penatalaksanaan lupus eritematosus sistemik

Download Penatalaksanaan Lupus Eritematosus Sistemik

Post on 16-Jul-2015

174 views

Category:

Health & Medicine

14 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

Penatalaksanaan Lupus Eritematosus Sistemik

Anastasia Tirtadjaja, Rachmat Gunadi Wachjudi

Departemen/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNPAD/RS Dr. HasanSadikin Bandung

Lupus eritematosus sistemik (SLE) adalah penyakit autoimun yang melibatkan sistem multiorgan. Penyakit ini mengenai wanita usia reproduksi dengan etiopatogenesis kompleks dan belum sepenuhnya dimengerti. Selanjutnya pada referat ini lupus eritematosus akan disebut sebagai SLE. 1-5Prevalensi SLE adalah sebesar 20 50 kasus per 100000 populasi. Peningkatan insidensi berhubungan dengan adanya perkembangan dalam penegakkan diagnosis SLE pada manifestasi klinis ringan. Insidensi diperkirakan sebanyak 1 25 per 100000 penduduk amerika utara, amerika selatan, eropa dan asia.3Belum terdapat data epidemiologi SLE yang mencakup seluruh wilayah Indonesia. Data tahun 2002 di RSUP Cipto Mangunkusumo (RSCM) Jakarta, didapatkan 1.4% kasus SLE dari total kunjungan pasien di poliklinik Reumatologi Penyakit Dalam, sementara di Rumah Sakit Umum Pusat Hasan Sadikin (RSHS) jumlah pasien SLE adalah sebanyak 291 pasien atau 10.5% dari total pasien yang berobat ke poliklinik Reumatologi selama tahun 2010. Penemuan kasus baru di poliklinik Reumatologi Penyakit Dalam RSHS sepanjang tahun 2003 sampai 2005 meningkat yaitu sebanyak 6,4% dari 3025 pasien baru dan pada tahun 2011 mengalami peningkatan menjadi 9,07% dari 4037 pasien.6,7Angka kematian pasien SLE di RSHS selama periode 2006-2011 adalah 8,12% (38 dari 468 pasien) dengan penyebab kematian yang terkait langsung seperti lupus nefritis dan keterlibatan susunan saraf pusat, maupun karena penyakit penyerta seperti infeksi dengan sepsis 6,7SLE merupakan penyakit kronis dengan manifestasi klinis dan pola aktivitas penyakit beraneka ragam, serta eksaserbasi dan remisi yang tidak terprediksi. Hal ini menjadi tantangan dalam penatalaksanaan, dengan prognosis jangka panjang yang seringkali buruk. Pengobatan yang diberikan dalam jangka waktu panjang atau bahkan seumur hidup membuat efek samping obat menjadi masalah yang membutuhkan pertimbangan dalam tatalaksana SLE.4,8,9Walaupun terapi imunosupresif menggunakan kortikosteroid, hidroksiklorokuinn, azathioprine, siklofosfamid, dan mycophenolate mofetil telah digunakan dalam pengobatan SLE, sejumlah proporsi pasien tetap mengalami kesulitan dalam mencapai remisi atau bahkan mengalami kekambuhan selama terapi pemeliharaan.9 Berkembangya pengertian tentang imunopatologi penyakit autoimun telah membawa kepada banyaknya penelitian mengenai agen biologis sebagai terapi SLE dengan hasil yang menjanjikan. Hal hal tersebut menjadi alasan pentingnya pengetahuan tentang perkembangan terapi SLE untuk menentukan pengelolaan dan pilihan terapi yang sesuai.4,9

