perturbatori endocrini

Balneo-Research Journal Vol.2, Nr.4, 2011

Compuşii estrogenici – perturbatori endocrini

Constantin Munteanu, Mihai Hoteteu Institutul Naţional de Recuperare, Medicina Fizica şi Balneoclimatologie

Perturbatorii endocrini (de ex.

policlorura de difenil, dichlorodiphenyl-tricloretanul [DDT], dioxina si unele pesticide) sunt substante chimice estrogen-like si anti-androgenice din mediul înconjurator. Aceste substante mimeaza hormonii naturali, pot inhiba actiunea hormonilor, sau modifica functia reglatoare normala a sistemului endocrin, avand efecte potential periculoase pe axa de reproducere masculina, cauzand infertilitate. Desi cancerul testicular si de prostata, dezvoltarea sexuala anormala, testicul necoborat, inflamatie cronica, dezvoltarea enormala a celulelor Sertoli, hipospadias, modificarea functiei glandei pituitare si a glandei tiroide sunt observate, datele disponibile sunt insuficiente pentru a extinde concluziile la nivel general. [1]

Dezvoltarea tehnicii de injectare intra-cytoplasmica de sperma (ICSI) este fara îndoiala cea mai importanta descoperire recenta în tratarea infertilitatii masculine, dar nu neaparat trateaza cauza si din eroare poate genera efecte genetice negative. Multe studii clinice bine controlate si descoperiri stiintifice de baza în fiziologie, biochimie si biologie moleculara si celulara privind sistemul reproducator masculin au ajutat la identificarea unui numar mai mare de oameni cu probleme ale factorului masculin. [1]

Instrumente noi pentru detectarea deletiilor cromosomului Y au consolidat în continuare ipoteza ca scaderea sanatatii si fertilitatii masculine pot fi legate de prezenta anumitor substante chimice toxice în mediul înconjurator. Astfel etiologia, diagnosticarea si tratarea infertilitatii legate de factorul sexual masculin ramâne o adevarata provocare. Clinicienii întotdeauna trebuie sa încerce sa identifice etiologia printr-o posibila toxicitate testiculara, evaluarea gradului de risc pentru pacient fiind corelat pentru infertilitate, si de a initia un plan pentru controlul si prevenirea expunerii la alti factori de risc, dupa ce a fost stabilita o asociere între substanta toxica si infertilitate. [1]

Perturbatorii endocrini sunt substante chimice care interfereaza cu sistemul endocrin (sau hormonal) la animale, inclusiv la oameni. Aceste perturbari pot provoca tumori canceroase, malformatii congenitale, precum si alte tulburari de dezvoltare. În mod specific, acestea sunt cunoscute pentru a provoca incapacitate de învatare, tulburare severa cu deficit de atentie, probleme cognitive si de dezvoltare a creierului, deformari ale corpului (inclusiv membrelor); probleme de dezvoltare sexuala, feminizarea masculilor sau masculinizarea femelelor, etc.

Orice sistem al organismului controlat de hormoni poate fi „deraiat” de perturbatori endocrini. Perioada critica de dezvoltare pentru cele mai multe organisme este între tranzitia de la oul fertilizat la copilul pe deplin format. Celulele încep sa creasca si sa se diferentieze, fiind critice nivelurile hormonale si schimbarile de proteine care trebuie sa apara. Prin urmare, o doza mica de substante chimice cu potential perturbator poate face pagube importante la fatul în curs de dezvoltare, desi aceeasi doza nu afecteaza semnificativ mamele adulte.

Perturbatorii endocrini sunt substante care interfera cu sinteza, secretia, transportul, legarea, actiunea sau eliminarea hormonilor naturali în organism, responsabili pentru dezvoltare, comportament, fertilitate si întretinere a homeostaziei (metabolismul celular normal)."[2] Acestiea sunt denumiti uneori ca agenti farmacologic activi, produse chimice perturbatori endocrini [3], [4] sau endocrin disrupting compounds (EDCs). [5]

Studii EDC au aratat ca perturbatorii endocrini pot provoca efecte adverse biologice la animale, iar expunerile la doze scazute, de asemenea, provoca efecte similare fiintelor umane.[6] Termenul perturbator endocrin este adesea folosit ca sinonim pentru xeno-hormon desi mai târziu poate însemna orice produs natural sau artificial care prezinta proprietati de combinare hormon-like (de obicei de legare la anumiti receptori hormonali).

