interferenti endocrini (endocrine disruptors) … · epa ha proposto linee guida sugli edc,...
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INTERFERENTI ENDOCRINI (ENDOCRINE DISRUPTORS)
FARMACI E PRODOTTI AD USO PERSONALE NELLE ACQUE DESTINATE
AL CONSUMO UMANO
“GLI INTERFERENTI ENDOCRINI NEGLI AMBIENTI DI LAVORO E DI VITA”
Dott. Bruno Papaleo
Impegno internazionale/ interesse del mondo scientifico
EPA ha proposto linee guida sugli EDC, promuovendo monitoraggi
dello sviluppo puberale
sulla qualità del liquido seminale nella
popolazione maschile
sulle alterazioni del ciclo mestruale nella
popolazione femminile
Food Quality Protection Act1996
Grande spinta è stata data all’impostazione di un programma di screening dei EDC, potenzialmente presenti nella catena alimentare
CENR (Committee on the Environment and Natural resources)
Ha sviluppato un programma quadroper l’individuazione dei livelli criticioltre cui considerare reale il rischio
di effetti negativi sul sistema endocrino
In Europa18 milioni di euro sono stati stanziati per realizzare ricerche orientate a: l’identificazione e determinazione degli EDC nel trattamento delle acque; esposizione umana e effetti sulla salute; valutazione dell’impatto che i distruttori endocrini hanno sugli umani e sull’ecosistema; lo sviluppo di nuovi metodi per la loro determinazione.
IV programma quadro per ricerca e sviluppo tecnologico (1994-1998)
V programma quadro per ricerca e sviluppo tecnologico(1998-2002)
Ha quasi triplicato i fondi a disposizione, ponendo maggiore attenzione su l’esposizione a EDC di pesci e invertebrati, possibili effetti sulla salute umana, specialmente per basse dosi ed esposizioni multiple
In EuropaNel 2001 venne univocamente definita la “Strategia comunitaria per gli Endocrine Disrupters” che ha portato alla creazione di una struttura indicata come CREDO (Cluster of Research into Endocrine Disruption in Europe), formalmente lanciato nel marzo 2003 e costituito da 4 progetti generali che coinvolgono 63 laboratori in tutta Europa.
Rischio da EDCGli EDC sono un gruppo di sostanze chimiche, naturali
e di sintesi che sono in grado di interferire con il sistema endocrino attraverso meccanismi diversi. Sono in grado di:
• Riprodurre l’attività degli ormoni fisiologici, partecipando alle stesse reazioni chimiche e provocando gli stessi effetti;
• Bloccare, con azione competitiva, i recettori ormonali e di conseguenza bloccare l’attività degli ormoni naturali;
• Interferire con la sintesi, il trasporto, il metabolismo e l’escrezione degli ormoni, alterandone le concentrazioni fisiologiche e di conseguenza la funzione endocrina corrispondente.
EDC1. Contaminanti alogenati persistenti
(diossine, PCB, PCDF, composti polibromurati…)
2. Antiparassitari, pesticidi, firofarmaci3. Alchilfenoli4. Ftalati5. Alcuni metalli pesanti (Hg, Cd, Pb)6. Alcuni sostanze di uso industriale (stirene,
toluene, xilene,…)7. I fitoestrogeni
EDC Effetto agonista Effetto antagonista Interazione
Fitoestrogeni
Agonisti deirecettori
estrogenici (come il coumestrol)
[K. Romanowicz et al, 2004; S. Kanno
et al, 2004 ]
Antagonisti dei recettoriestrogenici (come
genistein, deidzein) [S. Kanno et al, 2004].
Funzionano da substratoe/o inibitori dellasolfotransferasi,
disattivando gli estrogeni(come i flavonoidi e i
flavonoidi solfoconiugati) [RM Harris et al., 2004].
PCB
Antagonisti recettoriali, sia glucorticoidi
[M.Johansson et al, 1998 ] che estrogenici [M
Machala et al, 2004].
Interagiscononell’espressione neuronaledei recettori estrogenaci[J. Salama et al, 2003].
Diossine
Interazione con ilmetabolismo della proteinakinasi C e dei livelli didopamina;attiva il recettore per idrocarburi arilici che sonostrettamente associati al recettori estrogenici α e β[Y. Aoki, 2001].
