ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 2, 2011, pag. 58

LIMFOAMELE T PERIFERICE. ASPECTE CLINICE ŞI HISTOFENOTIPICE ÎN LIMFOAMELE T PERIFERICE

ALINA CĂTANĂ1, CLAUDIA PODIA IGNA2, M. DEAC3

1Spital Clinic Judeţean de Urgenţă Sibiu, 2Policlinica Astra Sibiu, 3Universitatea “Lucian Blaga” din Sibiu

Cuvinte cheie: LMNH T, clinica LMNH, histologia LMNH, fenotipare LMNH

Rezumat: Limfoamele maligne nonhodgkin (LMNH) reprezintă un grup heterogen de tumori monoclonale al celulelor sistemului imunitar (limfocite şi histiocite). LMNH se împart din punct de vedere fenotipic în limfoame de tip T şi de tip B. LMNH de tip T sunt recunoscute doar de 3 decenii. Au o incidenţă de 12-15% şi reprezintă un grup heterogen din punct de vedere clinic, evolutiv şi histofenotipic ceea ce ridică numeroase probleme de diagnostic şi de conduită terapeutică.

Keywords: T cell NHL, NHL clinic, NHL hystology, NHL phenotyping

Abstract: Nonhodgkin malignant lymphomas (NHL) represent a heterogeneous group of immune system cells- monoclonal tumors (lymphocytes and histiocytes). NHL can be divided phenotypically in T cell lymphomas and B cell lymphomas. T cell NHL are recognized only by three decades. They have an incidence of 12-15% and represents a heterogeneous group from clinical, evolutional and hystophenotypical point of view, which raises many problems of diagnosis and course of treatment.

1Autor Corespondent: Cătană Alina Camelia, str. Rahova, nr. 47, ap. 32, Sibiu, Romania; e-mail: alinabrabete@yahoo.com; tel +40-724508891 Articol intrat în redacţie în 28.12.2010 şi acceptat spre publicare în 21.03.2011 ACTA MEDICA TRANSILVANICA Iunie 2011; 2(2)58-61

ARTICOL ŞTIINŢIFIC DE SINTEZĂ BIBLIOGRAFICĂ LMNH cu celula T reprezintă proliferarea neoplazică

a celulelor T cu spectru larg clinico-patologic. Clasificarea OMS (1,2,3) împarte LMNH de tip T în

limfoame cu celulă T precursoare (limfoame limfoblastice T) şi limfoame cu celulă T periferice (LMNH T periferice). Ultimele fac obiectul studiului nostru şi sunt clasificate la rândul lor după forma predominantă de manifestare clinică: 1. Forma leucemică/diseminată cu subtipurile: a)Leucemia prolimfocitară T, b)leucemia cu limfocite cu granulaţii mari (LGL), c)leucemia cu celule NK, d)limfom/leucemie cu celulă T a adultului (ATLL) HTLV pozitiv; 2. Forma cu predominanţă nodală cu subtipurile: a)LMNH cu celulă T angioimunoblastică (LAI); b)LMNH cu celulă T periferică nespecifică (PTCL US ), c)LMNH cu celulă mare de tip anaplazic T sau null de tip sistemic (ALCLs); 3. Forma cu predominanţă extranodală cu a)LMNH anaplazic T sau null primitiv cutanat (ALCLc), b)Micosis Fungoides/Sindrom Sezary (MF/SS), c)LMNH extranodal T/NK tip nasal, d)LMNH cu celulă T cu enteropatie, e)LMNH cu celulă T de tip hepatosplenic, f)Paniculita subcutanată.

Frecvenţa LMNH T este în medie 12% din LMNH variind de la 1,5% în Canada, Vancouver, British Columbia şi 18,3% în Hong Kong. Aceasta variaţie este dată de incidenţa mai mare în ţările asiatice a infecţiei cu HTLV şi cu virusul Epstein Barr.(4,5)

