defeituosa de insulina pela células E, os níveis de insulina sanguínea não

aumentam em resposta aos níveis elevados de glicose sanguínea (Hiperglicémia)16. Mesmo quando a

glicose da alimentação está sendo absorvida pelo intestino, a relação insulina/glucagina não pode

aumentar e o fígado continua neoglicogénico e cetogénico. Como é impossível, mudar para

processos de glicólise, glicogénese e lipogénese, o fígado não pode regular apropriadamente os

níveis de glicemia. De facto, como a neoglicogénese é contínua, o fígado contribui para a

hiperglicémia, no estado bem alimentado. A incapacidade de alguns tecidos, especialmente o

músculo, de captar glicose na ausência de insulina, contribui ainda mais para a hiperglicémia. A

neoglicogénese acelerada, sustentada pela proteólise tecidular mantém a hiperglicémia, mesmo no

estado de jejum.

Paralelamente, há a extrapolação do limiar renal da glicose (a partir ± 160 mg/dl de glicemia) e a

sua libertação na urina (Glicosúria). Devido à hiperglicemia há perda osmótica de água a nível

tubular renal, promovendo perda excessiva de urina (Poliúria), o que induz um processo de

desidratação, levando o diabético a beber água exageradamente (Polidipsia).

A ausência da insulina provoca também lipólise acentuada no tecido adiposo, e

consequentemente um aumento dos níveis plasmáticos de ácidos gordos, e numa acelerada produção

de corpos cetónicos pelo fígado. Se os corpos cetónicos não forem usados tão rapidamente quanto

são formados, desenvolve-se cetoacidose diabética, devido ao acumulo de corpos cetónicos. O

excesso de corpos cetónicos provoca a sua eliminação pela respiração, dando ao hálito um cheiro

adocicado (hálito cetónico), e pela urina (cetonúria). O carácter ácido dos corpos cetónicos é

responsável pela queda acentuada do pH sanguíneo, que acarretará consequências nefastas ao

equilíbrio ácido-base, podendo levar, inclusive, à morte, associado a outras complicações clínicas

envolvidas no processo. O baixo pH plasmático estimula o centro respiratório, produzindo a rápida

respiração profunda, descrita por Kussmaul como “fome de ar” e denominada em sua homenagem

por respiração de Kussmaul.

Mas, nem todos os ácidos gordos captados pelo fígado, podem seguir a via da oxidação e da

cetogénese. O excesso é esterificado e direccionado para a síntese de VLDL. Assim, como resultado,

vamos ter uma hipertriacilgliceridémia porque as VLDLs são sintetizadas e libertadas pelo fígado

16 Valores normais: 70-110 mg/dl

Carlos Capela


mais rapidamente do que são depuradas do sangue pela lipoproteina lipase. A quantidade desta

enzima é dependente do nível de insulina no sangue. O defeito da lipoproteina lipase também resulta

numa hiperquilomicranémia, um vez que esta enzima também é necessária para o catabolismo das

quilomicras, no tecido adiposo.

Em suma, na diabetes insulino-dependente, cada tecido continua a executar o seu papel

catabólico para o qual foi designado no jejum, apesar da absorção de combustível adequada, ou

mesmo em excesso, no intestino. Isto resulta numa elevação de todos os combustíveis no sangue,

com severa perda dos tecidos corporais e, finalmente, morte, a menos que a insulina seja

administrada. A insulina exógena promove a captação de glicose pelos tecidos e inibe a

neoglicogénese, a lipólise e a proteólise.

Carlos Capela


2.c. Diabetes Mellitus Insulino-Independente

Em contraste com a diabetes insulino-dependente, a insulina não está ausente na diabetes

insulino-independente.

De facto, níveis normais a elevados de insulina podem ser observados nesta forma de diabetes e

o problema é, principalmente, resistência à acção da insulina. A obesidade muitas vezes precede o

desenvolvimento da diabetes insulino-independente e parece ser o principal factor contribuinte.

Pacientes obesos, são, geralmente, hiperinsulinêmicos. A resistência à insulina é um fenómeno

pouco entendido no qual os tecidos não respondem à insulina. O número ou a afinidade dos

receptores de insulina está reduzido em alguns pacientes; outros apresentam ligação normal da

insulina, porém respostas pós-receptores anormais, como a activação do transporte de glicose. Como

regra geral, quanto maior a massa de tecido adiposo num organismo, maior a resistência das células

normalmente insulino-sensíveis à acção da insulina. Dados bem recentes sugerem que níveis

aumentados da expressão do factor de necrose tumoral D (TNF-D “Tumor Necrosis Factor-D”), em

adipócitos de indivíduos obesos, contribuam para a resistência. Quanto maior a massa do tecido

adiposo, maior a produção de TNF-D, que actua prejudicando o funcionamento do receptor de

insulina.

Como consequência, os níveis de insulina plasmática estão muito elevados no sangue de um

indivíduo obeso. Enquanto as células E do pâncreas produzirem a insulina suficiente para superar a

resistência à insulina, um indivíduo obeso terá níveis sanguíneos relativamente normais de glicose e

lipoproteinas. Mas, embora os níveis de insulina de pacientes diabéticos insulino-independente

possam estar, muitas vezes elevados, não são tão elevados quanto num indivíduo não diabético,

porém igualmente obeso. As células E dos ilhéus de Langerhans desses pacientes diabéticos não

produzem insulina suficiente para superar a resistência à insulina, induzida pela sua obesidade. Por

isso, esta forma de diabetes é também uma forma de falha das células E dos ilhéus de Langerhans.

Desta forma, a doença não é causada somente pela resistência à insulina, mas também por

funcionamento prejudicado das células E.

A hiperinsulinémia constante pode agravar a situação, pois a partir de um certo nível deixa de

estimular o receptor de insulina (e a consequente transdução de sinal, exocitose das vesículas

contento os transportadores de glicose, e logicamente a entrada de glicose na célula), tendo mesmo

um carácter inibitório, provocando a diminuição dos receptores de insulina.

Carlos Capela


A dieta, por si só, já é capaz, frequentemente, de controlar a doença em diabéticos obesos. Se o

paciente puder ser motivado a perder peso, os receptores de insulina aumentarão em número e as

anormalidades pós-receptor melhoram, o que aumentará a sensibilidade tecidual à insulina.

Outra solução é a administração de insulina exógena que reduzirá a hiperglicémia, esta deve ser

administrada frequentemente para controlar os níveis de glicemia de pacientes diabéticos insulino-

independente.

A hiperglicémia resulta, principalmente, da captação insuficiente de glicose pelos tecidos

periféricos, especialmente o músculo. Em contraste com a diabetes insulino-dependente, a

cetoacidose não se desenvolve porque os adipócitos permanecem sensíveis aos efeitos da insulina

sobre a lipólise. Hipertriacilgliceridémia é característica da diabetes insulino-independente, mas

geralmente resulta de um aumento nas VLDLs, sem hiperquilomicronemia (uma vez que a

lipoproteina lipase é activada pela acção da insulina). Isto é provavelmente explicado pelas

velocidades rápidas da síntese hepática de novo de ácidos gordos, estimulada pela hiperglicémia e

hiperinsulinémia.

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