Dr. Federico Guerra

Clinica di Cardiologia ed Aritmologia

Università Politecnica delle Marche

Ivabradina e scompenso cardiaco

La FC nel paziente con scompenso cardiaco

J Am Coll Cardiol 2007;50:823-30. 3. Levine HJ. J Am Coll Cardiol 1997;30:1104-6. Bohm M, et al. Lancet 2010;376: 886-94. Swedberg K, et al. J Am Coll Cardiol 2012;59:1938-45

• Disfunzione endoteliale e aumento dello stress ossidativo

• Instabilità di placca • Aumento del consumo miocardico di ossigeno • Riduzione della durata della diastole con

conseguente riduzione della perfusione coronarica

• Rimodellamento negativo del ventricolo sinistro • Riduzione del riempimento ventricolare sinistro

Habal M.V., et al. Circ. Heart Fail. 2014; 7: 12-20; Antoni M.L. et al Eur. Heart J. 2012; 33: 96-102

FC ed eventi

30-day CV death

1-year CV death

FC e mortalità: Trial sui β bloccanti

Kjekshus J et al Eur Heart J. 1999;1(suppl H):H64-H69.

0

50

Rid

uzio

ne

mo

rta

lità

(%

)

Riduzione FC a riposo (bpm)

0

timolol

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

10

20

30

40 metoprolol

propranolol

propranolol

practolol

sotalol

oxprenolol pindolol

oxprenolol

alprenolol

Kjekshus J et al Eur Heart J. 1999;1(suppl H):H64-H69.

Beta-bloccanti nei grandi trials

β-bloccanti nello SC Dose “evidence based”

Bisoprololo 8.6 (-14%)

Carvedilolo 37 (-26%)

Metoprololo succinato

159 (-21%)

β-bloccanti nello SC Dose media effettiva

CIBIS II (bisoprololo): 43% 10 mg 1/3 < 5 mg

MERIT-HF (metoprololo): 1/3 non a target dose

Bisoprololo 10 mg od

Carvedilolo 25-50 mg bid

Metoprololo succ 200 mg od

Nebivololo 10 mg od

Beta-bloccanti nel mondo reale

Gheorghiade M et al. Congest Heart Fail. 2012;18:9–17

Dose dopo un programma di implementazione

Ivabradina • Target specifico: la corrente If

• Riduce la pendenza della fase di potenziale diastolico del tessuto di conduzione

• Aumenta la durata della diastole

Nessun impatto su: Ripolarizzazione ventricolare Contrattilità miocardica Pressione arteriosa

Gittata cardiaca

Contrattilità cardiaca

Perfusione periferica

Attivazione SNS Attivazione SRAA

Rimodellamento Cardiaco

Apoptosi Necrosi Fibrosi Ipertrofia Down-regulation

β-recettori

LVD / Insufficienza cardiaca

β-bloccante ACE-I

Ivabradina mantiene la GC

Ivabradina (azione indiretta)

Azione sinergica

Inclusion criteria • Nondiabetic 55 years, diabetic 18 years

• Documented coronary artery disease

• Sinus rhythm and resting heart rate 60 bpm

• Documented left ventricular systolic dysfunction (<40%)

• Clinically stable for 3 months with regards to angina or heart failure

symptoms or both

• Therapeutically stable for 1 month (appropriate or stable doses

of conventional medications)

Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

Study design

Visits

Follow-up for 12 to 35 months–median 19 months

Ivabradine 5 mg 7.5 mg bid

Placebo bid

Multicenter (781 centers / 33 countries) randomized trial

10 917 patients with stable CAD and left ventricular dysfunction (EF <40%)

Already receiving appropriate conventional cardiovascular medical therapy

Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

Primary endpoint

% with primary composite end point of CV death, hospitalization for acute MI, or for new-onset or worsening heart failure

Ivabradine

Placebo

P=0.94

Hazard ratio = 1.00 (0.91 – 1.10)

0

5

10

15

20

25

Years

0 0.5 1 1.5 2

Heart rate above 70 bpm increases

risk of myocardial infarction by 46%

Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

Heart rate above 70 bpm increases risk

of coronary revascularization by 38%

Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

0.114 31% 0.69 Fatal MI

0.023 22% 0.78 Fatal and nonfatal MI or unstable angina

0.016 30% 0.70 Coronary revascularization

0.009 23% 0.77 Fatal and nonfatal MI, unstable angina,

or revascularization

0.001 36% 0.64 Fatal and nonfatal MI

P value Risk

reduction

Hazard

ratio

Predefined end point

Ivabradine reduces all coronary events in coronary patients with HR ≥70 bpm

Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

Primary objective

To evaluate whether the If inhibitor ivabradine

improves cardiovascular outcomes

in patients with:

1. Moderate to severe chronic heart failure

2. Left ventricular ejection fraction 35%

3. Heart rate 70 bpm in sinus rhythm

4. Best recommended therapy

Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81

18 years

Class II to IV NYHA heart failure

Ischaemic/non-ischaemic aetiology

LV systolic dysfunction (EF 35%)