EDC Effetto agonista Effetto antagonista Interazione
PCDF
Interagiscono con i recettoriper idrocarburi arilici chesono strettamenteassociati al recettoriestrogenici α e β [L. Shade, 2003].
Ftalati
Dicicloesil-ftalato, di(2-
etilesil)ftalato, butil benzilftalato sonoagonisti deirecettori
estrogenaci. [T. Okubo et al,
2003].
Mono-n-pentilftalato, monocicloesilftalato, monobenzil ftalato,
monoisopropil ftalatoe il butil benzil ftalato
agiscono come antagonisti recettoriali
degli estrogeni. [T. Okubo et al, 2003]
Il diisononil-ftalato e il di(2-etilesil)ftalato hannomostrato di interagire
con la steroidogenesi. [J. Borch et al, 2004].
Alchilfenoli
Il 4-t-ottilfenolo e il 4-nonil fenolo sonoantagonisti per i
recettori estrogenaci[SJ Kwack et al, 2002]
Il bisfenolo-A attiva lo stessofattore di trascrizione
(CREB) del 17β-estradiolo [I.Quesada et al, 2002];
il nonil-fenolo inibisce ilmetabolismo dell’acido
arachidonico e ha effettianche sulla
cicloossigenasi [Y. Fujimoto et al 2003]
EDC Effetto agonista Effetto antagonista Interazione
Antiparassitari, pesticidi, fitofarmaci
Sono agonisti per i recettoriestrogenici metossiclor,
ortofenilfenolo, clordecone, dieldrin, aldrin, lindano, endosulfan, toxafene,
idrossiclordene, atrazina, vinclozolin, benomil, [ML Scippo
et al, 2004]
Il prochloraz [AM Vinggaard et al,
2002], il fenitrothion[P Sohoni et al,
2001] antagonizza i recettori androgenici
Il lindano e il dimetoato [LP Walsh et al, 2000] inibiscono la
steroidogenesi.Inibizione centrale del rilascio di
gonadotropine (carbofuran, clorpirifos, dimetoato, blindano,
trifluralin, in generale organo fosfati e carbammati) [NC Rawlings et al,
1998; R Sarkar et al, 2000].Inibiscono l’aromatasi i fungicidi
imidazolici; inducono l’attivitàdell’aromatasi il vinclozolin, l’atrazina[JT Sanderson et al, 2002], il benomile il carbendazim [H Morinaga et al,
2004].
Metalli pesanti
Si comportano da agonisti deirecettori estrogenici [MB Marti net al, 2003; SY Choe et al,
2003].
Il Pb mostra di interagire con diversimeccanismi dell’azione degli
estrogeni a vari livelli. [NN Tchernitchin, 2003].
Solventiorganici
Si sospetta una loro azionecoma xenoestrogeni [Sharara FI
et al, 1998].
Il toluene induce un danno ossidativial DNA degli spermatozoi
determinado un effetto tossico a livello riproduttivo. [N Nakaia et al,
2003]Si sta valutando l’interazione dello
stirene nel metabolismo degli ormonitiroidei ma ancora non ci sono dati
definitivi [NA Brown et al, 2000]
Le prime ricercheI primi studi hanno riguardato i lavoratori in industrie farmaceutiche produttrici di pillole anticoncezionali e gli esposti a DDT già nel 1949.
Biblio EDC Tipo diesposizione
Tipo distudio
Esito dellostudio
Degen et al, 2000
Estrogeni disintesi
Lavoratori diindustrie
farmaceuticheproduttrici di
pilloleanticoncezionali
Review di studiepidemiologici
Si è osservata la evidente
capacità di agirecome
xenoestrogeni
Degen et al, 2000 DDT Spruzzatori Review di studi
epidemiologici Oligospermia
Studi riguardo gli effetti sulla FERTILITA’ MASCHILE in lavoratori esposti a pesticidi, particolarmente per agricoltori in serra, e a solventi e fumi di metalli hanno evidenziato in alcuni casi l’alterazione del sistema riproduttivo maschile, in diversa misura; i dati sono ancora controversi.
