lupus eritematoso sistémico

UNIVERSIDAD GUADALAJARA LAMAR

Terapéutica del Lupus eritematoso sistémico

María cristina Gutiérrez Rivera

2009

Tratamiento empleado en el lupus eritematoso sistémico, así como también una revisión bibliográfica del mismo.


ÍNDICE

Introducción………………………………………………………………………………………………………………………………3

Lupus Eritematoso Sistémico……………………………………………………………………………………………………..4

Epidemiología…………………………………………………………………………………………………………………………….4

Etiología/patogénesis…………………………………………………………………………………………………………………4

Cuadro clínico…………………………………………………………………………………………………………………………6-9

Criterios diagnosticos………………………………………………………………………………………………………………10

Terapéutica de LES………………………………………………………………………………………………………………11-18

Manejo no farmacológico Manejo farmacológico Inmunosupresión TNFα y LES Anti-TNF Lupus inducido por Anti-TNF Fármacos antimaláricos Corticoesteroides El papel de las células T Estrategias terapéuticas Implicaciones del tratamiento Micofenolato mofetil

Conclusión……………………………………………………………………………………………………………………………….19

Referencias………………………………………………………………………………………………………………………….19-20

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INTRODUCCIÓN

Se presta gran atención a los procesos en los que el tejido conjuntivo es asiento de numerosos trastornos. Se les ha llamado enfermedades del colágeno, colagenosis, mesenquimatosis, etc Se incluyen diversas entidades, tales como la artritis reumatoide y la fiebre reumática, lupus eritematoso diseminado agudo, llamado también lupus eritematoso sistémico (LES), poliarteritis, entre otras.Algunas enfermedades cutáneas de mecanismo inmunitario se identifican en la actualidad como entidades diferenciadas de características clínicas, histológicas e inmunopatologicas relativamente constantes, así como por su morbilidad y mortalidad.

El lupus eritematoso sistémico (LES), es una enfermedad autoinmunitaria que al igual que en la mayoría dichas enfermedades, afecta a gran escala a la mujer, siendo cerca del 90% de los casos reportados pertenecientes a mujeres en edad reproductiva.

No se ha logrado caracterizar completamente el lupus eritematoso sistémico (LES), pero se han encontrado evidencias de que el LES es una enfermedad causada por múltiples variaciones génicas.

Esta entidad causa limitaciones, secuelas e incluso la muerte en población de edades entre la segunda y tercera década de la vida. Hasta el momento no hay una cura definitiva y las remisiones sostenidas completas son muy raras pero hay avances para enlentecer la progresión de la enfermedad así como la exacerbación de la misma, evitando de ese modo el daño multiorgánico. Debido a que el lupus eritematoso sistémico es una entidad degenerativa y sus implicaciones la distinguen como un proceso incapacitante, incurable pero tratable; en la presente monografía se pretende hacer una revisión bibliográfica del LES, destacando de todo ello, a la terapéutica empleada, así como los avances de la misma.

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El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune y de etiología desconocida, que se caracteriza por afectación de múltiples órganos y sistemas, además por la formación y cúmulos de complejos antígeno-anticuerpo afectado los tejidos.

Epidemiología LES es hasta 10 veces más común en mujeres que de hombres, y, normalmente, tiene una predilección por las mujeres en su edad reproductiva. Datos fiables sobre la prevalencia de LES son difíciles de encontrar. Métodos para datos variables recogida y la incoherencia con respecto a definición de caso contribuyen a este problema, pero está claro que las estadísticas varían con el origen étnico. La prevalencia global se estima que 1 por cada 1000. (1)

Etiología/patogénesis. La causa del lupus eritematoso sistémico es la interacción entre genes de predisposición y factores ambientales, que generan respuestas inmunitarias anormales, abarcando, estas, desde hiperreacción e hipersensibilidad de células T y B hasta una deficiente regulación de la disponibilidad de antígenos con respuestas sostenidas por los anticuerpos. El resultado final de las anormalidades es la producción sostenida de auto anticuerpos patógenos y la formación de complejos inmunitarios que se unes a ciertos tejidos, provocando: 1)secuestro y destrucción de células revestidas de Ig; 2) fijación y segregación de las proteínas que forman el complemento, y 3) liberación de quimiotaxinas, péptidos vasoactivos y enzimas destructoras en los tejidos.

Se han identificado anticuerpos frente a distintos componentes nucleares y

citoplasmáticos de la célula que no son específicos ni de órgano ni de especie. Además de un tercer grupo de anticuerpos dirigidos contra células sanguíneas.

Los ANA se dirigen contra varios antígenos nucleares y pueden agruparse en cuatro categorías: 1) anticuerpos anti DNA; 2) anticuerpos anti histonas; 3) contra proteínas no histonas unidas a RNA, y 4) anticuerpos contra antígenos nucleolares.

Además de los ANA, los pacientes con lupus tienes otros autoanticuerpos. Algunos dirigidos contra elementos de la sangre, otros lo están contra que forman complejos con Fosfolípidos (antifosfolípido), dirigidos contra proteínas plasmáticas combinadas con Fosfolípidos, implicándose diversos sustratos proteicos, como protrombina, anexina V, proteína S, β2 glucoproteína I y proteína C.