7


Termenul „perturbator endocrin” a fost inventat la centrul de conferinte Wingspread din Wisconsin, în 1991. Una dintre primele lucrari privind acest fenomen a fost prezentata de Theo Colborn în 1993.[7] În aceasta lucrare, ea a declarat ca produse chimice ecologice perturba dezvoltarea sistemului endocrin, si ca efectele expunerii în timpul dezvoltarii sunt adesea permanente. Desi perturbarea endocrina a fost contestata de unii, sesiuni de lucru [8] din 1992 pâna în 1999 au generat consensul declaratiilor oamenilor de stiinta privind gradul de risc de perturbare endocrina, în special la fauna salbatica, si, de asemenea, la om.[9]

Societatea de Endocrinologie a lansat o motivare stiintifica privind mecanismele si efectele perturbatorilor endocrini asupra sistemului de reproducere masculin sau feminin, dezvoltarea cancerului de san, a cancerului de prostata, sistemului neuroendocrin, asupra tiroidei, metabolismului si obezitatii, si endocrinologiei cardiovasculare, aratand cum experimentale si studiile epidemiologice converg spre observatiile clinice ce implica EDC ca o preocupare semnificativa pentru sanatatea publica. Declaratia remarca faptul ca este dificil sa se demonstreze ca perturbatorii endocrini pot provoca boli la om, si a recomandat respectarea principiului precautiei. O declaratie concomitenta se refera la politica fata de acest subiect.[10]

Compuşi perturbatori ai sistemului endocrin cuprind o varietate de clase chimice, inclusiv medicamente, pesticide, compuşi utilizate n industria maselor plastice şi în produsele de consum, produse industriale şi de poluanţi, şi chiar unele substanţe chimice produse in mod natural botanic. Unele sunt omniprezente şi dispersate în mediu şi s-ar putea bio-acumula. Unele dintre acestea sunt poluanţi organici persistenţi (POP), şi pot fi transportate pe distanţe lungi dincolo de frontierele naţionale şi au fost găsite în aproape toate regiunile din lume, şi pot să se concentreze chiar lîngă Polul Nord, din cauza vremii şi a condiţiilor de frig. [11] Altele sunt rapid degradate în mediu sau de organismul uman sau pot fi prezente doar pentru perioade scurte de timp. [12]

Efectele asupra sănătăţii atribuite perturbatorilor sistemului endocrin includ o serie de probleme de reproducere (fertilitate

redusă la bărbaţi şi femei, anomalii ale tractului de reproducere, şi raporturi denaturate masculin / sex feminin, de pierderea fatului, probleme menstruale[13]; modificări în nivelurile hormonale, pubertatea precoce, probleme psihice şi de comportament; afectarea functiilor sistemului imunitar, precum şi diferite tipuri de cancer.[14]

O obiecţie majoră la teoria perturbatoare a sistemului endocrin este efectul dozei. Există un decalaj mare între expunerile mari observate la un experiment de laborator faţă de nivelurile relativ scăzute găsite în mediul înconjurător. [16][17]

Criticii susţin că datele privind relaţia doză-răspuns sugerează că nivelurile efective de substante chimice in mediu sunt prea mici pentru a provoca un efect. O declaraţie prin consens de învăţare şi dezvoltare Iniţiativa handicap rebuts această critică argumentînd "foarte doze mici efectele perturbatoare ale sistemului endocrin nu poate fi anticipat de la doze mari de studii, ceea ce contrazice standard" doza face otravă "regula de toxicologie. Doză netraditionale curbele de răspuns sunt denumite în continuare curbe nemonoton raspuns doza."[15] În plus, efectele perturbare a sistemului endocrin au fost observate la animalele expuse la niveluri de mediu relevante ale unor produse chimice. De exemplu, cercetatorii au descoperit ca un material ignifug comun, DEPB-47, afectează sistemul reproductiv şi a glandei tiroide ale femelelor de şobolan în doze de ordinul a celor la care oamenii sunt expuşi, [18]

Obiecţiile privind doza ar putea fi, de asemenea, depăşite dacă concentraţii scăzute de diferiti perturbatori ai sistemului endocrin au efecte sinergice, fapt afirmat într-un articol Arnold. [19] Această lucrare a fost publicata in Science în iunie 1996, şi a fost unul dintre motivele pentru trecerea Calităţii Alimentelor Legea privind protecţia din 1996.[20] Rezultatele nu au putut fi confirmate cu metodologiile şi aceleaşi alternative, [21] şi în documentul de original a fost retras, [22], cu Arnold sa constatat că au comis abateri ştiinţifice de Oficiul pentru Statele Unite ale Integritate de cercetare. [23] Lucrări ulterioare de către alţi autori au demonstrat că concentraţii scăzute de perturbatoare ale sistemului endocrin poate avea efecte sinergice în amfibieni, dar nu este clar că acesta este un

8


efect mediată prin intermediul sistemului endocrin. [24]

Relaţia convenţionale (o expunere mai mare este egală cu risc mai mare) a fost contestată de către unii perturbatoare ale sistemului endocrin studiază. De exemplu, sa afirmat că Tamoxifen, iar unele au ftalati fundamental diferite (şi nociv), efectele asupra organismului, la doze mici decît la doze mari [25]

Hrana este un mecanism important prin care oamenii sunt expuşi la poluanţi.