Biblio EDC Campione studiato Esito dello studio
Petrelli et al, 2000
pesticidi 127 lavoratori in serra; 173 controlli
Ritardo significativo nelconcepimento per le mogli
dei lavoratori.Arbuckle et al,
1999Pesticidi(fenossi-erbicidi)
2000 coppie di lavoratori in fattorie
Numero di aborti spontaneisignificativamente superiore
rispetto alla popolazionegenerale.
Petrelli et al, 2001
Solventi, metalli,
pesticidi
64 lavoratori della Zecca e 89 controlli, 218 lavoratori
agricoli con 104 controlli, 127 lavoratori in serra e 127
controlli;
Ritardo significativo nelconcepimento per le mogli
dei lavoratori in serra, menoper gli agricoltori.
Figà-Talamanca et
al, 2000
Solventi, metalli,
pesticidi
Agricoltori e lavoratori in serra, lavoratori esposti a metalli in diverse industrie
Alterazione morfologica del liquido seminale
Biblio EDC Campione studiato Esito dello studio
Thonneau et al, 1999
ASCLEPIOS
fungicidi 363 lavoratori ruraliesposti , 449 agricoltori
in fattoria, 121 lavoratori di vivai.
Nessuna correlazione riscontratatra esposizione ad aumentodell’attesa del concepimento
Figà-Talamancaet al, 2000
Solventi e fumi dimetalli
167 lavoratori dellaZecca, stampatori e
lavoratori in fonderia; 153 controlli.
Non ci sono evidenze per un possibile incremento di aborti
spontanei.
Harkonen et al, 1999ASCLEPIOS
fungicidi 30 agricoltori Non ci sono alterazioni deglispermatozoi, il fumo determina
una aneuploidia molto piùsignificativa.
Larsen et al, 1999
ASCLEPIOS
fungicidi 171 agricoltoritradizionali e 85 di
fattorie “biologiche”
Non ci sono differenzesostanziali nel liquido seminale
Joffe et al, 2003ASCLEPIOS
piombo 1104 operai di industrie di batterie
Nessuna correlazione significativa tra esposizione ed
aumento dell’attesa del concepimento
Studi epidemiologici su esposti a stirene hanno evidenziato la vulnerabilità della spermatogenesi a questo genere di esposizione ed il sospetto di una potenziale interazione con gli ormoni tiroidei.
Biblio EDC Campione studiato Problemastudiato Esito dello studio
Kolstad et al, 1999
ASCLEPIOSStirene
23 operaidell’industria
della plastica; 21 controlli
Fertilitàmaschile
Riduzione del numero deglispermatozoi, anche se i tentativi
di correlare questi dati con i livelli di stirene dosati non hanno
portato esiti significativi
Kolstad et al, 2000
ASCLEPIOSStirene
220 operaidell’industriadella plastica;382 controlli.
Fertilitàmaschile
Nessun dato significativo nellavalutazione dell’attesa del
concepimento
Mutti et al, 1984 Stirene
30 operaidell’industriadella plastica
Effettosulla
tiroide
Il monitoraggio biologico diprofessionalmente esposti
correla i livelli dei metabolicidello stirene con quelli degli
ormoni tiroidei.
Si è trovata una interferenza distruttiva nella secrezione degli ormoni gonadotropici nell’uomo ad opera del bisfenolo A, una maggiore incidenza di tumore alla mammella per esposti a PCB ed 4-ottilfenolo ed alterazioni del sistema riproduttivo sia maschile che femminile ad opera dei PCB.
Biblio EDC Campione studiato Problemastudiato Esito dello studio
Hanaoka et al, 2002 bis-fenolo A
42 spruzzatori diresine epossidiche e
42 controlli.