Entonces pues, es muy probable que alelos de diversos genes normales contribuyan de cierta manera a las respuestas inmunitarias anormales; entonces si se tiene un cúmulo suficiente de etas variaciones, se desarrollará la enfermedad. Algunos genes que predisponen al LES se encuentran ubicados en la región del HLA (especialmente en genes con HLA de clase II DR y DQ), así como en genes de HLA de clase III que codifican C2 y C4 del sistema del complemento). Los genes relevantes con HLA DR/DQ prácticamente doblan el riesgo de presentas LES cuando existe un haplotipo de predisposición y lo cuadruplican o sextuplican cuando existen dos o más. Algunas proteínas que son importantes para eliminar las células apoptósicas también participan en la predisposición genética. Existen al menos unas cinco regiones cromosómicas, independientes de HLA, que contienen genes de predisposición. Dentro de una de estas regiones del cromosoma 1 existen alelos que codifican los receptores Fcγ, que enlazan subgrupos de IgG. Una región del

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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES)


cromosoma 16 contienen genes que predisponen para padecer LES, artritis reumatoide, psoriasis, y enfermedad de Crohn, lo que sugiere la presencia de genes de autoinmunidad que, al interactuar con otros genes, predisponen a padecer distintas enfermedades autoinmunitarias. Entonces, el lupus eritematoso sistémico es una enfermedad que se modifica por gran diversidad de genes, de esta manera, se pueden determinar las diferentes manifestaciones clínicas propias de la enfermedad, así como la edad, sexo y la gravedad con la que se presente.

Cuadro 1. Pruebas que apoyan la existencia de una predisposición al LES (2)El riego de desarrollar LES es mayor en los miembros de una misma familia

Hasta el 20% de los pacientes de primer grado sin afectación clínica tienen autoanticuerpos u otras alteraciones de la inmunorregulación.

El grado de concordancia es mayor (24%) entre los gemelos homocigotos que entre los dicigotos (1-3%). Los gemelos homocigotos discordantes con respecto al LES tienen patrones y títulos de anticuerpos semejantes.

Se han relacionado polimorfismos específicos del locus HLA-DQ con la producción de anticuerpos anti DNA bicatenario, SM y antifosfolípido.

Pacientes que presentan un déficit hereditario de los primeros componentes del complemento (C2 y C4)

Diferentes factores ambientales intensifican la mencionada enfermedad. Tales como la radiación ultravioleta, con lo que se

incrementa la apoptosis de queratinocitos (No es conocido con exactitud el mecanismo, pero se cree que el queratinocito produce IL-1con lo que se inicia el ya conocido, proceso inflamatorio) y demás células o alterando su DNA y proteínas que las torna antigénicas.

Un ejemplo entre los factores no genéticos que es capaz de inducir una respuesta similar al LES en el hombre, es el uso de medicamentos tales como la hidralazina, la procainamida y la D-pinicilamina.

Hormonas sexuales ejercen una influencia importante en la aparición y las manifestaciones del LES. Esto pudiese explicar el hecho de que en los años fértiles la frecuencia sea diez veces mayor en mujeres que en varones, además de que se describen exacerbaciones durante la menstruación normal y la gestación.

Probablemente varias de las infecciones que despiertan respuestas inmunitarias (anticuerpos y linfocitos T activados) y que tienen reacciones cruzadas con lo propio o con las respuestas que, conforme maduran, desarrollan la capacidad de reconocer lo propio, facilitando las respuestas autoinmunitarias que generan LES.

Durante años se pensó que la patogenia del LES era una hiperactividad intrínseca de células B; es fácil demostrar una activación policlonal de dichas células. Sin embargo, los análisis moleculares de los anticuerpos anti DNA bicatenario indican que los anticuerpos patógenos no proceden de las células B policlonales activadas. Por el contrario, parece que la producción de anticuerpos lesivos para los tejidos responde a la presencia de autoantígenos y es el resultado de una respuesta oligoclonal de las células B

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similar a la que se produce frente a los antígenos extraños. Los anticuerpos patógenos anti DNA aislados en pacientes los pacientes son catiónicos, una característica que se asocia a su depósito en los glomérulos renales, mientras que los anticuerpos anti DNA producidos por las células B policlonales activadas con aniónicos y no patógeno. Estas observaciones desvían rotundamente la responsabilidad de la dirección de la respuesta autoinmunitaria hacia las células T colaboradoras.

Seas cual sea la secuencia exacta de la formación de los autoanticuerpos, éstos, cuando aparecen, se convierten en los indudables mediadores lesivos de los tejidos. La mayor parte de las lesiones viscerales se deben a inmunocomlejos (hipersensibilidad de tipo III). (3)

En el lupus eritematoso sistémico, la biopsia de piel revela depósitos de Ig en la unión dermoepidérmica, queratinocitos basales lesionados e inflamación mostrando un predominio de linfocitos T en la unión dermoepidérmica, alrededor de los vasos y de los apéndices dérmicos.

El diagnóstico de LES se basa en el cuadro clínico característico y la presencia de autoanticuerpos.

El LES se presenta de manera diferente en cada persona. Los criterios de clasificación se han desarrollado, en parte en un intento por mantener el grupo de pacientes lo más homogénea como sea posible para fines de investigación. Estos criterios que son publicadas por la American College of Rheumatology (ACR), se revisaron en 1982, y combinan los signos y síntomas clínicos con las anomalías

detectadas en los análisis de sangre como un hecho positivo de anticuerpos anti nucleares o trombocitopenia. (4)

La finalidad de los criterios es confirmar el diagnóstico de el lupus eritematoso sistémico en los pacientes que participan en los estudios clínicos; Cualquier combinación de cuatro o más de los once criterios, comprobados durante la historia clínica, aumenta las probabilidades de que se trate del lupus.

Al ser el lupus eritematoso sistémico una enfermedad multisistémica, no es de sorprender el gran número de órganos y sistemas que resultan afectados por el depósito de los complejos antígeno-anticuerpo. Es necesario destacar, que el riñón se ve mayoritariamente afectado por dichos depósitos, y es quizás, la manifestación más grave del LES, con lo cual aumenta considerablemente la mortalidad.