Limfoproliferările T pot apărea şi în evoluţia pacienţilor cunoscuţi cu LMNH B, boala Hodgkin, sindrom Sjogren, tiroidită Hashimoto, PTI, boală celiacă, artrită reumatoidă. Fiecare subtip de LMNH T periferic prezintă particularităţi clinice, morfologice, histofenotipice, genetice şi moleculare. Există însă şi caracteristici generale ale limfoamelor T: apar la adulţi de vârstă medie sau la vârstnici, cu boală diseminată la diagnostic (68% cazuri), cu simptome sistemice la aproape jumătate din cazuri, implicare medulară în 25% cazuri, extranodală în 1/3 cazuri. Au prognostic prost, în ciuda terapiilor agresive efectuate, jumătate din pacienţi decedând prin progresia

bolii.(6,7,8) Fenotipul T per se dă un curs agresiv bolii. LMNH cu celulă T periferică nespecifică - PTCLUS apare cu o frecvenţă de 3,7 % din toate LMNH.(8,9) Reprezintă unul din limfoamele T larg răspândit în America de Nord, un grup heterogen cu multiple subtipuri morfologice, cu clinică heterogenă, biologie distinctă, fără semnificaţie prognostică cunoscută, cu supravieţuire la 5 ani de 30-35 %. Majoritatea pacienţilor au afectare ganglionară dar şi implicare extraganglionară în ficat, măduva osoasă, tract gastrointestinal, piele. Elementele limfoide din ganglion exprimă CD4+, CD8+, CD30+. Morfologic avem o mixtură de celule neoplazice şi inflamatorii, incluzând plasmocite, eozinofile, celule epiteloide. Citoplasma celulelor maligne este moderată sau abundentă, pală, iar nucleul convolut sau clivat. Vascularizaţia este de obicei crescută. LMNH cu celulă mare anaplazică-ALCL Reprezintă aproximativ 2,4 %. din toate LMNH. Morfologic se caracterizează printr-un pleomorfism înalt, invadare cu celule mari anaplazice cu citoplasma abundentă, palidă, cu nucleu cu nucleoli unici sau multipli, pleomorf sau în potcoavă, a sinusurilor ganglionilor limfatici. Imunofenotipic exprimă uniform CD30+(Ki-1), majoritatea au EMA+. Citogenetic: În 1994 Morrison a decelat t(2;5) şi importanţa patogenică a genei ALK (kinaza limfomului anaplazic) în ALCL. Se împarte în ALCL cutanat şi sistemic. ALCL sistemice pot fi cu celula T sau nule. Este cu supravieţuirea cea mai mare în cadrul LMNH de tipT, asemănătoare oarecum cu a LMNH cu celulă mare B difuze. Supravieţuirea la 5 ani este de 93%. ALCL sistemice sunt ALK+ în 60% cazuri. Pacienţii ALCL ALK + sunt tineri, au boală sistemică, morfologie cu spectru variat, de la celulă mică (peste 75%) la celulă mare (30%), pleomorfe şi 70% monomorfe, EMA pozitive, protein citotoxice pozitive. Pacienţii ALCL ALK- sunt în general: vârstnici, cu stadii avansate de boală, LDH crescut, simptome B de boală, implicare extranodală având astfel o clinică şi supravieţuire inferioară asemănătoare cu a PTCL US. ALCL cutanate sunt o entitate distinctă cu afectare primar