Coinvolgimentonel metabolismo
degli ormonigonadotropici
Si è trovata una correlazionetra l’esposizione a bis-fenoloA e i livelli di FSH, indicandouna interferenza distruttivacon la secrezione di questo
ormone
Rogan et al, 1985 PCB Review sugli studi
epidemiologiFertilità maschile
e femminile
Aumentata incidenza diaborti spontanei, tempi diattesa del concepimento
maggiori e alterazione dellaqualità del liquido seminale
Aschengrauet al, 1998
PCB e 4-ottil-fenolo
261 Operatori diindustrie di plastificantie resine; 753 controlli.
Coinvolgimentonello svilupparsi
di patologie
Maggiore incidenza ditumore alla mammella
INDUSTRIE DI PRODUZIONE PESTICIDI
• Pesticidi• Erbicidi• Diossina• Mercurio• Fungicidi• Cadmio
INDUSTRIA PETROLCHIMICA
• Solventi• Pesticidi• Stirene• Toluene• Xileni• Mercurio• Piombo
LA STAMPA
• Piombo• Toluene• Cadmio• Stirene
INDUSTRIE METALLURGICHE E GALVANICA • Cadmio• Mercurio• Piombo
INDUSTRIA ELETTRICA ED ELETTRONICA
• PCB• Diossine• Mercurio• Cadmio• Piombo• Bisfenolo A
INDUSTRIA DELLA GOMMA
• Cadmio• Piombo• Ftalati• Stirene• Alchifenoli
INDUSTRIA DELLA PLASTICA
• Stirene• Ftalato• Bis-fenolo A• Piombo
INDUSTRIA DEI COLORANTI, PIGMENTI, VERNICI E PITTURE
• Alchifenoli• Solventi• Toluene• Xilene• Stirene• Ftalati• Bisfenolo-A• Metalli• Piombo • Cadmio• Composti organostannici
IMPIANTI DI TERMODISTRUZIONE RIFIUTI
• Diossine• PCB• Metalli pesanti• Mercurio
AGRICOLTURA • Pesticidi
Criticità dello studio epidemiologicoL’approccio metodologico dei disegni epidemiologici riguardo l’esposizione a EDC è un argomento molto dibattuto. In alcuni casi lo stesso utilizzo dei questionari per reperire informazioni viene messo in discussione (Rosemberg et al, 1987) essendo stato trovato un range dal 13% al 29% di dati non correttamente descrittivi ed in particolare una tendenza, per la popolazione femminile, a sovrastimare l’esposizione (per gli uomini si è avuta una distribuzione random).
29%13% Questionari non
correttamente descrittivi
Criticità dello studio epidemiologico
Questione centrale è la “MISURA” DELL’ESPOSIZIONE, che risulta una variabile critica rispetto all’accertamento di problemi endocrinologici, essendo estremamente complesso circoscrivere il potenziale evento espositivo in ambiente di lavoro rispetto a verosimili contaminazioni nell’ambiente di vita.
Criticità dello studio epidemiologicoAltro elemento critico è L’INTERPRETAZIONE DEI DATI che si raccolgono ed un loro utilizzo ai fini della prevenzione dei danni per la salute, è un punto focale ma non di semplice trasposizione, come anche la definizione di “limiti” ambientali e biologici che possano considerarsi sufficienti per la tutela della salute endocrina.Per ridurre al minimo errori grossolani alcuni autori suggeriscono il combinare i dati di monitoraggi biologici con quelli dei questionari somministrati, facendo attenzione ad utilizzare metodi analitici accurati ed affidabili e soprattutto motivati da considerazioni strettamente metaboliche (Joffe et al, 1992).
“Studio degli effetti biologici degli endocrine disrupters chemicals (EDC) sui
sistemi endocrini e sulla salute riproduttiva”
Realizzato con il contributo del Ministero della SaluteProgetto di Ricerca Finalizzata 2002
Il progetto ha avuto come OBIETTIVO quello di contribuire ad incrementare le conoscenze riguardo il rischio espositivo da EDC. Sono state studiate le interferenze di alcune sostanze sui processi di neurogenesi, steroidogenesi e le relazioni esistenti tra esposizione a EDC e l’insorgenza di alcune patologie dell’apparato riproduttivo femminile; si sono messe a punto metodiche analitiche per la determinazione in matrici ambientali e biologiche di congeneri di PCB.
