instabilitÀ dei microsatelliti negli adenocarcinomi duttali e nei tumori endocrini del pancreas
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UNIVERSITÀ DI VERONA. INSTABILITÀ DEI MICROSATELLITI NEGLI ADENOCARCINOMI DUTTALI E NEI TUMORI ENDOCRINI DEL PANCREAS D Segala, S Bersani, V Zenti, S Beghelli, S Gobbo, S Barbi, P S Moore, G Turri, M Brunelli, P Capelli, G Martignoni, F Menestrina, A Scarpa. INTRODUZIONE. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
INSTABILITÀ DEI MICROSATELLITI NEGLI ADENOCARCINOMI DUTTALI E
NEI TUMORI ENDOCRINI DEL PANCREAS
D Segala, S Bersani, V Zenti, S Beghelli, S Gobbo, S Barbi, P S Moore, G Turri, M Brunelli, P Capelli, G Martignoni, F Menestrina, A Scarpa
UNIVERSITÀ DI VERONA
INTRODUZIONE
L’ INSTABILITÀ DEI MICROSATELLITI (MSI) È DOVUTA ALL’ALTERATA FUNZIONE DEI GENI DEL
MISMATCH REPAIR (MLH1, MSH2, MSH6).
NEL TRATTO GASTROENTERICO MSI È STATA DESCRITTA DAPPRIMA NEL CARCINOMA EREDITARIO DEL COLON NON ASSOCIATO A SINDROME POLIPOSICA
FAMILIARE (HNPCC) (1) E SUCCESSIVAMENTE NEL
CARCINOMA GASTRICO. IN ENRAMBE LE CONDIZIONI SEMBRA AVERE VALORE PROGNOSTICO POSITIVO (2)(3).
(1) Aaltonen LA, Peltomaki P, Leach FS, Sistonen P, Pylkkanen L, Mecklin JP, et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer. Science 1993;260:812–6.
(3) Beghelli S, de Manzoni G, Barbi S, Tomezzoli A, Roviello F, Di Gregorio C, et al.Microsatellite instability in gastric cancer is associated with better prognosis in only stage II cancers. Surgery 2006;139(3):347-56.
(2) Samowitz WS, Curtin K, Ma KN, Schaffer D, Coleman LW, Leppert M, et al. Microsatellite instability in sporadic colon cancer is associated with an improved prognosis at the population level. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:917–23
CARCINOMI COLORETTALI
hMSH2
MSI-N
TMSI+
hMHL1
18qLOH
N
T
N
T
hMSH6
ALTERAZIONE
TUMORI DEL PANCREAS
MSI SEMBRA ESSERE PRESENTE CON BASSA FREQUENZA
NELL’ADENOCARCINOMA DUTTALE (1).
MSI È STATA INOLTRE RISCONTRATA IN UN NUOVO
ISTOTIPO RECENTEMENTE DESCRITTO, IL CARCINOMA MIDOLLARE DEL PANCREAS, IPOTIZZANDO LA SUA
CORRELAZIONE CON HNPCC (2).
NEI TUMORI ENDOCRINI È DESCRITTA IPERMETILAZIONE DI MLH1 E MSI: TALI ALTERAZIONI SAREBBERO CORRELATE ALLA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI RECIDIVA (3).
(2) Wilenz RE, Goggins M, Redson M, Marcus VA, Volkan Adsay N, et al. Genetic, immunohistochemical, and clinical features of medullary carcinoma of the pancreas: A newly described and characterized entity. Am J Pathol. 2000 May;156(5):1641-51.
(1) Yamamoto H, Itoh F, Nakamura H, Fukushima H, Sasaki S, et al. Genetic and clinical features of human pancreatic ductal adenocarcinomas with widespread microsatellite instability. Cancer Res 2001;61:3139–44.
(3) House MG, Herman JG, Guo MZ, Hooker CM, Schulick RD, et al. Prognostic value of hMLH1 methylation and microsatellite instability in pancreatic endocrine neoplasms. Surgery 2003 Dec;134(6):902-8
INTRODUZIONE
CON IL NOSTRO STUDIO VOGLIAMO ANALIZZARE L’INSTABILITÀ DEI MICROSATELLITI NELL’ISTOTIPO PREVALENTE DEI TUMORI DEL PANCREAS, L’ADENOCARCINOMA DUTTALE, E NELLE NEOPLASIE ENDOCRINE DEL PANCREAS.
ARCHIVIO DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA UNIVERSITÀ DI VERONA
261 NEOPLASIE DEL PANCREAS DI CUI
ADENOCARCINOMI DUTTALI SPORADICI
TUMORI ENDOCRINI DEL PANCREAS
MATERIALI E METODI
177
84
• RACCOLTA DATI CLINICO-PATOLOGICI E FOLLOW-UP
• RICERCA INSTABILITÀ DEI MICROSATELLITIMarcatori utilizzati:
• BAT 25 (INTRONE GENE MSH2)
• BAT 26 (INTRONE GENE KIT)
MICRODISSEZIONE MANUALE DA SEZIONI DI TESSUTO IN PARAFFINA, AMPLIFICAZIONE PCR UTILIZZANDO PRIMERS FLUORESCENTI E LETTURA CON ABI PRISM 310 GENETIC ANALYZER, FOSTER CITY CALIFORNIA
• ESPRESSIONE FENOTIPICA DEI GENI DEL MISMATCH REPAIRMARCATORI IMMUNOISTOCHIMICI
• MLH1 (G168-15 PHARMINGEN, San Diego, Calif.)