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 2, 2011, pag. 59

cutanată în absenţa afectării sistemice, cu evoluţie indolentă, supravieţuire crescută. (9,10,11,12 ,13,14) LMNH cu celulă T şi NK extranodale-tipul nasal reprezintă aproximativ 1,4 % din toate LMNH.(9) Este entitatea ce beneficiază de o distribuţie rasială şi geografică specifică, fiind neobişnuită în populaţia de vest. Se caracterizează din punct de vedere morfologic prin distrucţie vasculară, invazie angiocentrică, necroză; În patogeneza lui este incriminat virusul Epstein Barr. Au fenotip de tip NK/T: CD2-, CD56+, CD3cy+EBV+ şi rare cazuri cu clinică şi pattern de limfocit T citotoxic, CD56-, VEB+. De obicei localizarea este însă limitată la tractul respirator superior, cavităţi nazale şi palat, producând leziuni necrotice şi ulcerative, perforarea septului nazal. LMNH T/NK tipul sistemic Este extrem de agresiv, supravieţuirea la 5 ani este de 20-35%. (15) Limfom/leucemie cu celule mari granulare LGL este o proliferare de limfocite T gama sau limfocite T8 asociate cu neutropenie putând astfel avea fie fenotip de limfocite T supresor (CD2, CD3, CD8 ) sau de celule NK (CD2, CD56, CD57); apare la bărbaţi, cu hepatosplenomegalie discretă, fără afectare ganglionară sau cutanată, cu leucocitoză şi limfocitoză, cu anemie moderată şi neutropenie. Apare frecvent după un istoric de boala reumatoidă.(16) Morfologic limfocitele sunt medii sau mari, cu nucleu mic reniform, condensate, citoplasma largă cu granulaţii azurofile, în care se găseşte fosfataza acidă şi beta-glucoronidaza. Neutropenia la 50% din pacienţi este severă sub 500 granulocite/mmc, testul Coombs -, infiltrarea medulară cu elemente limfoide 30-70 %; seria granulopoietică şi eritropoietică pot fi normale sau diminuate (până la eritroblastopenie).(17) LMNH angioimunoblastic Reprezintă aproximativ 1,2 % din toate LMNH.(9) Este descris ca un proces reactiv atipic la pacienţi cu limfadenopatie, rash, hepatosplenomegalie, febră, hipergamaglobulinemie sau disproteinemie, dar studiile citogenetice şi moleculare confirmă clonalitatea în majoritatea cazurilor; uneori se asociază cu hemoliza autoimună. Se caracterizează din punct de vedere morfologic prin vascularizaţie crescută, de tip arborizat, venulele post capilare fiind hialinizate, manşonate de plasmocite iar celulele atipice mari au citoplasma palidă şi pot fi risipite printre celelalte celule sau din contră adunate în cuiburi. Au expresia lui CD21 pe celulele dentritice foliculare şi identificarea lui CD10+ ca marker fenotipic pe celulele T neoplazice. Punctul movens pentru patogeneză poate fi infectarea celulelor B cu virusul E. Barr, de tip monoclonal sau oligoclonal. Prognosticul pacienţilor e prost, supravieţuirea la 3 ani este de 30%. Proliferarea vasculară şi prezenţa de imunoblaşti explică denumirea de angioimunoblastic. (18,19) LMNH T cu afectare intestinală este un subtip de limfom ce poate complica sau demasca sensibilitatea la gluten. Uneori apare în absenţa unui istoric cunoscut de boală celiacă, dar histopatologic se poate observa atrofie vilozitară, hiperplazie de cripte glandulare la nivel intestinal. Jejunul este cea mai comună localizare a limfomului gastro-intestinal. Clinic sunt afectaţi mai mult bărbaţii vârstnici, care se prezintă cu dureri abdominale, diaree, steatoree, hipocratism digital, edeme hipoproteinemice, simptome datorate deficitului de vitamina A ,B1, B2, B12, folat, fier, vitamina K. Se ştie că 10-15% din pacienţii cu enteropatie glutenică dezvoltă afecţiuni maligne, limfomul intestinal reprezentând 50% din afecţiunile maligne ce apar în enteropatia glutenică. Profilul fenotipic este CD3+, CD7+, CD4-, CD2+ şi de obicei sunt CD8. Supravieţuirea acestor pacienţi este proastă, datorită complicaţiilor apărute ce evoluează cu malnutriţie, riscul cel mai mare este însă de perforaţie intestinală.(20) Limfom/leucemie cu celulă T a adultului-ATLL este datorat infecţiei cu HTLV, aproape 2/3 din pacienţi sunt diagnosticaţi în