Dieta este gandit pentru a cont de pînă la 90% din PCB unei persoane şi sarcina corpul DDT.[26] într-un studiu de 32 de produse diferite produse alimentare comun de la magazine alimentare trei în Dallas, peşte şi alte produse de origine animală s-au dovedit a fi contaminate cu DEPB.[27] Din moment ce aceşti compuşi sunt liposolubile, este foarte probabil că se acumulează de la mediul în ţesutul adipos de animale care le mancam. Unele consumul de peşte suspect este o sursă majoră de mai multe contaminează de mediu. într-adevăr, atît somonul sălbatic şi de crescătorie din toată lumea s-au dovedit a conţine o varietate de om compuşi organici. [28]

Odată cu creşterea în produse de uz casnic care conţin poluanţi şi scăderea în calitate de ventilaţie clădirii, aerului din interior a devenit o sursă importantă de expunere poluant. [29]

Rezidenţii care locuiesc în case cu podele din lemn tratat în anii 1960, cu finisaj de lemn pe bază de PCB au o sarcină organism mult mai mare decît populaţia generală. [30] Un studiu de praf de casa de interior şi uscător de scame din 16 case de gasit un nivel ridicat al celor 22 de congeneri DEPB diferite testate în toate eşantioanele.[31] Studii recente sugereaza ca praful de casă, nu contaminate, alimente, poate fi sursa majora de DEPB în noastre organisme [32] Un studiu a estimat. că ingestia de conturi de praf de casa de pînă la 82% din povara corpului nostru DEPB. [33]

Cercetările efectuate de către Environmental Working Group a constatat că 19 din 20 de copii testaţi au avut niveluri de DEPB in sange de 3,5 ori mai mare decît valoarea în mamelor lor de sînge.[34] Acesta poate fi că bebeluşii şi copiii mici ingera housedust mai contaminate decît adulţii care trăiesc cu, şi, prin urmare, au niveluri mult mai ridicate de poluanţi în sistemele lor.

Bibliografie 1. Sikka SC, Wang R. - Endocrine disruptors

and estrogenic effects on male reproductive axis. Asian J Androl. 2008 Jan;10(1):134-45.

2. Brake A, Krause W. Decreasing quality of semen. BMJ 1992; 305: 1498.

3. Lewis SE, Aitken RJ. DNA damage to spermatozoa has impacts on fertilization and pregnancy. Cell Tissue Res 2005; 322: 33–41.

4. Olsen GW, Bodner KM, Ramlow JM, Ross CE, Lipshultz LI. Have sperm counts been reduced 50 percent in 50 years? A statistical model revisited.Fertil Steril 1995; 63: 887–93.

5. Fisch H, Goluboff ET, Olson JH, Feldshuh J, Broder SJ, Barad DH. Semen analyses in 1 283 men from the United States over a 25-year period: No decline in quality. Fertil Steril 1996; 65: 1009–14. | PubMed | ChemPort |

6. Parvinen M, Lahdetie J, Parvinen LM. Toxic and mutagenic influences on spermatogenesis. Arch Toxicol Suppl 1984; 7: 128–39.

7. Niederberger C. Exposure to persistent organochlorine pollutants associates with human sperm Y:X chromosome ratio. Hum Reprod 2005; 20: 1903–9.

8. Guillette LJ Jr, Gross TS, Masson GR, Matter JM, Percival HF, Woodward AR. Developmental abnormalities of the gonad and abnormal sex hormone concentrations in juvenile alligators from contaminated and control lakes in Florida. Environ Health Perspect 1994; 102: 680–8. | PubMed | ISI | ChemPort |

9. Kavlock RJ, Perreault SD. Multiple chemical exposure and risks of adverse reproductive function and outcome. In: Toxicological of Chemical Mixtures: From Real Life Examples to Mechanisms of Toxicology Interactions. Yang RS, editor. Academic Press: Orlando. 1994; p 245–97.

