METABOLISMO DE LÍPIDOS ESPECIALES

bioq. Zunilda Cañete Duarte

Auxiliar de cátedra – Bioquímica

FACISA - UNE

Metabolismo de lípidos especiales PARTE I TEMARIO

Síntesis de ácido fosfatídico Síntesis de triglicéridos, a partir de ácido

fosfatídico Biosíntesis de acilgliceroles (vía del

monoacilglierol y del glicerol fosfato). Biosíntesis de fosfolípidos: lecitina, cefalina, PI,

PS, plasmalógeno, PAF, cardiolipina, ceramida, esfingomielina

Síntesis y degradación de los triglicéridos en los

adipocitos

PARA RECORDAR!!!

Panorama de la biosíntesis del acilglicerol

Glicerol 3-fosfato Fosfato de

dihidroxiacetona

fosfatidato Plasmalógenos PAF

DIACILGLICEROL

Fosfatidilcolina fosfatidiletanolamina

Triacilglicerol

Cardiolipina Fosfatidilinositol

Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato

I. Síntesis de ácido

fosfatídico

II. Síntesis de triglicéridos, a partir de ácido

fosfatídico

La disponibilidad de ácidos grasos libres impulsa la biosíntesis de triacilglicerol, la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina

Fuentes para la formación de triacilgliceroles

Glicerol 3-fosfato

• Triacilgliceroles • Fosfogliceroles: fosfatidilcolina,

fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina y cardiolipina

Bifurcaciones aparecen en los pasos del fosfatidato y

diacilglicerol

III. Biosíntesis de acilgliceroles :

1. vía del monoacilglicerol

2.Vía del glicerol fosfato.

Panorama de la biosíntesis del acilglicerol

Glicerol 3-fosfato Fosfato de

dihidroxiacetona

fosfatidato Plasmalógenos PAF

DIACILGLICEROL

Fosfatidilcolina fosfatidiletanolamina

Triacilglicerol

Cardiolipina Fosfatidilinositol

Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato

1. Vía del monoacilglicerol

2-monoacilglicerol 1,2-diacilglicerol

Monoacilglicerol Transferasa (intestino)

Acil-Co A Co A

2. Vía del fosfato de Glicerol

Fosfatidato (fosfato de 1,2- diacilglicerol)

1. glicerol-3 fosfato aciltransferasa

2. 1-acilglicerol-3-fosfato aciltransferasa

1

2

Lisofosfatidato

IV. Biosíntesis de fosfolípidos

• Los fosfoglicéridos pueden sintetizarse por dos mecanismos:

1. Utiliza un grupo polar activado con CDP para la unión al fosfato del ácido fosfatídico.

2. Utiliza al 1,2-diacilglicerol y un grupo polar no activado.

Para sintetizar un fosfoglicérido necesitamos un diacilglicérido y un alcohol,

que se unirá al diglicérido a través de su grupo alcohol, para ello uno de los dos componentes (el diglicérido o el alcohol) debe estar activado con CDP:

Los fosfolípidos que se sintetizan estando activado el alcohol son la

fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, y la fosfatidilserina.

2 Estrategias para la formación de un glicerofosfolípido Lehnin

ger. P

rincip

ios d

e B

ioquím

ica.4

ª. Edic

ión

Formación de fosfatidilcolina (Lecitina) 1. La colina formada se fosforila con ATP a fosfocolina. La enzima

encargada de la fosforilación es la colina quinasa.

2. La fosfocolina se activa ya a CDP-Colina, liberándose un

pirofosfato (Ppi) que se hidroliza, haciendo fisiológicamente

irreversible la reacción inversa. La enzima encargada de la activación

es la fosfocolina citidil transferasa.

3. Se incorpora el diglicérido (DG) que queda unido a la colina por un

grupo fosfato, liberándose CMP. Queda formada ya la fosfatidilcolina,

y la enzima encargada de la reacción es la DG-CDP colina fosfocolina

transferasa.

Resumen de la formación de

fosfatidilcolina

Formación de cardiolipina, fosfatidilserina y

fosfatidiletanolamina (cefalina)

Formación de cardiolipina (MODELO PROCARIOTA)

Formación de cardiolipina (Eucariota)

DIFOSFATIDILGLICEROL

Fosfatidilglicerol sintetizado a partir de CDP-diacilglicerol y glicerol 3- fosfato

Formación de fosfatidilserina

Formación de fosfatidiletanolamina

(cefalina)