stadiul 3 sau 4, incidenţa este mai mare în teritoriile endemice: bazinul Caraibe, S-V Japoniei, dar cazuri izolate de boală pot apărea şi în arii non endemice la cei care au călătorit sau provin din zonele endemice. Numai 1 din 2000 persoane infectate fac boala. Perioada de latenţă de la infecţie până la boală poate fi şi 30 ani. Proporţia de îmbolnăviri atinge 30 % în Japonia, 6 % în Caraibe, 1 % în SUA. Fenotipic majoritatea sunt CD4+, CD8- CD25+ şi sunt negative pentru CD7. Boala apare mai frecvent la adulţi, prevalenţa sex masculin/feminin 1,5/1. Clinic se împart în tipul acut (leucemic), limfomatos, cronic şi smoldering (mocnit). Tipul acut este cu progresie rapidă spre exitus. Este caracterizat prin rash cutanat-eritrodermie, tumori cutanate, hepatosplenoadenomegalie, semne B de boală, infiltrare pulmonară, leziuni litice osoase, hipercalcemie, leucocitoză prin prezenţa de elemente limfoide atipice. Morfologic celulele sunt cu nucleu clivat, incizat, aspect lobulat, de trifoi. Histologic: Afectarea cutanată este dermică. Afectarea ganglionară se face cu menajarea parţială a arhitecturii, cu foliculi prezenţi, adesea reactivi; în zona T dependentă se remarcă infiltrare cu celule atipice, hiperplazie de venule post capilare. Decesul apare prin infecţii, insuficienţă hepato-renală. Celelalte forme sunt mai rare şi se pot transforma în forma acută.(4,5,21) LMNH hepato-splenic cu celulă T gama/delta Este descris prima dată în 1990; s-au descris până în prezent aproximativ 50 de cazuri. Majoritatea pacienţilor sunt tineri, având în jur de 34 ani. Clinic prezintă hepatosplenomegalie, dureri abdominale, semne B de boală, fără adenopatii. Pot avea implicare a măduvei osoase. Pot fi întâlniţi cu o rată scăzută precursori mieloizi, sindrom hemofagocitic; frecvent există anemie şi trombocitopenie, infiltrare sinusoidală hepatosplenică şi a măduvei osoase cu celule mici sau medii monomorfe ce exprimă TCR gama/delta. Flow citometric : CD2+,CD3+,CD5-,CD7+/-, CD16 +/-, CD56+CD4-, CD8-, CD20-, TCR, gama/delta +. Imunohistochimic CD5-, CD3+, CD56+, p53-, bcl 2 -,Tia 1+, granzim B-. Supravieţuirea medie este de16 luni prin progresie de boală.(22,23,24,25) LMNH cu celula T – paniculita subcutanată Este un subtip rar. Au un curs agresiv, se caracterizează prin prezenţa lipoamelor sau a unor formaţiuni albe, cerate şi prezenţa unui sindrom hemofagocitic cu febră, hepatosplenomegalie, pancitopenie şi complicaţii fatale.(16,26) Se asociază cu boli autoimune. Imunofenotipic: CD 3 +, CD 4 +, CD 8 -, sau CD 3 +, CD 4 -, CD 8 +, mai rar au un fenotip gama/delta.(27) Mycosis fungoides/Sindrom Sezary-MF/SS este o boală rară, apare la adulţi peste 50 ani de sex masculin , etiologie neprecizată. Dacă MF/SS este o afecţiune în general tratată în clinicile de dermatologie, fiind mult timp confundată cu paracheratoza infecţioasă, dermatita seboreică sau exfoliativă, neurodermita, psoriazisul sau parapsoriazisul în plăci, sindromul S.S. (forma leucemică a MF) devine o problemă hematologică serioasă de tratament, evoluţie şi prognostic. Morfologic limfocitele MF/SS au nuclei cerebriformi. Imunofenotipic exprimă aspect de limfocit T matur helper CD2, CD3, CD4, CD5. Histopatologic leziunile cutanate se caracterizează prin infiltrare de derm superficial cu limfocite atipice şi a epidermului profund unde se pot observa pseudoabcese Pautrier, expansiune centrifugă a infiltratului limfoid şi polimorfism infiltrativ celular asociat (limfocite, plasmocite, histiocite şi plasmocite). Sindromul Sezary reprezintă triada: eritrodermie exfoliativă, poliadenopatii, descărcare leucemică în circulaţie. Celulele atipice în sânge variază între 15-20 % în cazurile cu plăci şi tumori cutanate şi peste 90 % în formele cu eritrodermie generalizată. Rata de supravieţuire depinde de stadiu. Supravieţuirea medie este 8-9 ani, de obicei decesul producându-se prin complicaţii septice.(28,29,30) Leucemia prolimfocitara T este descrisă în 1987. Spre

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 2, 2011, pag. 60

deosebire de cea de tip B are un comportament agresiv. Reprezintă 30% din leucemiile de tip T. Clinic apare la vârstnici cu hepatosplenomegalie, afectare cutanată, anemie şi trombocitopenie, leucocitoză. Morfologic celula din LPL este cu nucleu reniform, neregulat, cu nucleoli mici, citoplasma eozinofilă. Au fenotip de celulă T matură CD4 +, CD8 -;10% au CD4 -, CD8.

