Le vasculiti crioglobulinemiche

CASO CLINICO• Pz di sesso femminile, età 61 anni, 4 figli,

vino in modiche quantità fino al 2000.• Visitata nel marzo 2003. • Appendicectomizzata.• trasfusioni in occasioni di un parto.• Ipertransaminasemia stabile da circa 30 anni• riscontro recente di positività per HCV.• Da due anni diabete mellito. • Pratica biopsia epatica con rilievo di

epatopatia cronica ad evoluzione cirrotica. • Inoltre viriemia HCV ad alto titolo e genotipo

1B

• Inizia terapia con Interferone pegilato 2b, 12 k Dal a 1.5 mcg/Kg/settimanali e Ribavirina a circa 10 mg/Kg/die ottenedo una negativizzazione della viremia e normalizzazione delle transaminasi.

• Pratica tale terapia a dosaggio pieno per 12 mesi.• Dopo 1 mese dalla sospensione, evidenza di

porpora palpabile degli arti inferiori, artralgie, astenia e ipertransaminasemie con valore 10 volte la norma.

• Crioglobulinemia a livello sierico con viremia positiva ad alto titolo.

• Raccordo anamnestico evidenzia come le manifestazioni cutanee si fossero già presentate sporadicamante alcuni anni prima.

CRIOGLOBULINEMIACRIOGLOBULINEMIA

La crioglobulinemia è definita come la presenza di immunoglobuline (Ig) circolanti monoclonali o policlonali che precipitano a freddo, cioè a temperature al di sotto di 37 °C, con consumo dei fattori del complemento.

VASCULITE CRIOGLOBULINEMICA

Le vasculiti crioglobulinemiche (VC) comprendono un gruppo di patologie sistemiche caratterizzate da lesioni infiammatorie interessanti vasi di medio e piccolo calibro (vasculite leucocitoclastica), secondarie alla deposizione di immunocomplessi circolanti crioprecipitabili e complemento ad andamento cronico

CLASSIFICAZIONE DELLE CRIOGLOBULINEMIE

Tipo 1

Singola Monoclonale

Ig M

(rar. Ig G)

Waldestrom

Mieloma M.

M. Linfoprol.

Tipo 2

Mista con Componente Monoclonale

Ig M (monocl./FR)

Ig G (policl.)

Infezioni cron.

Autoimmunità

M. Linfoprol.

Tipo 3

Mista policlonale

Ig M – Ig G Infezioni cron.

Autoimmunità

M. Linfoprol.

PATOGENESICR

La CRIOGLOBULINEMIA MISTA (tipo 2 o 3) si associa all’infezione da HCV nell’80-90% dei casi. L’HCV virus epatotropo e linfotropo favorisce una proliferazione policlonale di linfociti B.

HCV

E2

CD81 TranslocazioneT (14; 18)

LINFOCITA B

ATTIVAZIONE OLIGOCLONALE

c-myc

LNH B

IG OLIGOCL.

CMATTIVAZIONE

MONOCLONALE

apoptosi

Bcl -2

• Maggiore suscettibilità genetica;• Prolungata stimolazione antigenica;• Attivazione policlonale dei linfociti B;• Particolari proprietà superantigeniche di

agenti infettivi; • Attivazione di protoncogeni; • Riduzione della clearance degli

immunocomplessi circolanti da parte del sistema reticolo-endoteliale nel fegato;

• Cross-reattività dei vari antigeni.

COFATTORI

IG Mono/oligoclonali

parete vasale

Linfocita B “attivato”

Attivazione complementoCitochineRichiamo leucociti

VASCULITE LEUCOCITOCLASTICA

PATOGENESIV.C.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

TRIADE DI MELTZER

ASTENIAARTRALGIEPORPORA PALPABILE ORTOSTATICA

inoltreINTERESSAMENTO MULTIDISTRETTUALE

STADIAZIONE

E’ possibile dividere la VC in tre stadi clinici corrispondenti ad una malattia progressivamente più severa e ad una prognosi più infausta, ed in due varietà cliniche, A e B a seconda che la funzionalità renale sia normale o alterata

VARIETA’ A Funzione renale normale con:

  creatinina <1.4 mg/dl

  proteinuria<0.14g/24 h

VARIETA’ B Funzione renale alterata con:

  creatinina >1.4 mg/dl

  proteinuria >0.14 mg/dl

STADIO I Porpora a livello dei segmenti distali degli arti inferiori

  Astenia

  Artralgie

  Funzione epatica normale

  Bilirubinemia totale<2.o mg/dl, Albuminemia>3.5g. per dl, INR<1.2

  Quadro istologico epatico di lesioni minime o Epat. Cron. Persistente

  Infiltrati B linfocitari a livello midollare

STADIO II 

Porpora agli arti inferiori ed al tronco (score 2)