Manifestaciones diseminadas. Al principio suelen dañar uno o varios órganos o sistemas, pero con el tiempo aparecen más manifestaciones. Para cuando aparecen las manifestaciones clínicas, ya existe la mayor parte de los autoanticuerpos característicos de cada persona. El lupus eritematoso generalizado puede ser desde muy leve hasta muy grande y fulminante. La mayoría de los pacientes experimenta exacerbaciones que se alternan con periodos de remisión relativa; no obstante, es raro que remita completa y permanentemente. La mayor parte del tiempo manifiesta síntomas generalizados como fatiga, mialgias y artralgias.

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CUADRO CLÍNICO


Manifestaciones músculo esqueléticas. La mayoría de los individuos con lupus padece poli artritis intermitente, leve o discapacitante, caracterizada por edema de los tejidos blandos e hipersensibilidad articular, casi siempre de las manos, muñecas y rodillas. La presencia de sinovitis visible sugiere que la enfermedad es diseminada y activa. Sólo 10% de los pacientes manifiestan deformidades articulares. Eso raro observar erosiones en las radiografías y su presencia sugieren una artropatía inflamatoria distinta del lupus, como artritis reumatoide.

Manifestaciones cutáneas. La dermatitis se clasifica en lupus eritematoso discoide, eritema generalizado, lupus eritematoso cutáneo subagudo y otros. Las lesiones discoides son circulares, con bordes eritematosos, hiperpigmentados, escamosos y ligeramente elevados con centros atróficos y despigmentados donde existe destrucción permanente de los apéndices dérmicos. Las lesiones llegan causar desfiguración, en particular en la cara y del cuero cabelludo. El eritema más común es un exantema fotosensible ligeramente elevada, en ocasiones escamoso, en la cara, pabellones auriculares, mentón, región en V del cuello, tercio superior de la espalda y superficies extensoras de los brazos. Las exacerbaciones de la enfermedad suelen acompañarse de recrudecimiento del eritema.

Figura. 1 Exantema malar

El lupus eritematoso subagudo consta de placas escamosas y rojizas similares a las de la psoriasis o crisis de lesiones circulares, con bordes rojos. Los pacientes con estas manifestaciones suelen ser muy fotosensibles; la padecen y poseen anticuerpos contra Ro. Los demás eritemas son menos comunes en el lupus eritematoso sistémico, como la urticaria recurrente, una dermatitis similar al líquen plano, bulas y paniculitis. Los eritemas del lupus suelen ser desde tenues hasta pronunciados y en ocasiones constituyen una de las principales manifestaciones de la enfermedad.

Manifestaciones renales. La nefritis suele ser la manifestación más grave del lupus, puesto que ésta y las infecciones constituyen las principales causas de mortalidad durante los primeros diez años de evolución. La nefritis es asintomática en casi todos los pacientes con lupus, de manera que es importante realizar un examen General de orina en todo paciente con sospecha de esta enfermedad. La clasificación de la nefritis por lupus es básicamente histológica. Los pacientes con un daño glomerular proliferativo y peligroso casi siempre presentan hematuria y proteinuria; casi el 50% desarrollan síndrome nefrótico y la mayoría padece hipertensión. Si la glomerulonefritis proliferativa no se corrige, casi todos los pacientes desarrollan nefropatía terminal en un lapso de dos años.

Figura 2. Glomerulonefritis lúpica con depóditos de complejos inmunes en todos los glomérulos.

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Manifestaciones del sistema nervioso central. El lupus eritematoso generalizado conlleva varias manifestaciones del sistema nervioso central y periférico; en algunos casos incluso constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad. En primer lugar, se debe aclarar si los síntomas son consecuencia del lupus o de otra enfermedad (como una infección en un individuo inmunodeprimido). Si los síntomas son causados por lupus se debe definir si el origen es un proceso difuso o una vasculopatía obstructiva. La manifestación más frecuente del lupus eIF uso del sistema nervioso central es la disfunción cognoscitiva, en particular problemas de la memoria y el razonamiento. También son frecuentes las cefalalgias; cuando son muy intensas indica una exacerbación del lupus y cuando son leves son difíciles de distinguir en la migraña y la cefalalgia tensional. El lupus puede suscitar conclusiones de cualquier tipo; su tratamiento casi siempre consta de un anticonvulsivo y un inmunosupresor. Algunas veces la manifestación dominante del lupus eritematoso sistémico es una psicosis; es importante distinguirla de la psicosis por glucocorticoides. No es raro observar mielopatía, que suele ser incapacitante; se recomienda suministrar dosis altas de glucocorticoides dentro de las primeras horas o días de iniciados los síntomas.

Obstrucción vascular. En los pacientes con lupus eritematoso sistémico aumenta la prevalencia de crisis de isquemia transitoria, apoplejía e infarto del miocardio. Estos incidentes vasculares son más abundantes, pero no exclusivos, en los pacientes con lupus y anticuerpos contra fosfolípidos. La isquemia cerebral es causada por obstrucción focal (ya sea inflamatoria o por vasculitis) o por embolias provenientes de una placa en la carótida o de vegetaciones fibrinosas en la endocarditis de Libman.Sachs. En estos pacientes se realizan estudios especiales para medir los aPL y para

buscar el origen de las embolias con el fin de valorar la necesidad, intensidad y duración del tratamiento con antiinflamatorios o anticoagulantes. En el lupus, los infartos de miocardio suelen ser manifestaciones de una aterosclerosis acelerada. El riesgo de padecer incidentes vasculares es casi cincuenta veces mayor en mujeres con lupus con 45 años de edad que las mujeres sanas. Algunas características vinculadas con el riesgo de padecer aterosclerosis son edad avanzada, la hipertensión, la dislipidemia, los aPL, la calificación alta en cuanto la actividad de la enfermedad que las dosis altas acumuladas de glucocorticoides. Cuando aumenta la probabilidad de que el paciente parezca un incidente suscitado por la coagulación el tratamiento preferente consiste en administrar anticoagulantes durante un tiempo prolongado. Existen dos trastornos que pueden ocurrir simultáneamente (vasculitis y obstrucción vascular aséptica), en los que conviene administrarla anticoagulantes e inmunosupresores.