Formación de fosfatidilcolina a

partir de fosfatidiletanolamina

Interconversión

fosfatidilserina-

fosfatidiletanolamina

Síntesis de plasmalógeno

Formación de PAF

1-ALQUIL-2-ACILGLICEROL

1-ALQUIL-2-ACILGLICEROL-3 FOSFOCOLINA

CDP-Colina CMP

CDP-Colina:alquilacilglicerol fosfocolina transferasa

1-alquil-2-lisoglicerol-3-fosfocolina

1-alquil-2-acetilglicerol-3-

fosfocolina (PAF)

ACETIL TRANSFERASA

ACETIL –Co A +

Fosfolipasa A2

H2O

R3 - COOH

ALQUIL Y DIACILGLICEROLES

Síntesis de otros

lípidos:

esfingomielina y glicoesfingolípidos

Así tenemos: Etapas para la formación de

esfingomielina y cerebrósido

TEMARIO Síntesis de galactosilceramida y gangliósidos Degradación de fosfolípidos (Fosfolipasas:

A1, A2, C, D, lisofosfolipasa) Degradación de lecitina por fosfolipasa LCAT.

Metabolismo de Lípidos Especiales Parte II

A. BIOSISNTESIS DE ESFINGOMIELINA

Ceramida Esfingomielina

Fosfatidilcolina Diacilglicerol

La ceramida se sintetiza en el retículo endoplasmático a partir del aminoácido serina. Las esfingomielinas son fosfolípidos que se forman cuando la ceramida reacciona con la fosfatidilcolina para formar esfingomielina más el diacilglicerol. Ocurre especialmente en el aparato de Golgi y en menor grado, en la membrana plasmática.

B. BIOSINTESIS DE GALACTOSILCERAMIDA

Ceramida Galactosilceramida Sulfogalatosilceramida

*PAPS

UDP-Gal UDP

Los glucolípidos más sencillos (cerebrósidos) son: Galactosilceramida (principal lípido de la mielina) y glucosilceramida (principal glucoesfingolípido de los tejidos extraneurales y es precursor de los glucoesfingolípidos más complejos. *PAPS: 3´-fosfoadenosina – 5´- fosfosulfato

C. BIOSÍNTESIS DE GANGLIÓSIDOS

Ceramida Glucosilceramida Cer-Glc-Gal Cer-Glc-Gal-NeuAC (GM3)

Cer-Glc-Gal- GalNac NeuAC

(GM2)

Cer-Glc-Gal- GalNac- Gal NeuAC

(GM1)

Gangliósidos superiores (disialo- y trisialogangliósidos)

UDP-N-acetilgalactosamina

UDP

Sitios de acción de las fosfolipasas

Así tenemos las fosfolipasas:

• La fosfolipasa A2 : hidroliza el enlace éster de la posición 2 como producto se obtiene una lisolecitina.

• La fosfolipasa A1: hidroliza el enlace éster de la posición 1 de la lisolecitina se obtiene glicerolfosfocolina.

• La fosfolipasa C: hidroliza el enlace entre el glicerol y el fosfato

• La fosfolipasa D: hidroliza el enlace entre el fosfato y la colina.

METABOLISMO DE LA FOSFATIDILCOLINA (LECITINA)

Fosfatidilcolina

Lisofosfatidilcolina (lisolecitina)

Fosfolipasa A2

Glicerilfosfocolina

Lisofosfolipasa

sn-glicerol-3-fosfato + Colina

Hidrolasa de Glicerilfosfocolina

+ R2-COOH

Aciltransferasa Acil-Co A +

Degradación del fosfolípido por sus ácidos grasos

1. Fosfolipasa A1 + Fosfolipasa L2

2. Fosfolipasa A2 + Fosfolipasa L1

− Resultado: Glicerol-3-aminoalcohol + 2 ácidos Grasos

Degradación del fosfolípido por el alcohol

• Fosfolipasa C. Alcohol fosforilado + DG

• Fosfolipasa D. Alcohol libre + Ác. fosfatídico

Reacciones de las fosfolipasas

LCAT

• Esta enzima es sintetizada y secretada principalmente por el hígado; también es sintetizada en el cerebro pero su función cerebral aún no está determinada, ya en la circulación la LCAT se une a su cofactor (apoA-I) el cual está presente en la superficie de las partículas de HDL luego ocurre la catálisis de la reacción de esterificación del colesterol, dicha reacción puede suceder en sentido contrario dependiendo del gradiente de concentración de los sustratos o productos.

TEMARIO Vía de la cicloxigenasa Vía de la lipooxigenasa

Metabolismo de Lípidos Especiales Parte III

Eicosanoides

PGE2

TXA2

TLA4

3 Principales de prostaglandinas

• Serie A : Cetonas α,β- insaturadas

• Serie E: β-hidroxiacetona

• Serie F: 1,3-diol

Qué indican los numerales suscritos 1, 2 y 3?