Etiologi, Patogenesis dan Imunopatologi SLESLE didasari dengan adanya autoantibodi patogen (timbul beberapa tahun sebelum timbulnya manifestasi penyakit) serta kompleks imun yang terikat pada jaringan dan membentuk komplemen, aktivasi respon imun yang menyebabkan kerusakan jaringan.10Etiologi SLE meliputi faktor genetik dan lingkungan. SLE merupakan penyakit dengan faktor genetik kompleks, dimana aktivitas banyak gen sebagai predisposisi SLE, bersama dengan faktor lingkungan dan faktor nongenetik lainya turut berperan dalam patogenesis. Faktor faktor ini berkembang menjadi kerusakan ireversibel gangguan toleransi imun dan bermanifestasi sebagai respon imun terhadap antigen nuklear endogen.3Faktor genetik sepertinya merupakan faktor yang paling menentukan dalam patogenesis SLE. Tingginya kejadian SLE pada saudara kandung menjadi dasar adanya faktor genetik, dengan jenis kelamin perempuan sebagai faktor penting dalam patogenesis. Faktor lingkungan seperti sinar ultraviolet, logam berat, bahan kimia, obat obatan, organisme patogen dan pola hidup dapat menjadi pencetus proses autoimun pada individu dengan predisposisi genetik.1,3,10Terjadinya SLE juga dipengaruhi oleh efek epigenetik berupa gangguan metilasi DNA yang menimbulkan ekspresi gen abnormal dan berujung pada hilangnya hambatan MHC terhadap self antigen oleh sel T, dan peningkatkan produksi antibodi oleh sel B. Hal ini dapat diturunkan atau termodifikasi oleh lingkungan.1,3 Peran hormonal dalam patogenesis SLE terlihat pada hormon androgen sebagai faktor imunoprotektif dalam terjadinya SLE. Mekanisme pasti mengenai peran estrogen pada penyakit SLE masih belum jelas. Estrogen berperan melalui ER- dan yang diekspresikan melalui sel B dan T.1Patogenesis SLE melibatkan abnormalitas sistem imun yang kompleks, dimana kelainan fungsi sel B dan sel T yang merangsang produksi autoantibodi oleh sel B dan reaktivitas sel T menimbulkan inflamasi serta kegagalan multiorgan. Autoantigen yang dilepaskan oleh sel apoptotik dipaparkan oleh sel dendritik kepada sel T yang kemudian mengaktifkan sel T. Sel T teraktivasi kemudian memproduksi sitokin yang memicu sel B untuk memproduksi antibodi. Disamping itu, terdapat pula produksi autoantibodi oleh sel B yang tidak bergantung pada sel T. Mekanisme ini berlangsung karena adanya stimulasi sel B melalui kombinasi -cell antigen receptor (BCR) dan TLR signalling. 1,3.Gambar I. Patogenesis SLE Dikutip dari Bertias. 3

Beberapa aspek regulasi abnormal terhadap sel T berkontribusi dalam timbulnya SLE. Signal abnormal pada reseptor sel T menimbulkan peningkatan regulasi FcR dan aktivasi Syk kinase yang kemudian mengakibatkan gangguan toleransi imun, abnormalitas respon terhadap autoantigen, gangguan presentasi antigen, serta gangguan transduksi signal pada reseptor sel T. 1Sel B memegang peranan penting dalam patogenesis SLE berupa prekursor sel plasma yang mensekresi antibodi. Aktivasi dan diferensiasi abnormal sel B mengubah sel B naif menjadi sel plasma yang teraktivasi. Sel sel ini merupakan autoantigen terhadap sel T dan bertanggung jawab terhadap produksi autoantibodi serta memodulasi sel T dalam sekresi sitokin. Pada SLE terdapat peningkatan jumlah sel plasma, plasmablas dan sel B transisional tahap akhir. 1,9,10Meningkatnya aktivasi sel B diakibatkan oleh kadar growth factor yang meningkat, termasuk di dalamnya B-lymphocyte stimulator (BlyS) yang dibutuhkan dalam pertahanan hidup, maturasi dan aktivasi sel B, serta berembangnya sel B menjadi sel plasma. Autoantibodi yang dihasilkan oleh sel B yang hiperaktif mengakibatkan kerusakan jaringan melalui pembentukkan kompleks imun, aktivasi komplemen, dan efek langsung pada sel. 50% pasien SLE memiliki peningkatan kadar BlyS plasma dan terdapat korelasi bermakna antara tingginya kadar BlyS plasma dengan aktivitas penyakit. 9,10Abnormalitas sel B pada SLE berpusat pada transduksi signal aberan sepanjang reseptor sel B (BCR). Peningkatan respon sel B juga diakibatkan oleh menurunnya ekspresi Lyn kinase dan molekul - molekul yang terlibat dalam menurunkan regulasi signaling pada sel B.1Reseptor permukaan lainnya yang banyak dipelajari adalah B-cell activating factor of the TNF family receptor (BAFF-R), dimana kemampuan bertahan hidup sel B bergantung pada persaingannya dengan protein homolog A proliferation inducing ligand (APRIL) untuk mencapai interaksi dengan BAFF. BAFF dapat berikatan dengan tiga buah reseptor TACI, BCMA dan BAFF-R, sedangkan APRIL berikatan hanya denga TACI dan BCMA.1Pada SLE terjadi peningkatan produksi BAFF oleh sel dendritik akibat respon terhadap CpG DNA inducible cytokine (IFNa). Aktivasi sel B ini dapat merangsang produksi imunoglobulin tanpa melibatkan sel T. Antagonis terhadap BAFF dan APRIL telah digunakan dalam pengobatan SLE. 1Selain -cell activating factor (BAFF) atau -lymphocyte stimulator (BlyS) terdapat sitokin yang berperan dalam patologi SLE antara lain tumor necrosis factor (TNF) alpha, IFN, interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-, dan TGF- dan MCP-1.1,9