Manifestaciones pulmonares. La manifestación pulmonar más común del lupus es la pleuritis, con y sin derrame pleural. Esta manifestación, cuando es leve, responde al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, en los casos más graves es necesario administrar un esquema breve de glucocorticoides. Otro dato del lupus activo son infiltrados pulmonares, que son difíciles de distinguir de una infección en los estudios imagenológicos. Las manifestaciones pulmonares más peligrosas son inflamación intersticial que origina fibrosis y la hemorragia intraalveolar; probablemente ambas requieren tratamiento enérgico, tanto inmunosupresor como de sostén, poco después de su inicio..

Manifestaciones cardíacas. La manifestación cardiaca más frecuente es la pericarditis; casi siempre responde al tratamiento con antiinflamatorios se originan taponamientos.

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Los problemas cardíacos más graves son la miocarditis y endocarditis fibrinosa de Libman-Sachs. El trastorno endocárdico origina insuficiencia vascular, casi siempre mitrálica o aórtica, o bien incidentes embólicos. No se ha comprobado que los glucocorticoides u otros inmunosupresores mejoren la miocarditis o endocarditis por lupus, pero normalmente se administra un esquema a base de dosis altas de esteroides, combinado con el tratamiento correspondiente de la insuficiencia cardiaca, arritmias o incidentes embólicos.

Manifestaciones hematológicas. La manifestación hematológicas más frecuente es la anemia, por lo General de tipo normocítico normocrómico, lo que refleja la presencia de una enfermedad crónica. En algunos casos la hemólisis comienza pronto y es muy intensa, por lo que debe administrarse una dosis trata de glucocorticoides, casi siempre con resultado positivo. También es común observar leucopenia, que suele consistir en linfopenia, no en granulocitopenia; rara que es predispone a padecer infecciones ni necesita tratamiento. No obstante, la trombocitopenia puede ser un problema recurrente. Sí la cuenta plaquetaria es mayor de 40000 y no hay hemorragia anormal no es necesario administrar tratamiento alguno. Sin embargo, para los primeros episodios de trombocitopenia o en los casos graves se administran dosis altas de glucocorticoides. La anemia hemolítica o la trombocitopenia prolongada, recurrente o que requiere una dosis excesiva de glucocorticoides debe tratarse por medio de otra estrategia.

Manifestaciones digestivas. Algunas exacerbaciones del lupus se manifiestan por no náusea, a veces acompañada de vómito y dolor abdominal difuso por peritonitis auto inmunitaria. Mientras el lupus se encuentra activo a menudo se elevan la aminotransferasa aspartato y la

aminotransferasa de alanina séricas. Estas manifestaciones mejoran de inmediato al administrar glucocorticoides por vía generalizada. La vasculitis intestinal puede ser muy peligrosa; algunas de sus complicaciones son perforaciones, isquemia, hemorragia y sépsis. Su tratamiento consiste en administrar un esquema de inmunosupresivo enérgico a base de glucocorticoides en dosis altas; si recurre es necesario buscar otros tipos de terapéutica.

Manifestaciones oculares. El lupus se acompañan frecuentemente de síndrome de Sjôgren y conjuntivitis inespecífica, pero éstas rara vez ponen en peligro la vista. Por lo contrario, la vasculitis retiniana y la neuritis óptica son manifestaciones graves: pueden provocar cceguera en un lapso de días a semanas. Se recomienda administraron tratamiento enérgico a base de inmunosupresores, si bien no existen estudios clínicos comparativos que muestra su eficacia. Dos complicaciones del tratamiento con glucocorticoides son las cataratas y el glaucoma.(5)

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TERAPEÚTICA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

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MANEJO NO FARMACOLÓGICO

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LES


Tal vez las medidas generales adoptadas por el paciente ayudan a limitar la aparición y gravedad de un brote. Probablemente lo más importante para muchos pacientes, en particular los que tienen la piel participación, es el evitar la sobre exposición a la luz del sol. Los pacientes deben usar filtros solares con factor de protección 25 o mayor si se exponen a la radiación ultravioleta. Excesiva exposiciónultravioleta no sólo puede causar una erupción fotosensible, también puede estar asociada con un destello más general de los síntomas. Vacunación para viajar al extranjero no está contraindicado aparte de las vacunas vivas para los pacientes en más de 10 mg de prednisolona por día o agentes inmunosupresores. La naturaleza exacta de la respuesta inmune a las vacunas difiere con aquella en individuos sanos, ya que, aunque cuantitativamente comparables, las diferencias cualitativas existen. La píldora anticonceptiva de estrógeno en dosis elevadas se debe evitar y las más bajas dosis de estrógenos. Píldora de progesterona solamente, o incluso otros métodos anticonceptivos. Otras medidas adoptadas son evitar el estrés, el descanso. Los pacientes con LES tienen una alta incidencia de muertes prematuras por enfermedad aterosclerótica acelerada, y, por tanto, la adhesión a un plan general con cardioprotectores y un estilo de vida tales como la cesación del hábito de fumar deben fomentarse. (6)

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOSEn manifestaciones musculosqueléticas o

serositis leves.

ANTIPALÚDICOSEn manifestaciones cutáneas y como coadyuvante de los esteroides en afección sistémica.Hidroxicloroquina: dosis máxima 6,5 mg/kg/día.Cloroquina: 3,5-4 mg/k/día.