BIBLIOGRAFIE 1. Steaven Swerdlow, Elaine S.Joffe, Stefano Aues. Pileri,

Herald Stein, Jurgen Thiele, James W. Vardiman-WHO Classification of tumours of haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th Edition, Lyon 2008, pg 269-319

2. William R Macon, Thomas Mc Curtey, Paul J. Kurtin, Ahmet Dogan-Diagnosis and Clasification of Lymphomas-Wintrobe’s Clinical Hematology twelfth edition,2009, vol 2 , pg 2071

3. Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al editors-World Health Organization Classification of tumors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue Lyon, France:ARC Press 2001

4. Naoki Mori, Takehiro Matsuda, Masayuki Tadano, Takao Kinjo, Yasuaki Yamada,Kunihiro Tsukasaki, Shuichi Ikeda, Yoshihiro Yamasaki, Yuetsu Tanaka, Takao Ohta, Teruo Iwamasa, Masao Tomonaga,and Naoki Yamamoto . Apoptosis Induced by the Histone Deacetylase Inhibitor FR901228 in Human T-Cell Leukemia Virus Type 1-Infected T-Cell Lines and Primary Adult T-Cell Leukemia Cells. Journal of Virology, May 2004, p. 4582-4590, Vol. 78, No. 9

5. Dahmoush L, Hijazi Y, Barnes E, Stetler-Stevenson M, Abati A. Adult T-cell leukemia/lymphoma: a cytopathologic, immunocytochemical, and flow cytometric study. HTLV –DOCTOR’S DOCTOR Cancer. 2002 Apr 25;96(2):110-6.

6. Mujahid A. Rizvi, Andrew M. Evens, Martin S. Tallman, Beverly P. Nelson, and Steven T. Rosen T-cell non-Hodgkin lymphoma Blood, 15 February 2006, Vol. 107, No. 4, pp. 1255-1264.

7. Saba Jamal, Louis J. Picker, Deborah B. Aquino, Robert W. McKenna, Brian Dawson, Steven H. Kroft Immunophenotypic Analysis of Peripheral T-Cell Neoplasms A Multiparameter Flow Cytometric Approach Am J Clin Pathol 2001;116:512-526

8. Andrea Gallamini, Caterina Stelitano, Roberta Calvi, Monica Bellei, Daniele Mattei, Umberto Vitolo, Fortunato Morabito, Maurizio Martelli, Ercole Brusamolino, Emilio Iannitto, Francesco Zaja, Sergio Cortelazzo, Luigi Rigacci, Liliana Devizzi, Giuseppe Todeschini, Gino Santini, Maura Brugiatelli, and Massimo Federico, for the Intergruppo Italiano Linfomi . Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study Blood, 1 April 2004, Vol. 103, No. 7, pp. 2474-2479

9. Savage K et al-Characterisation of peripheral T cell Lymphomas North American institution by the WHO classification. Ann Oncol 2004;15:1467-1475

10. Dalton RR, Rassidakis GZ, Atwell C, Wang S, Oyarzo MP, Medeiros LJ.Department of Hematopathology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA. Differential expression of cyclin D3 in ALK+ and ALK- anaplastic large cell lymphoma. Hum Pathol. 2005 Jul;36(7):806-11

11. Vassallo J, Lamant L, Brugieres L, Gaillard F, Campo E, Brousset P, Delsol G. ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma Mimicking Nodular Sclerosis Hodgkin's

Lymphoma: Report of 10 Cases. .Am J Surg Pathol. 2006 Feb;30(2):223-229. Abstract quote

12. Kerry J. Savage Aggressive Peripheral T-Cell Lymphomas (Specified and Unspecified Types) . The American Society of Hematology 2005,pg 267-277