Gambar II. Gambaran panoramik patogenesis SLE. Dikutip dari Sifuente.11Keterangan gambar :1. Sel apoptotik dipaparkan pada antigen nuklear pada vesikel apoptosis permukaan.2. Terjadinya akumulasi material apoptosis akibat defisiensi mekanisme bersihan oleh sistem makrofag.3. Akumulasi ini memudahkan akses pada limfosit B autoreaktif yang mensintesis autoantibodi.4. Terbentuknya kompleks imun.5. Kompleks imun memiliki kapasitas untuk mengaktifkan komplemen dan merusak jaringan.6. Kompleks imun juga dapat mengaktivasi sel dendritik plasma.7. Aktivasi sel dendritik plasma pada jalur TLR7 dan TLR9 akan meningkatkan produksi interferon; IFN- memiliki pengaruh multipel pada sistem imun yang mengakibatkan terjadinya autoimunitas, seperti diferensiasi sel B menjadi antibodi yang memproduksi sel plasma, aktivasi sel T dan maturasi sel dendritik. Seluruh siklus ini mengintensifikasi proses autoimun.8-11. Sel limfosit B, sel limfosit T, sitokin, molekul ko-stimulasi dan jalur sinyal intraselular seagai target terapi.

Prinsip dan tujuan terapi SLETujuan akhir pengelolaan SLE adalah meningkatkan kesintasan dan kualitas hidup. Tujuan khusus pengelolaan SLE adalah: tercapainya remisi terhadap gejala sistemik dan manifestasi organ atau seandainya remisi tidak dapat tercapai, pengobatan harus bertujuan untuk mencapai aktivitas penyakit serendah mungkin. Pengelolaan juga harus berusaha untuk meningkatkan kesintasan jangka panjang, menghambat kerusakan organ, optimalisasi kualitas hidup dengan mengontrol aktivitas penyakit, mengurangi rasa nyeri, serta komorbiditas dan toksisitas obat yang minimal.2,5Pengelolan SLE merupakan aspek yang sulit dan sering salah dimengerti dan memerlukan pendekatan multidisipliner serta pengertian tentang banyaknya aspek dan manifestasi penyakit. Pengelolaan tidak terbatas pada pemakaian obat obatan saja, namun diperlukan pendekatan holistik berlandaskan pendekatan bio psiko sosial, meliputi tatalaksana non farmakologis dan farmakologis. 5,12Strategi pengobatan pada SLE dengan manifestasi berat dan lupus nefritis meliputi fase induksi dengan tujuan menekan inflamasi glomerular dan tercapainya remisi, diikuti dengan fase pemelihar