CORTICOIDESTerapia inicialEn manifestaciones que no ponen en peligro la vida (serositis, artritis, alteraciones hematológicas, exantemas, etc.): dosis bajas, 0,5 mg/ kg/día de prednisona o equivalente, preferiblemente en una dosis matutina.En manifestaciones graves, pero que no ponen en peligro la vida de forma inmediata (nefropatía, afectación neurológica, anemia hemolítica): dosis altas, 1-2 mg/kg/día en 1 a 3 dosis. En enfermedad grave con importante riesgo vital (hemorragia pulmonar, afectación neurológica grave, insuficiencia renal rápidamente progresiva):1) Bolos (pulsos) intravenosos de metilprednisolona: 20 mg/kg, hasta un máximo de 1 gramo, en 3 días consecutivos.2) Corticoterapia oral: 2 mg/kg/día, en 3 dosis.Corticoterapia en descenso y demantenimientoLa terapia inicial debe mantenerse durante 4-8 semanas. Si desaparecen los síntomas, con mejoría significativa de los parámetros analíticos y serológicos, iniciar descenso lento y progresivo, con estrecha monitorización para evitar recaídas. Si se objetivan signos de recaída, aumentar la dosis en un 25-50 %.Mantener dosis pequeñas (2,5-5 mg/día) durante meses o años, y si el paciente persiste en remisión, retirarlos. Si no se consigue mejoría ni control adecuado de las alteraciones analíticas y serológicas, evaluar un aumento de la dosis. Si los corticoides ya estaban a dosis altas, considerar añadir inmunosupresores.

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MANEJO FARMACOLÓGICO


INMUNOSUPRESORES Metotrexato, "como ahorrador" de corticoides Azatioprina Ciclofosfamida

(7)

Antiproliferativos y citotóxicos. Ciclofosfamida y clorambucil se han utilizado en el tratamiento de síndrome nefrótico en niños y para tratar diversos cánceres. Se utiliza ampliamente para combatir el lupus eritematoso generalizado grave. (8)

Los inmunosupresores se utilizan para aplacar la respuesta autoinmunitaria en el trasplante de órganos y en enfermedades autoinmunitarias. En el primer contexto, algunas de las clases más importantes de fármacos que se utilizan son: 1) glucocorticoides; 2) inhibidores de calcineurina, y 3) antiproliferativos/antimetabólicos. Los fármacos de esta categoría han generado un porcentaje grande de buenos resultados clínicos para tratas enfermedades autoinmunitarias graves. Sin embargo, las terapéuticas en cuestión obligan a utilizarlas de modo permanente y suprimen de manera inespecífica todo el sistema inmunitario, de modo que los pacientes quedan expuestos al riesgo enorme de infeciones y de cáncer. Los inhibidores de calcineurina y los esteroides, en particular, son nefrotóxicos y diabetógenos, efectos que limitan su utilidad en diversas situaciones clínicas.

Cuadro 2. SITIOS DE ACCIÓN DE INMUNOSUPRESORES ELEGIDOS, EN LA ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T

FÁRMACO SITIO DE ACCIÓNGLUCOCORTICOIDES Elemento de

reacción de glucocorticoides en DNA (regula la transcripción génica.

MUROMONAB-CD3 Complejo de receptores de células T (bloquea el reconocimiento del antígeno

CICLOSPORINA Calcineurina (inhibe la actividad de la fosfatasa9

TACROLIMO Calcineurina (bloquea la actividad de la fosfatasa)

AZATIOPRINA ADN (incorporación de nucleótido falso)

MICOFENOLATO DE MOFETILO

Deshidrogenasa de monofosfato de inosina (inhibe la actividad)

DACLIZUMAB, BASILIXIMAB

Receptor de IL-2 (bloquea la activación de linfocitos T mediada por IL-2)

SIROLIMO Cinasa de proteína que interviene en la progresión del ciclo celular (mTOR) (inhibe la actividad)

Las citocinas controlan el movimiento de los leucocitos en el interior de los tejidos.La lesión tisular provoca la liberación de un, numerosas citocinas inflamatorias por parte

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INMUNOSUPRESIÓN

TNFα Y LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO


de: leucocitos circulantes y por células presentes en el tejido, como los fagocitos mononucleares residentes.La citocina factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es de especial importancia en estos casos. Posee diversas funciones en el desarrollo de la inflamación.Es producido principalmente por macrófagos y otros fagocitos mononucleares, y posee diversas funciones en el desarrollo de la inflamación y en la activación de otros leucocitos.En particular, el TNFα induce la presencia de moléculas de adhesión y quimiocinas en el endotelio y activa los sistemas microbicidas de los fagocitos, además puede inducir apoptosis de células susceptibles.El TNFα y citocinas relacionadas, actúan sobre una familia de receptores. Uno de los efectos de estas cotocinas es la activación del factor de transcripción NF-κB, al que se ha descrito como un interruptor maestro del sistema inmunitario. (8)

Factor de necrosis tumoral (TNF) ejerce una gran variedad de efectos fisiológicos patógenos. Por ejemplo, el TNF juega un importante papel en la organogénesis del sistema linfático a principios de desarrollo, según la situación contextual tiene efectos pro-apoptóticos y anti-apoptóticos. Controla la activación y la capacidad de respuesta de muchas células, incluidas las células del sistema inmunológico, y es un maestro en el interruptor iniciación y la perpetuación de las respuestas inflamatorias. Cuando el papel del TNF y la inhibición del mismo en lupus eritematoso sistémico (LES), la modulación de la respuesta inmune (y autoinmunes) reactividad y efectos pro-inflamatorios tienen que ser considerado.