10. Sokol RZ. Hormonal effects of lead acetate in the male rat: mechanism of action. Biol Reprod 1987; 37: 1135–8.

11. Sikka SC. Gonadotoxicity. In: Male Infertility and Sexual Dysfunction. Hellstrom WJ, editor. Springer-Veerlag, New York. 1997; p 292–306.

12. Cheek AO, McLachlan JA. Environmental hormones and the male reproductive system. J Androl 1998; 19: 5–10. | ChemPort |

13. McLachlan JA, Arnold SF. Environmental estrogens. Amer Sci 1996; 84: 452–61.

9


10

14. Colborn T, vomSaal FS, Soto AM. Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in wildlife and humans. Env Health Prospect 1993;1101: 378–84.

15. Sikka SC, Nigun G. Reproductive Toxicity of Organophosphate and Carbamate Pesticides. In: Toxicology of Organophosphate and Carbamate Compounds. Gupta RC, editor. Elsevier Academic Press: New York. 2005; Chapter 32, p 447–62.

16. Kelce WR, Monosson E, Gamcsik MP, Laws SC, Gray LE Jr. Environmental hormone disruptors: evidence that vinclozolin developmental toxicity is mediated by antiandrogenic metabolites. Toxicol Appl Pharm 1994; 126: 276–85.

17. Friberg L, Piscator M, Nordberg GF. Cadmium in the environment, 2nd edition. Cleveland: CRC Press Inc., 1974; p 37–53.

18. Rosselli M, Dubey RK, Imthurn B, Macase E, Keller PJ. Effects of nitric oxide on human spermatozoa: evidence that nitric oxide decreases sperm motility and induces sperm toxicity. Hum Reprod 1995; 10: 1786–90. | PubMed | ChemPort |

19. Oats RD, Lipshultz LI. Fertility and testicular function in patients after chemotherapy and radiotherapy. In: Advances in Urology, vol 2. Lytton B, editor. Chicago: Mosby Year Book. 1989; p 55–83.

20. Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Effects of graded doses of ionizing radiation on the human testis. Radiat Res 1974; 59: 665–78.

21. Ogilvy-Stuart AL, Shalet SM. Effect of radiation on the Human reproductive system. Environ Health Perspect 1993; 101 Suppl 2: 109–16.

22. Knuth UA, Maniera H, Nieschlag E. Anabolic steroids and semen parameters in bodybuilders. Fertil Steril 1989; 52: 1041–7.

23. Jarow JP, Lipshultz LI. Anabolic steroid-induced hypogonadotropic hypogonadism. Am J Sports Med 1990; 18: 429–31. | Article | PubMed | ChemPort |

24. Ericsson RJ, Baker VF. Binding of tetracycline to mammalian spermatozoa.Nature 1967; 214: 403–4. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |

25. Schlegel PN, Chang TS, Maeshall FF. Antibiotics: potential hazards to male fertility. Fertil Steril 1991; 55: 235–42. | PubMed | ChemPort |

26. Shalet SM. Effects of cancer chemotherapy on testicular function of patients. Cancer Treat Rev 1980; 7: 41–152.

27. Spitz S. The histological effects of nitrogen mustards on human tumors and tissues. Cancer 1948; 1: 383–8.

28. Meistrich ML. Quantitative correlation between testicular stem cell survival, sperm production, and fertility in mouse after treatment with different cytotoxic agents. J Androl 1982; 3: 58–68.

29. Qiu J, Hales BF, Robaire B. Adverse effects of cyclophosphamide on progeny outcome can be mediated through post-testicular mechanisms in the rat. Biol Reprod 1992; 46: 926–31.

30. Trasler JM, Hales BF, Robaire B. A time course study of chronic paternal cyclophosphamide treatment of rats: effects on pregnancy outcome and the male reproductive and hematologic systems. Biol Reprod 1987; 37: 317–26.

31. Sherins RJ, DeVita VT Jr. Effect of drug treatment for lymphoma on male reproductive capacity. Ann Intern Med 1973; 79: 216–20.

32. Parvinen M, Lahdetie J, Parvinen LM. Toxic and mutagenic influences on spermatogenesis. Arch Toxicol Suppl 1984; 7: 128–39.

33. Manavathi B, Kumar R. Steering estrogen signals from the plasma membrane to the nucleus: two sides of the coin. J Cell Physiol 2006; 207: 594–604. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |

34. Wilson CA, Leigh AJ, Chapman AJ. Gonadotrophin glycosylation and function. J Endocrinol 1990; 125: 3–14.

35. Cooper RL, Goldman JM, Rehnberg GL, McElroy WK, Hein JF. Effects of metal cations on pituitary hormone secretion in vitro. J Biochem Toxicol 1987; 2: 241–9.

perturbatori endocrini

Documents