Novedades en tumores germinales extragonadales

Dr Pablo MarotoHospital de Sant Pau

Barcelona

• Neoplasias poco frecuentes, 1-5% de los TGs, son una entidad única, embriológicamente difícil de explicar

• Histología, serología y citogenética similar a los primarios gonadales: Sin embargo, diferencias en su comportamiento biológico, especialmente en los tumores mediastínicos no seminoma, como son su asociación con el síndrome de Klinefelter y con neoplasias hematológicas

• Los primarios retroperitoneales se comportan similar a los primarios gonadales, pero en las demás localizaciones los resultados son inferiores en no seminoma a los observados en primarios gonadales

Tumores Germinales Extragonadales

• Restos de células germinales que no descienden durante el desarrollo embrionario….

• Estudios en modelos animales sugieren que estas células entran en apoptosis, no persisten evolutivamente

• Células madre que se desdiferencian a células germinales

• Análisis genéticos comparativos no muestran diferencias entre tumores germinales gonadales y extragonadales, lo cual sería lo esperable si el origen primario embriológico de ambos tumores fuera diferente

• Migración retrógrada de células germinales testiculares

• Sin respuesta… mayor incidencia en varones que en mujeres

Origen tumores germinales extragonadales

Pineales

Mediastino

Hígado

Retroperitoneo

Sacro-coccigeoVagina/próstata

HISTOLOGIA y PRONOSTICO

Tumores mediastínicos

NO SEMINOMA SEMINOMA

BUEN PRONÓSTICO

Primario testicular o retroperitonealy

AFP <1000 ng/mL y HCG <5000 U/L yLDH <1.5 veces el límite superior

56% de los pacientesSLE 5 años: 89%SG 5 años: 92%

Cualquier localización primariay

Ausencia de metástasis visceralesextrapulmonares

90% de los pacientesSLE 5 años: 82%SG 5 años: 86%

PRONÓSTICO INTERMEDIO

Primario testicular o retroperitonealy

Ausencia de metástasis viscerales extrapulmonaresy

AFP 1000-10000 ng/mL oHCG 5000-50000 U/L o LDH x 1.5-10

28% de los pacientesSLE 5 años: 75%SG 5 años: 80%

Cualquier localización primariay

Presencia de metástasis visceralesextrapulmonares

10% de los pacientesSLE 5 años: 67%SG 5 años: 72%

MAL PRONÓSTICO

Primario mediastínicoo

Presencia de metástasis viscerales extrapulmonareso

AFP >10000 ng/mL oHCG >50000 U/L o

LDH >10 veces el límite superior

16% de los pacientesSLE 5 años: 41%SG 5 años: 48%

Ningún paciente con seminoma clasificadode mal pronóstico

Diferenciación condroide y a

rabdomiosarcomade un tumor

germinal

ISOCROMOSOMA 12. Ligado a dos eventos diferentes:

• Sobreexpresión de oncogenes KRAS2 y CCND2, desregulación de ciclina D2, proteína clave en la regulación inicial del sistema de control G1/S del ciclo celular. La sobreexpresión de la ciclina D2 interrumpe mecanismos de apoptosis asociados a la expresión de p53

• Desregulación de genes que condicionan los mecanismos de regulación celular: NANOG, DPPA3, GDF3

MUTACIONES en p53 no son comunes en los tumores germinales

¿Por qué los tumores germinales son tan exquisitamente sensibles a CDDP?. Multifactorial pero quizá relacionado con la ausencia de mutaciones en p53. La aparición de mutaciones se asocia con

diferenciación somática y resistencia a CDDP

Tumores resistentes a CDDP vs tumores sensibles

CGA Tumores Germinales mediastínicos vs teste

Necchi A, et al. Annals of Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii303-viii331. 10.1093/annonc/mdy283

Slide 3

Primary Endpoint: 6-Month Response (n=86*)

Six-month Response by IGCCCG Risk Group

Slide 13

Presented By Darren Feldman at 2018 ASCO Annual Meeting

Background: Prior Study of TP53 Mutations in GCT

Exploratory Analysis: NGS by MSK-IMPACT®

Dieckmann KP. JCO 2019

miRNAs y monitorización de la respuesta

TODOS los subtipos histológicos EXCEPTO TERATOMA expresan miR-371a

Dieckmann KP. JCO 2019

miRNAs y volumen tumoral

Dieckmann KP. JCO 2019

miRNAs en diferentes histologías y recidiva

• miRNA-372 y miRNA-373 asociados a resistencia a CDDP

• Mecanismo de actuación a través del control negativo de expresión de p53 en tumores p53 wild type

Epigenética: miRNAs y resistencia a CDDP

• Tumores germinales hipometilados respecto a otros tumores sólidos. Seminoma especialmente

• Un exceso de metilación parece asociado con el desarrollo de resistencia a CDDP

• Drogas que inhiben la metilación pueden inducir respuestas en modelos tumorales de tumors de células germinales hípermetilados “in vitro”

Epigenética: metilación y resistencia a CDDP

Conclusiones

Los tumores germinales mediastínicos NO SEMINOMA tienen un pronóstico peor que los tumores germinales

originados en el testículoAunque de genética similar, desarrollan más fácilmente

resistencia a cisplatinop53, expresión de ciertos miRNAs y el estado de

metilación del DNA podrían explicar la menor curabilidad con respecto a los tumores de origen

gonadal

Gracias