Figura 1. Efectos relevantes del TNF

Cuando las terapias que inhiben el TNF, como infliximab, etanercept y adalimumab, se introcucen en pacientes con artritis reumatoide (AR), spondilartropaías (ZEPA), o la enfermedad de Crohn (CD), se observa la aparición de anticuerpos anti-nucleares (ANAs) y anti-dsDNA (doble cadena de ADN. Esto posiblemente depende un poco sobre la enfermedad. Autoanticuerpos dsDNA, que son mucho más específicos para LES, surgido todavía en el 9%-54% de los pacientes con terapia con infliximab. Es importante señalar que la gran mayoría de estos anti-dsDNA son anticuerpos de inmunoglobulina (isotipo M) y muy probablemente no son patógenas. En contraste a estos autoanticuerpos IgM, la presencia de IgG antidsDNA parece ser un evento relativamente raro. Sin embargo, estos autoanticuerpos pueden estar estrechamente asociados con casos de LES-like. En este sentido, es interesante que, mientras que la IgM anti-dsDNA se encuentran con menos frecuencia en virtud del bloqueo de TNF con etanercept. Además, la formación de anticuerpos antifosfolípido, una vez más la mayoría de IgM, pueden ocurrir durante el tratamiento inhibidor del TNF y muy raramente puede dar lugar a una

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Anti-TNF


amenaza para la vida por complicaciones vasculares.

Dado el papel de TNF como un fuerte mediador de la inflamación, los altos niveles séricos de TNF en LES activo, y la sobreexpresión en tejido renal con nefritis activa, el bloqueo del TNF podría ser una forma eficaz de bloquear la inflamación en los órganos afectados, tales como el riñón, las articulaciones, o la piel.(9)

La terapia con anti-TNFα es efectiva para el tratamiento de artritis reumatoide y es utilizada por cientos de miles de personas alrededor del mundo. La posible aparición de desordenes inmunitarios inducidos por el fármaco es de gran importancia por la inducción de autoanticuerpos que es observada en pacientes que reciben terapia anti-TNFα.

La incidencia de los efectos adversos en pacientes que reciben tratamientos anti-TNFα es desconocida. Pacientes que son tratados con infliximab y etanercept expresaban anti-dsDNA, manifestaciones cutáneas, muy pocas personas presentan manifestaciones del sistema nervioso central y es extremadamente raro encontrar una nefritis lúpica inducida por el tratamiento.

Los signos de lupus aparecen en un rango de 3-16 meses en pacientes tratados con infliximab y de 2-5 meses en aquellos a los que se les administra etanercept. (10)

Las citocinas proinflamatorias in vivo. Agentes antimalaria han sido ampliamente utilizados como fármacos antirreumáticos “modificadores de la enfermedad” en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades reumatológicas.Los fármacos antimalaria (hidroxicloroquina, cloroquina y quinacrina) han sido utilizados en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes, usualmente asociadas con el incremento de la secreción de citocinas proinflamatorias. Los mecanismos de acción antiinflamatoria no han sido completamente definidos.Curiosamente se ha demostrado que los antimaláricos inhiben la liberación de citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF por los monocitos activados con lipopolisacárido (LPS) u oligonucleótidos CpG .Sin embargo, todavía no se sabe si el tratamiento de personas con medicamentos antimaláricos es capaz de reducir

Considerando el papel central que la IL-10 y TNFα juegan en la patogénesis del LES, es posible que la diferente producción de citocinas no sólo puede afectar el curso natural de la enfermedad, sino también la respuesta a la terapia. Polimorfismos genéticos en el promotor de los genes que codifican la IL-10 y TNFα se han asociado con diferentes constituciones e inducidas por la producción de citocinas.

Varios estudios han analizado la asociación de IL-10 o con variantes genéticas de TNFα con susceptibilidad a LES y otras enfermedades autoinmunes. Sin embargo, se sabe que las acciones de las citocinas pueden ser profundamente condicionada por la presencia de otras citocinas, que es particularmente cierto en el caso de la IL-10 y TNFα, que se regulan mutuamente y tienen una compleja y predominante oposición de funciones en las respuestas inflamatorias sistémicas, de igual manera sus

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FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS

LUPUS INDUCIDO POR anti-TNFα


concentraciones son genéticamente determinadas.El genotipo de IL-10 es capaz de influir en los niveles séricos de TNFα en personas con LES, como una significativa diferencia en usuarios y no usuarios de tratamiento antimalárico, se detectó en los bajos productores de IL-10. Esto no fue muy significativo en los que tienen una alta producción de IL-10. En conjunto, estos resultados sugieren una relación entre el tratamiento antimalárico y los bajos niveles séricos de TNFα en pacientes con lupus que genéticamente tienen altos niveles de TNFα y bajos niveles de IL-10.

EL tratamiento con antimaláricos se asocia con una disminución de los niveles séricos de TNFα. En estudios realizados con pacientes con LES y grupo control, se encontró que los niveles séricos de TNFα en portadores de LES es similar a los de personas sanas.

La combinación de los genotipos de IL-10 y TNFα influye en la respuesta de los pacientes con LES al tratamiento antimalárico. (11)

Pacientes con lupus leve pueden generalmente ser manejados con AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) en combinación con fármacos antimaláricos.Los AINEs aumentan significativamente el riesgo de desarrollar úlceras pépticas. Dado que los pacientes con lupus regularmente consumen AINEs, se tienen que prescribir agentes gastro-protectores. Se debe prestar especial atención a los efectos nefrotóxicos de los AINEs, sobre todo en aquellos pacientes con nefritis lúpica que frecuentemente tienen una función renal anormal.