* Número de doble enlaces en las cadenas laterales

Leucotrienos

LXA4

LXB4

SINTESIS DE ACIDO

ARAQUIDÓNICO

*El precursor dietético más importante de las prostaglandinas es el ácido linoleico (18:2)

Dos vías importantes están involucradas en la

biosíntesis de los eicosanoides:

Las prostaglandinas y los tromboxanos se sintetizan

por la vía cíclica, los leucotrienos por la vía

lineal.

Todas las células de los mamíferos excepto los eritrocitos sintetizan eicosanoides. Todos los eicosanoides funcionan localmente en el sitio de síntesis, por receptores asociados a proteínas-G que activan vías intracelulares que lleva a un incremento en los niveles de cAMP.

Síntesis de prostaglandinas

• Precursores inmediatos: AG poliinsaturados de 3, 4 y 5 doble enlaces

• Sistema enzimático de la biosíntesis de prostaglandinas: PROSTAGLANDINA G/H SINTASA (PGS) bifuncional, que cataliza la ciclación oxidativa de ácidos grasos poliinsaturados.

* Consiste en 2 enzimas: ciclooxigenasa y peroxidasa

2 formas de ciclooxigenasa (COX) o prostaglandina G/H sintasa (PGH)

• COX-1 o PGS-1: enzima constitutiva encontrada en la mucosa gástrica, plaquetas, endotelio vascular y riñón.

• COX-2 o PGS-2: inducible, generada en respuesta

a la inflamación; expresada principalmente por macrófagos activados y monocitos, cuando son estimulados por PAF, interleucina -1 o lipopolisacáridos (LPS) de bacterias, y células de músculo liso, epiteliales y endoteliales en neuronas.

VÍA CICLICA

*t1/2

1 min.

Tromboxano A2 sintasa

• Localización sucelular: retículo endoplasmático

• tejidos/organos: abundante en pulmones y plaquetas

Control de la síntesis de prostaglandinas

• Poco conocido

• Aumenta: excitación hormonal o neuronal, o actividad muscular. Ejemplo: liberación durante el parto y después de una lesión celular

• Disminución: destrucción autocatalítica de la ciclooxigenasa

• Inactivación rápida por actividad: 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa

• Síntesis de las prostaglandinas y tromboxanos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico:

Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Las prostaglandinas se identifican como PG y los tromboxanos como TX. La prostaglandina PGI2 se llama también prostaciclina. El sufijo 2 en cada molécula se refiere al numero de C=C que están presentes.

VIA LINEAL

Productos de sustitución hidroperóxido de ácido araquidónico

• 5-HPETE: Principal producto en basófilos, PMN, macrófagos, mastocitos y cualquier órgano bajo respuesta inflamatoria.

• 12-HPETE: Predomina en plaquetas, células de los islotes pancreáticos, musculo liso vascular y celulas glomerulares.

• 15-HPETE: principal producto de lipooxigenasa en reticulocitos, eosinófilos, linfocitos T y células epiteliales de la tráquea.

5-lipoxigenasa

• Restringida a pocos tipos celulares. Ejemplo: linfocitos B

• Presenta actividad dioxigenasa, que convierte ácido araquidónico en 5-HPETE, y actividad deshidratasa que convierte 5-HPETE en LT4.

• Activada por FLPA

* En leucocitos humanos FLPA actúa como proteína de transferencia de ácido araquidónico., que presenta el sustrato AG a la 5-LOX localizada en la membrana nuclear.

• Síntesis de las leucotrienos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico. Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Los leucotrienos se identifican como LT. Los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 se conocen como peptidoleucotrienos debido a la presencia de aminoácidos. Los peptidoleucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son componentes de la sustancia lenta de anafilaxis. El sufijo 4 en cada molécula se refiere al numero de C=C que están presentes.

SINTESIS DE LIPOXINAS A PARTIR DE ACIDO ARAQUIDONICO

Existen tres vías para la síntesis de lipoxinas. La vía "clásica" involucra la actividad de la 5-LOX en los leucocitos seguida de la acción 12-LOX en las plaquetas. La acción de la 15-LOX en células epiteliales (como en la vía aérea) seguida de la acción de la 5-LOX en los leucocitos es la segunda vía de síntesis más importante de las lipoxinas. La acción de la aspirina sobre la COX-2 en células epiteliales o endoteliales así como también en monolitos resulta en la producción eventual de 15 epi-lipoxinas (también llamadas lipoxinas disparadas por la aspirina, ATLs).

SINTESIS DE LIPOXINAS A PARTIR DE ACIDO ARAQUIDONICO

FIN