Heart rate 70 bpm

Sinus rhythm

Documented hospital admission for worsening heart failure 12 months

Inclusion criteria

Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81

Study design

Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81

HR and tolerability

Ivabradine 5 mg bid

Matching placebo, bid

Every 4 months D0 D14 D28 M4

Ivabradine 7.5/5/2.5 mg bid according to

Screening

7 to 30 days

3.5 years

0 6 12 18 24 30

40

30

20

10

0

Primary composite endpoint (CV death or hospital admission for worsening HF)

18%

Cu

mu

lati

ve f

req

ue

ncy

(%

)

Placebo

Ivabradine

HR = 0.82 (0.75–0.90)

P < 0.0001

Months

Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):875-885

0 6 12 18 24 30

30

20

10

0

Hospitalization for HF

26%

Placebo

Ivabradine

HR = 0.74 (0.66–0.83)

P < 0.0001

Months

Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):875-885

30

20

10

0

HR = 0.74 (0.66–0.83)

P < 0.0001

Cu

mu

lati

ve f

req

ue

ncy

(%

)

Death from heart failure

26%

0 6 12 18 24 30

10

5

0

HR = 0.74 (0.58–0.94)

P = 0.014

Placebo

Ivabradine

Months

Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):875-885

Cu

mu

lati

ve f

req

ue

ncy

(%

)

Adverse events

Ivabradine

N=3232, n (%)

Placebo

N=3260, n (%) p value

All adverse events 2439 (75%) 2423 (74%) 0.303

Symptomatic bradycardia 150 (5%) 32 (1%) <0.0001

Asymptomatic bradycardia 184 (6%) 48 (1%) <0.0001

Atrial fibrillation 306 (9%) 251 (8%) 0.012

Phosphenes 89 (3%) 17 (1%) <0.0001

Blurred vision 17 (1%) 7 (<1%) 0.042

Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):875-885

Tardif JC, et al. European Heart Journal (2011) 32, 2507–2515

63 bpm

61 bpm

2.5 mg/bid 7.5 mg/bid 1.25 mg/bid 5 mg/bid

73 bpm 71 bpm

Bisoprololo Ivabradina

Baseline

1 mese dopo titol.

Sargento L. et al. Am. J. cardiovasc. Drugs 2014 – published online

Pazienti ricoverati per IC sistolica acuta

Ivabradina entro il 2° giorno nel 60% dei pazienti

Ivabradina 5 (2.5 se > 75 anni) e poi titolata a 7.5 mg/bid (dopo 72 h)

T0 = Ospedalizzazione; T2 = Appena prima della somministrazione di ivabradina

T3 = 24 h dopo la somministrazione di ivabradina; T4 = Dimissione

Ivabradina nello scompenso acuto

De Ferrari G.M. et al Eur. J. of Heart Fail. 2008; 10: 550-555

Ivabradina nello scompenso severo

Ivabradina i.v.

Pazienti ricoverati per AHF

FE = 21%

NYHA III-IV

Ivabradina i.v. per 3 h

Pressioni polmonari

Gittata cardiaca

Resistenze sistemiche e polmonari

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3

inci

de

nce

of

pri

mar

y co

mp

ost

ie e

nd

po

int

(%)

Time (years)

Ivabradine, Less severe

Ivabradine, Severe

Placebo, Less severe

Placebo, Severe

Efficacy of ivabradine in patients

according to heart failure severity

Borer JS, et al. Am J Cardiol. 2013. 2014;113(3):497-503

Patients with heart rate ≥70 bpm

HR P for interaction

Primary composite endpoint

Less severe heart failure

(NYHA II or III and LVEF>20%)

0.82

0.854 Severe heart failure

(NYHA IV and/or LVEF≤20%)

0.84

Cardiovascular death

Less severe heart failure 0.94 0.264

Severe heart failure 0.78

Hospitalisation for worsening heart failure

Less severe heart failure 0.73 0.419

Severe heart failure 0.83

Efficacy of ivabradine in patients

according to heart failure severity

Ivabradine can be safely used in severe heart failure, and may improve clinical outcomes, independently of

disease severity

Borer JS, et al. Am J Cardiol. 2013. 2014;113(3):497-503

Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128

Paziente HF ospedalizzato de novo

Paziente HF riospedalizzato

Conclusioni

• La frequenza cardiaca è un fattore di rischio nei pazienti con scompenso cardiaco.

• Ivabradina è un farmaco consigliato nei pazienti con scompenso cardiaco, NYHA II-IV, LVEF ≤ 35%, ritmo sinusale e FC ≥ 70 bpm nonostante terapia medica ottimizzata.

• I benefici netti legati a questo farmaco potrebbero andare oltre a quelli legati alla riduzione di frequenza cardiaca.

f.guerra@univpm.it

Grazie per l’attenzione