El fármaco antimalárico de elección es la hidroxicloroquina. Es el más empleado en el

tratamiento de pacientes con artralgia/artritis, fatiga y rash sin mayor involucramiento orgánico. Dosis de 400 mg al día son bien toleradas en un periodo de 6 a 8 semanas. Un raro pero potencial efecto es la toxicidad a la retina con una prevalencia de 0.5%. Se ha demostrado que la hidroxicloroquina ayuda a disminuir los niveles totals de triglicéridos, VLDL y apolipoproteína CIII (12)

Bajas dosis de corticoesteroides son utilizadas cuando el tratamiento combinado con aines y antimaláricos ha fallado en el control de síntomas de artralgia/artritis o rash. Cuando el daño orgánico involucrado es mayor, con potentes secuelas y amenazas a la vida del paciente, los corticoesteroides son utilizados en dosis más altas. Ejemplo de esto es una anemia hemolítica autoinmune, nefritis lúpica, una pericarditis severa y signos neuropsiquiátricos. La vía de administración y dosis inicial varían dependiendo del tipo y la severidad de la presentación.Generalmente los corticoesteroides se administran vía oral en dosis de acuerdo a la severidad y el tipo de órgano involucrado.Metilprednisona o hidrocortisona intramuscular son útiles en lupus leve.Muchos paciente con LES, necesitan agresivas terapias con corticoesteroides para preservar la función orgánica.La gran lista de efectos colaterales incluyen un mayor riesgo a infecciones, hiperlipidemia, hipertensión, osteoporosis, diabetes, insomnio y alopecia. Todos estos efectos pueden tener pueden tener significativas implicaciones en pacientes con lupus, por ejemplo; las infecciones aumentan la mortalidad in pacientes con lupus, aumento en la incidencia de ateroesclerosis

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AINEs Y ANTIMALÁRICOS

CORTICOESTEROIDES


acelerada, la hipertensión tiene que ser tratada agresivamente en pacientes con nefritis lúpica, falla ovárica prematura en pacientes con terapia citotóxica.Pacientes con lupus tienen un significativo riesgo a padecer osteoporosis a través de diferentes factores: la enfermedad inflamatoria por si misma y su tratamiento.Por lo tanto todos los pacientes deben ser valorados para un significativo riesgo de osteoporosis y varios hábitos adoptados, esto incluye la detención del tabaquismo, moderación en el consumo de alcohol, un adecuado consumo dietario de calcio, vitamina D y realización regular de ejercicio. (13, 14)

Autoanticuerpos pueden existir en personas sanas sin causar daño alguno, y pueden desempeñar un papel protector. La patogenicidad de los autoanticuerpos en pacientes con lupus tienen propiedades particulares para causar la enfermedad. Investigaciones clínicas y estudios han demostrado que los anticuerpos IgG con alta afinidad vinculante a double-hebra de ADN tienden a ser más fuertemente asociados con daño a los tejidos que IgM o anticuerpos IgG de menor afinidad. La producción de estos anticuerpos de alta afinidad IgG "impulsado" por el antígeno. El término "Impulsado por el antígeno" se refiere a un proceso en el que el antígeno-inmunoglobulina se une en la superficie de Los linfocitos B, estimulando así las células a proliferar. Cuanto mayor sea la afinidad de la inmunoglobulina de superficie para el antígeno, más fuerte las células son

estimuladas y más proliferan. En presencia del antígeno estimulante, hay una continua presión selectiva a favor de células B que se muestran en su superficie y secretan inmunoglobulinas con alta afinidad para ese antígeno. En general, este proceso impulsado por el antígeno solo puede producirse en los linfocitos B que están siendo estimulados por los linfocitos T, así como por el antígeno. Esto proceso se conoce como linfocitos T de ayuda. El concepto de linfocitos T es fundamental para ayudar a la comprensión de la patogenia del lupus. Cada una de las células T con una molécula del receptor de superficie con la capacidad para interactuar mejor con un antígeno en particular, cuando se presenta a la del receptor de células T en un complejo con una molécula MHC en la superficie de una célula presentadora de antígeno. Presentación del complejo antígeno-MHC no es suficiente para estimular las células T. La células presentadoras de antígeno también deben realizar una segunda interacción molecular con los linfocitos T a través de co-estimulación. Existen diferentes tipos de moléculas co-estimuladoras, incluida la ligando CD40-CD40 y CD28-B7, que pueden generar la segunda señal requerida para la activación de las células-T. Agentes que bloqueen la co-estimulación pueden inhibir la respuesta inmune, que depende de las células TH. Dado que las células TH en el lupus son críticas, tanto la anti -CD40 ligando y linfocitos T citotóxicos asociados a proteína 4 IgG1 (CTLA-4-Ig), una molécula que bloquee la interacción CD28-B7, son posibles tratamientos para el lupus. Citocinas de células T afectan a células B mediante la estimulación de la división celular, el cambio de producción de anticuerpos de tipo IgM a

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EL PAPEL DE LAS CÉLULAS T


IgG, y la promoción de un cambio en la secuencia molecular de los anticuerpos secretados por lo que se une más en gran medida a la conducción antigenica. Por lo tanto, las células T de ayuda (TH) hacen posible la producción de autoanticuerpos IgG de alta afinidad. Este tipo de anticuerpos son

estrechamente vinculados a daño tisular en lupus. El autoantígeno específico de células B y células T que interactúan para producir autoanticuerpos son perjudiciales están ausentes en las personas sanas. Varios mecanismos podrían ser responsables de la ausencia de dichas células. Estos mecanismos incluyen la deleción (supresión) de las Células B autorreactivas, la inactivación de las células para que permanezcan en el cuerpo, pero son anérgicos, o un cambio en la cadena del anticuerpo expresado por un linfocito B autorreactivo (los llamados receptores de edición), para que el anticuerpo pierda la capacidad de unirse al autoantígeno. (15)

Los ensayos clínicos en pacientes con lupus eritematoso sistémico se ven afectadas por la amplia gama de manifestaciones de la enfermedad; la recaída-remisión de la naturaleza de la enfermedad y la falta de normalización de criterios de remisión. Sí o no haya resultados serológicos anormales, si deben ser objeto de tratamiento en la ausencia de los signos clínicos de la enfermedad sigue siendo discutible. Bloqueo con CTLA-4-Ig o anticuerpos contra Ligando CD40 ha sido muy eficaz en la prevención o el tratamiento de la nefritis en

modelos murinos pero no en los seres humanos. Dos recientes ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales contra el CD40 ligando no tuvieron éxito; no mostró una eficacia, y en el otro se encontró una inesperada toxicidad. Polimorfismos en los genes de la interleucina-10 asociados con lupus eritematoso sistémico, un estudio piloto sugiere que el tratamiento de enfermedad activa con anticuerpos contra la interleucina -10 puede ser eficaz. (16)