  Neuropatia periferica, sensitivo-motoria, lieve o moderata

  Danno epatico moderato

  Bilirubinemia tot. tra 2.0-3.0 mg/dl, Albuminemia compresa fra 3.5 e 2.8 g/dl, INR >1.2

  Quadro istologico epatico di epatite cronica attiva

STADIO III

 

Ulcere cutanee arti inferiori e/o al tronco

  Neuropatia periferica sensitivo-motoria grave

  Quadro istologico e bioumorale di cirrosi epatica

  Segni di ipertensione portale e/o encefalopatia epatica

  Quadro istologico osteomidollare o linfonodale di LNH

SIEROLOGIA (1)Rilievo e tipizzazione crioglobuline

• Sangue venoso posto a 37 C° per 2 ore, per ottenere una completa coagulazione,a 4 C° per 96 ore affinchè le crioproteine possano precipitare.

• I crioprecipitati, detti crioliti, sono sottoposti a lavaggio in 4 tempi

• Immunolettroforesi su gel di poliacrilamide o immunofissazione delle compononti mono e policlonali

SIEROLOGIA (2)

• Ipocomplementemia, nel 90% dei pazienti con VC, distingue tali vasculiti da quelle normo o iper complementinemiche con ANCA positivi quali la GRANULOMATOSI DI WEGENER.

• Fattore 4 del complemento • Fattore 3 del complemento decorso fluttuante• Fattore reumatoide circolante presente ad alto

titolo.

SIEROLOGIA (3)

• Anticorpi anti virus C dell’epatite nel 90% dei casi

• HCV Rna presente nell’80% dei casi (ricercarlo nel criocrito!)

• Ipertransaminasemia, creatinina, proteinuria

• Anticorpi anti HBV, HBS ag, anticorpi antinucleo, antimuscololiscio, antifosfolipidi

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

PanarteriteArterite a cellule giganti di HortonVasculiti cerebrali

Tutte con coinvolgimento di vasi di piccolo e medio calibro

TERAPIA (1)• Fino a pochi anni fa, utilizzo di immunosoppressori

(ciclofosfamide, azatioprina, metotrexate) a dosi medio-bassi nell’ipotesi di una patogenesi autoimmune

• La terapia steroidea ad alto dosaggio riservata soprattutto alle fasi di acuzie e di grave compromissione renale.

• Plasmaferesi • Una dieta a basso contenuto antigenico (low antigen

content diet / LAC – diet) è stata utilizzata in molti disordini mediati da immunocomplessi (GN da IgA). Tale dieta migliora la clearance degli immunocomplessi favorendo l’attività del SRE.

• Dopo la scoperta della stretta correlazione tra CM e virus C, si preferisce utilizzare interferone (IFN ) per la sua azione antiproliferativa, immunomodulante nonché antivirale.

• Attualmente si utilizzano gli interferoni pegilati (Peg-IFN), strutturati per avere un’emivita maggiore e quindi un titolo costante a livello ematico e associati alla ribavirina, farmaco antivirale analogo degli acidi ribonucleici

Risposta sostenuta 50%

TERAPIA (2)

Complicanze della terapia con interferone

Peggioramento della neuropatia periferica sensitivo-motoria

Poliartriti similreumatoidiDisordini tiroideiDisfunzioni erettili

Si aspettano risultati sulla sperimentazione dei vaccini contro l’HCV, la terapia con vaccino ricombinante avrebbe come obiettivo quello di impedire l’evoluzione clinica delle infezioni da HCV in forme extraepatiche complicate, comprese le VC.

PROSPETTIVE (1)

RITUXIMAB, anticorpo monoclonale chimerico che lega l’antigene di superfice CD20 dei linfociti B. Dopo inibizione selettiva delle cellule B è stato osservato un miglioramanto clinico-sierologico delle VC

PROSPETTIVE (2)

CONCLUSIONI (1)

• L’approccio terapeutico delle VC va modulato in ogni singolo paziente e sulla base della gravità del quadro clinico

• Durante le fasi asintomatiche della malattia non è necessario ALCUN TRATTAMENTO.

• Per sintomi lievi-moderati, come la porpora sono utili bassi dosaggi di STEROIDI.

• Nelle forme più gravi utilizzo di INTERFERONE PEGILATO-RIBAVIRINA soprattutto se coesiste epatite attiva

I casi più gravi con severe manifestazioni vasculitiche devono essere trattati

prontamente con terapia combinata basata su

• PLASMAFERESI• ALTE DOSI DI STEROIDI• IMMUNOSOPPRESSORI

• RITUXIMAB (?)È utile monitorare la malattia con particolare

attenzione alle complicanze neoplastiche (LNH)

CONCLUSIONI (2)