13. Berge RL,Bruin PC et al-ALK negative anaplastic large cellLymphoma unspecified ; Histopathology 2003:43:462-469

14. C. Dobrea, C. Iosif, D. Terzea, F. Vasilescu,L. Caban,F. Andrei,M. Ceausu,G. Butur,C. Ardeleanu,F. Halalau. „Anaplastic large cell lymphoma- pathological and immunohistochemical findings”.XXVth. International Congress of the International Academy of Pathology, Ljubljana, Slovenia, oct 2003, publicat in Histhopathology, suppl 1, 2003

15. Oscon B. Goodman Jr , Nam H. Dang- Mature T cell and Natural Killer cell Lymphomas- Williams Hematology, Eighth Edition; pg 1609

16. John P. Greer, Marsha C. Kinney and Thomas P. Loughran, Jr. T Cell and NK Cell Lymphoproliferative Disorders T Cell and NK Cell Lymphoproliferative Disorders I. Extranodal T and NK-cell Neoplasms— Diagnostic Challenges

17. Li T, Zhang B, Ye Y, Yin H. Immunohistochemical and genetic analysis of Chinese nasal natural killer/T-cell lymphomas ,Hum Pathol. 2006 Jan; 37 (1); 54-60

18. Dupuis J, Boye K, Martin N, Copie-Bergman C, Plonquet A, Fabiani B, Baglin AC, Haioun C, Delfau-Larue MH, Gaulard P. Expression of CXCL13 by Neoplastic Cells in Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma (AITL): A New Diagnostic Marker Providing Evidence That AITL Derives From Follicular Helper T Cells. Expression of CXCL13 by Neoplastic Cells in Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma (AITL): A New Diagnostic Marker Providing Evidence That AITL Derives From Follicular Helper T Cells.Am J Surg Pathol. 2006 Apr;30(4):490-494.

19. Dorfman DM, Brown JA, Shahsafaei A, Freeman GJ.*Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA; Programmed Death-1 (PD-1) is a Marker of Germinal Center-associated T Cells and Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma . Am J Surg Pathol. 2006 Jul;30(7):802-810.

20. Gale J,Simond P,Wright T-Enteropathy Type Intestinal T cell Lymphoma : Clinical Features and Treatment of 31 pacients in single Center ;J of Clinical Oncology, vol 18, no 4, 2000:795-803

21. J. Vose Peripheral T-Cell Non-Hodgkin Lymphoma, Hematology/Oncology Clinics of North America, Volume 22, Issue 5, Pages 997-1005

22. Belhadj K,Reyes F,Farcet J P et al-Hepatosplenic γδ T cell Lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome report an a series of 21 pacients;Blood 2003, vol102 Nr 13:4261-4269

23. Taguchi A,Mutsuko M et al-Gamma/Delta T cell Lymphoma;internal Medicine vol 43, No2,2004:120-125

24. Arnulf P,Cope C,Goulard P et al-Nonhepatic γδ T cell Lymphoma.A subset of cytotoxic lymphoma ;Blood vol91,No5 1998: 1723-1731

25. Wei Z,Hua liu,Liang Y et al- Hepatosplenic γδ T cell Lymphoma; World J Gastroenteral 2005:11:3792-3734

26. Rassidakis GZ, Thomaides A, Atwell C, Ford R, Jones D, Claret FX, Medeiros LJ. JunB expression is a common feature of CD30+ lymphomas and lymphomatoid papulosis. JunB expression is a common feature of CD30+ lymphomas and lymphomatoid papulosis. Mod Pathol. 2005 Oct;18(10):1365-70.

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 2, 2011, pag. 61

27. Wozniak MB, Piris MA. Cutaneous T-cell lymphoma: two faces of the same coin-J Invest Dermatol,2010 feb;130 (2):563-575

28. Talpur R, Lifshitz O, Breuer-Mcham J, Duvic M. Increased serum immunoglobulin levels are common in mycosis fungoides and Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol 2002 Nov;47(5):685-91

29. Kakinuma T, Sugaya M, Nakamura K, Kaneko F, Wakugawa M, Matsushima K, Tamaki K. Thymus and activation-regulated chemokine (TARC/CCL17) in mycosis fungoides: Serum TARC levels reflect the disease activity of mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2003 Jan;48(1):23-30

30. Larisa J. Geskin- Cutaneous T cell Lymphoma(MF and SS) -Williams Hematology, Eighth Edition; pg 1595