Los objetivos de algunos de los nuevos medicamentos que están actualmente siendo evaluados en ensayos clínicos; Si autoanticuerpos son los agentes de inmediato daño a los tejidos en pacientes con lupus, a continuación, los tratamientos destinados a reducir los niveles de autoanticuerpos podrían ser eficaces.Dichos ensayos han demostrado que una estrategia de aumento de dosis de corticosteroides en respuesta a una aumento de los niveles especificados de la lucha contra los anticuerpos de doble hebra de DNA significa una reducción de los niveles de tales anticuerpos y una reducción de la frecuencia de los brotes graves de la enfermedad, pero un estudio indica que los efectos colaterales de los corticosteroides son una problema. Rituximab y abetimus sodium se han utilizado como métodos específicos de reducción de los niveles de anti-dsDNA. Rituximab es inespecífico, es decir, es un anticuerpo contra CD20, que se encuentra en la superficie de todas las células B maduras. Abetimus sodium está diseñada para depletar sólo los linfocitos B que producen anti-dsDNA debido a que sus cuatro oligonucleótidos de superficie pueden participar en la superficie de los anticuerpos anti-dsDNA de esas células, pero no tiene carácter vinculante

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ESTRATEGIAS TERAPEÚTICAS

IMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO


para permitir epítopos de las células T auxiliares. La células B, por lo tanto, se someten a la apoptosis y no proliferan, pero no es claro si el agotamiento de este mecanismo se produce en pacientes. Abetimus de sodio también puede trabajar por la formación complejos de la lucha con anticuerpos anti-dsDNA, que luego son retirados de la circulación.

Diversos casos sugieren que rituximab es útil en el tratamiento de lupus. El uso de anticuerpos monoclonales anti-CD22 (que también los objetivos son las células B) se está estudiando en un ensayo clínico, y la supervivencia y la proliferación de las células B también puedeser modulada con el uso de estimulador anti-linfocitos-B. (17)

El ácido micofenólico, el metabolito activo del micofenolato mofetil, suprime selectivamente la proliferación de los linfocitos T y B, la formación de anticuerpos, y la glicosilación de las moléculas de adhesión mediante la inhibición de la síntesis de nucleótidos de purinas y agotando el trifosfato de adenosina de monocitos y linfocitos.

Micofenolato mofetil es más eficaz que azatioprina en la prevención del rechazo agudo de aloingertos en insuficiencia renal.Sus efectos adversos también se comparan favorablemente con los de la ciclofosfamida, con molestias gastrointestinales como es el más común, y no tiene efectos mutagénicos. Los resultados de los estudios en animales y anecdóticos informes clínicos sugieren que el micofenolato mofetil podría tener un papel en el tratamiento de pacientes con nefritis lúpica. Se evaluó la eficacia y la seguridad de

micofenolato mofetil combinado con prednisolona para el tratamiento de nefritis lúpica grave, en comparación con prednisolona combinado primero con ciclofosfamida y luego con la azatioprina - Un régimen asociado con tasas de completa y la remisión parcial de 77 por ciento y 23 por ciento, respectivamente. (16)Algunos ensayos han demostrado beneficios al emplear un tratamiento con micofenolato mofetil comparado con aquellos en los que se administra ciclofosfamida en la terapia de mantenimiento de la nefritis lúpica. (18)

La ciclofosfamida que es actualmente el principal tratamiento para el lupus severo, es asociada con un alto rango de complicaciones, incluyendo la falla gonadal, infección y una enfermedad maligna secundaria.

Recientemente la atención se ha centrado en el micofenolato mofetil como una terapia inicial para la nefritis lúpica severa. El micofenolato mofetil como un potente y bien tolerado agente inmunosupresor que inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa, necesaria para la síntesis de purinas, particularmente en la activación de linfocitos. Han sido reportados casos en los que se ha observado una inhibición de anticuerpos y un retraso en la aterosclerosis asociada con el trasplante de órganos. Estos atributos podrían ser beneficiosos para aquellos pacientes que tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones vasculares. (19)

CONCLUSIÓN

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MICOFENOLATO MOFETIL


El sistema inmunitario es tan descomunal que solo se le puede comparar con la inmensidad del océano, tan complejo como el mismo. Por tal razón es la base de gran número de trastornos cuyas etiologías no son muy bien conocidas y las pretensiones de los investigadores se han centrado en inmiscuir en los mecanismos patogénicos para ambiciosamente tratar de converger en alguna cura para cada una de las enfermedades que generan gran morbilidad.

Como era de esperar el Lupus eritematoso sistémico es una de las grandes víctimas de la indagación científica, y en el camino se han encontrado grandes estrategias para tratarle, ahora con los nuevos avances es posible discriminar entre la gama terapéutica disponible, así que en lo posible, se debe de administrar la que menos efectos adversos genere, mientras que aquellas otras que son demasiado “fuertes” son empleadas salvo la primera llegase a fracasar.

Se pretende que el tratamiento para el lupus eritematoso sistémico valla dirigido hacia los puntos que son cruciales en el proceso patogénico, de esta manera se pudiese evitar la progresión ágil del trastorno.

REFERENCIAS

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Imágenes.Figura 1. http://www.hospitaldelacandelaria.com/archivos/Reuma/ilupus.jpgFigura 2. http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/anatomiapatologica/imagenes_ap/patologia948-956.htmlImagen 1. Martin Aringer1 and Josef S Smolen21Division of Rheumatology, Department of Medicine III, University Clinical Center Carl Gustav Carus, Technical University of Dresden, FetscherstrasseReviewThe role of tumor necrosis factor-alpha in systemic lupuserythematosus

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ANEXOS

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lupus eritematoso sistémico

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