“Studio degli effetti biologici degli endocrine disrupterschemicals (EDC) sui sistemi endocrini e sulla salute riproduttiva”
Coordinatore scientifico del Progetto: Dott. Bruno PapaleoUnita operative coinvolte nel progettoU.O. 1: Consorzio interuniversitario INBB c/o Università di Bolognaresponsabile scientifico: prof. V. Tomasi.U.O. 2: Consorzio interuniversitario INBB c/o Università di Sassari responsabile scientifico:prof. M. Palermo.U.O. 3: Laboratorio di Igiene ambientale e Tossicologia industriale- Fondazione S. MaugeriPaviaresponsabile scientifico:dott. M. Bettinelli.U:O. 4:Consorzio interuniversitario INBB c/o Dipartimento di Chimica dell’Università di Firenzeresponsabile scientifico:prof. M. Mascini.U.O. 5:Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericultura- Università di Roma “La Sapienza”responsabile scientifico: prof. V. Cosmi.U.O. 6:ISPESL-Dipartimento di Medicina del Lavoro- Laboratorio di Epidemiologia e Statistica sanitaria Occupazionaleresponsabile scientifico:dott. A. Marinaccio.U.O. 7: ISPESL-Dipartimento di Medicina del Lavoro- Laboratorio di Fisiopatologia Sperimentaleresponsabile scientifico: dott.ssa A. Pera.U.O. 8:Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericultura- Università di Roma “La Sapienza”responsabile scientifico: prof. G. Benagiano.
CD-ROM: Gli Interferenti Endocrini negli ambienti di vita e di lavoro
CD-rom è il risultato degli studi del gruppo di ricerca di coordinamento del progetto e vuole essere uno strumento semplice e di facile consultazione per rendere disponibili le informazioni raccolte riguardo le caratteristiche delle diverse sostanze chimiche coinvolte, con particolare riguardo alle potenziale condizioni espositive che possono realizzarsi in ambienti di lavoro e i relativi effetti sulla salute
CD-ROM: “EDC in rete” Strumenti interattivi per la ricerca in internet di
documentazione riguardante gli interferenti endocrini
Lo scopo del CD è quello di realizzare uno strumento utile al ricercatore per orientarsi all’interno dei siti internet riguardanti i distruttori endocrini, con schede di giudizio su ciascun sito che consentano di valutare a priori le caratteristiche del sito e la corrispondenza agli argomenti ricercati.
I parametri presi in considerazione per la valutazione dei siti
• Autorevolezza e conoscibilità della fonte • Identità dichiarata di sponsor, autori o responsabili del sito• Presenza o meno di pubblicità• “Consistenza” delle pagine dedicate all’argomento• bibliografia• “Qualità” dei link• Presenza di indirizzi a cui rivolgersi• Presenza di un motore di ricerca interno• Servizio di newsletter• Aggiornamento• Introduzione e disposizioni semplice o intuitiva delle varie sezioni
(presenza nella home page delle sole sezioni più generiche al fine di evitare un eccesso di collegamenti)
• Leggibilità dell’intera pagina in una sola schermata alla risoluzione 800x600
• Gradevolezza e facilità di lettura delle pagine• Uso di caratteri e combinazioni di colori facilmente leggibili• Equilibrio fra testo ed elementi multimediali.
Prospettive di ricerca future nell’esposizione professionale
• L’identificazione di tutte le sostanze chimiche che possano interferire con il sistema endocrino;
• Descrizione e valutazione dell’esposizione;• Definizione del paradigma dose/risposta che risulta
complesso da ottenere a causa della notevole diffusione ambientale dei contaminanti;
• L’identificazione di livelli di concentrazione ambientale e biologica al di sopra dei quali si ritiene reale il rischio di danni alla salute;
• L’impostazione di metodiche analitiche opportune e validate;
• Ricerca di intervalli di riferimento per i dosaggi biologici;• Una definizione condivisibile di “basse dosi” e
univocamente riconosciuta;• La definizione di protocolli operativi per lo sviluppo di
disegni epidemiologici mirati agli ambienti lavorativi;• Valutazione delle suscettibilità personali e soprattutto
legate alla differenza di genere
Progetto finalizzato Ministero della Salute 2003
Responsabili: M. Imbriani, Fondazione Maugeri, Pavia
S. Signorini, DML, ISPESL, Roma
“Studio multicentrico sul rapporto tra patologia endocrina ed esposizione
ambientale e occupazionale ad inquinanti, finalizzato alla costruzione di un registro di malattia attraverso l’istituzione di un centro
di riferimento nazionale sui distruttori endocrini”