• MSH2 (G129-1129 PHARMINGEN, San Diego, Calif.)
• MSH6 (Clone 44 PHARMINGEN, San Diego, Calif.)
UTILIZZAZIONE DEL COMPLESSO AVIDINA-BIOTINA-PEROSSIDASI
ADENOCARCINOMI DUTTALI
• RACCOLTA DATI CLINICO-PATOLOGICI E FOLLOW-UP
• RICERCA INSTABILITÀ DEI MICROSATELLITIMarcatori utilizzati:
• BAT 25 (INTRONE GENE MSH2)
• BAT 26 (INTRONE GENE KIT)
MICRODISSEZIONE MANUALE DA SEZIONI DI TESSUTO IN PARAFFINA, AMPLIFICAZIONE PCR UTILIZZANDO PRIMERS FLUORESCENTI E LETTURA CON ABI PRISM 310 GENETIC ANALYZER, FOSTER CITY CALIFORNIA
TUMORI ENDOCRINI DEL PANCREAS
RISULTATI
ADENOCARCINOMI DUTTALI• 177 PAZIENTI: 100 ♀ , 77 ♂
• ETÀ MEDIA 61 ANNI (RANGE 27-94)
• TOPOGRAFIA: 152 TESTA DEL PANCREAS 19 CORPO DEL PANCREAS 6 CODA DEL PANCREAS• GRADO ISTOLOGICO
G1=8; G2=98; G3=70; G4=1; • TNM
T1N0=2; T1N1=1; T2N0=1; T2N1=2; T3N0=39; T3N1=114; T3N1M1=3;T3NX=2; T4N0=4; T4N1=9;
• STADIO I=3; II=39; III=118; IVA=14; IVB=3;
• MALATTIA RESIDUAR0=117; R1=48; R2= 12;
• 164 PAZIENTI CON FOLLOW-UP MEDIO DI 16 MESI (RANGE 0,4-156)
175 CASI: STABILI (MSI-)MLH1+, MSH2+,MSH6+
1 CASO: INSTABILE (MSI+)
MLH1+, MSH2+, MSH6+
1 CASO: INSTABILE (MSI+)
MLH1-, MSH2+,MSH6+
RISULTATI
ADENOCARCINOMI DUTTALI
N
N
T
T
• MASCHIO, 48 ANNI• NEOFORMAZIONE PERIAMPOLLARE
• ADENOCARCINOMA DUTTALE • G3• T3N1M0• PAZIENTE DECEDUTO A 16 MESI DALLA DIAGNOSI.
MORFOLOGIA NON ASCRIVIBILE AL GRUPPO DEI CARCINOMI MIDOLLARI
MLH1
RISULTATI
TUMORI ENDOCRINI DEL PANCREAS
• 84 PAZIENTI: 41 ♀ , 43 ♂• ETÀ MEDIA 52 ANNI
• TOPOGRAFIA: 46 TESTA DEL PANCREAS 21 CORPO DEL PANCREAS 16 CODA DEL PANCREAS
• 69 TUMORI NON FUNZIONANTI• 15 TUMORI FUNZIONANTI (11 Insulinomi, 1 Vipoma, 2
Gastrinomi, 1 Glucagonoma)
• 42 NEOPLASIE ENDOCRINE BEN DIFFERENZIATE:15 A COMPORTAMENTO BIOLOGICO BENIGNO (WHO)
27 A COMPORTAMENTO BIOLOGICO INCERTO (wHO)
42 CARCINOMI ENDOCRINI: 39 BEN DIFFERENZIATI SEC. WHO
3 SCARSAMENTE DIFFERENZIATI SEC. WHO
• FOLLOW-UP MEDIO DI 21 MESI
RISULTATI
TUMORI ENDOCRINI DEL PANCREASUN SOLO CASO HA PRESENTATO INSTABILITÀ PER ENTRAMBE LE SONDE ( BAT25 E BAT 26).
• FEMMINA, 48 ANNI• PREGRESSA PARATIROIDECTOMIA
SUBTOTALE PER ADENOMI MULTIPLI (MEN1?)
• RESEZIONE INTERMEDIA PER NEOPLASIA SOLIDA DEL DIAMETRO DI CM 1,9
• NEOPLASIA ENDOCRINA BEN DIFFERENZIATA A COMPORTAMENTO BIOLOGICO BENIGNO SEC WHO
• SINDROME MEN1 NON CONFERMATA
CONCLUSIONI
L’INSTABILITÀ DEI MICROSATELLITI NON È IMPLICATA NELLA PATOGENESI DELL’ADENOCARCINOMA DUTTALE SPORADICO E DELLE NEOPLASIE ENDOCRINE DEL PANCREAS.
LA VIRTUALE ASSENZA DI MSI IN QUESTI TUMORI PANCREATICI E IN PARTICOLARE NELL’ADENOCARCINOMA DUTTALE, POTREBBE VALORIZZARE LA DISTINZIONE PATOGENETICA DEL CARCINOMA MIDOLLARE DEL PANCREAS.