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Scompenso Cardiaco: Corso teorico-

pratico di formazione generale

Scompenso Cardiaco da

chemioterapici

Dott. Marzia Lotrionte

Unità per lo Scompenso Cardiaco e la Riabilitazione [email protected]

16 Ottobre 2010 - Roma

DEFINIZIONE

The cardiac review and evaluation committee supervising trastuzumab clinical trials defined drug-associated cardiotoxicity as one or more of the following:

– 1) cardiomyopathy in terms of a reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF), either global or more severe in the septum;

– 2) symptoms associated with heart failure (HF);

– 3) signs associated with HF, such as S3 gallop, tachycardia, or both;

– 4) reduction in LVEF from baseline that is in the range of less than or equal to 5% to less than 55% with accompanying signs or symptoms of HF, or a reduction in LVEF in the range of equal to or greater than 10% to less than 55%, without accompanying signs or symptoms.

This definition does not include subclinical cardiovascular damage that may occur early in response to some chemotherapeutic agents.

Thus, to date, an ideal definition is lacking.

And the estimated risk of anthracycline-induced clinical heart failure increased with time to 5.5% at 20 years after the start of anthracycline therapy.

In patients treated with a cumulative anthracycline dose of 300mg/m² or more the risk was even higher, almost 10%.

The incidence of anthracycline-induced asymptomatic cardiac dysfunction has been reported to be more than 57% at a median of 6.4 years after treatment.

INCIDENZA

ACUTA: subito dopo la prima somministrazione

- età più avanzata

- singola grossa dose

- spesso reversibile

-palpitazioni, dolore toracico, anomalie ECG, aritmie SV e V, ipotensione, mio-

pericardite

SUBACUTA: da giorni a settimane dopo il trattamento

- rara e spesso asintomatica

- percicardite tossica e/o miocardite

CRONICA: mesi o anni dopo l’ultima somministrazione

a) ad esordio precoce: - durante o entro 1 aa dal termine tp

- incidenza 1.6-2.1%

- più maligna

- sintomi e segni clinici di SCC

b) ad esordio tardivo: - decenni per svilupparsi

- incidenza a 6 aa: 65%

- mortalità 30-60%

- 4 volte più frequente sesso F

- sintomi e segni clinici di SCC

Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-578578

CLASSIFICAZIONE

- fattori legati al farmaco: combinazione con altri chemioterapici

sequenza di somministrazione

modalità di somministrazione

dose cumulativa somministrata

- fattori legati al paziente: età > 60 anni

sesso F

RT mediastinica

pregressa chemiotp con Ant

valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse

ipertensione arteriosa

disordini elettrolitici

predisposizione genetica

Kremer LC, et al. Ann Oncol 2002Kremer LC, et al. Ann Oncol 2002

FATTORI DI RISCHIO

J Clin Oncol 2005;23:7811-19J Clin Oncol 2005;23:7811-19

Fattori di rischio clinico-dipendenti

Maggioni, aprile 1998Maggioni, aprile 1998

SOPRAVVIVENZA

Cleland JGF Heart August 2008 Vol 94;8Cleland JGF Heart August 2008 Vol 94;8

Mortalità a 2 aa nei pazienti con Scompenso Cardiaco nei recenti trials clinici

Strategie convenzionali:- ELETTROCARDIOGRAMMA

alterazioni ST-T, aritmie SV e V, anomalie QRS, dispersione

QTc bassa sensibilità e specificità

- ECOCARDIOGRAMMA

EF, funz diastolica, dimensioni V

influenzata da pre e post-carico

buona sensibilità, bassa specificità

associata a radionuclidi o dobutamina

- PET/RMN CON GADOLINIO gold standard per LVEF

alto rapporto costo/benefici

- BIOPSIA ENDOMIOCARDICA VENTRICOLARE

alta sensibilità e specificità

invasiva

errori di campionamento

mancanza di expertise universali

Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667

MONITORAGGIO CARDIACO (1)

Strategie future

- HEART RATE VARIABILITY

- analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter

- indice indipendente di mortalità e morbilità in CM post-ischemica

- ulteriori studi per la specificità

Van de Graaf WT et al, Heat 1999;81:419-23

-MARKERS BIOUMORALI

- Troponine

- NT-proBNP

Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667

MONITORAGGIO CARDIACO (2)

Cardinale et al. Circ. 2004;109:2749-2754

Troponin I is valuable in detecting Cardiotoxicity

Cipolla CM et al, Clinical Chemistry2005;51:1405-1410Cipolla CM et al, Clinical Chemistry2005;51:1405-1410

NT-proBNP E DISFUNZIONE CARDIACA

POSSIBILI FUTURI MARKERS

The diagnostic and prognostic value of other biomarkers used to monitor cardiovascular damage, such as myeloperoxidase should also be validated for clinical use in cardio-oncology.

Genomics, proteomics, and/or recently identifi ed oligoclonal B-cell repertoires may provide us with genomic profiLes and serological biomarkers for assessment of cardiotoxicity in the foreseeablE future.

TDI E DISFUNZIONE SISTOLICA

TDI E DISFUNZIONE DIASTOLICA

Dose cumulativa limitazioni limitazioni

Schedule modificate settimanali

infusioni

Rilascio selettivo liposomi

Agenti cardioprotettivi carvedilolo

ace-inibitori

suppl nutrizionali

bone marrow cells

Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86

POTENZIALI STRATEGIE PREVENTIVE

Ruolo protettivo degli ace-inibitori

Carvedilol appears protective during adriamycin based chemotherapy

Kalay et al. JACC. Dec 2006. 48:2258-62Data expressed as mean values.

POSSIBILI FUTURI FARMACI CARDIOPROTETTIVI (1)

Li L, Takemura G, Li Y, Miyata S, Esaki M, Okada H, Kanamori H, KhaiNC, Maruyama R, Ogino A, Minatoguchi S, Fujiwara T, Fujiwara H. Preventive effect of erythropoietin on cardiac dysfunction in doxorubicin induced cardiomyopathy. Circulation. 2006;113:535–543.

Li K, Sung RY, Huang WZ, Yang M, Pong NH, Lee SM, Chan WY, Zhao H, To MY, Fok TF, Li CK, Wong YO, Ng PC. Thrombopoietin protects against in vitro and in vivo cardiotoxicity induced by doxorubicin. Circulation. 2006;113:2211–2220.

Neilan TG, Jassal DS, Scully MF, Chen G, Deflandre C, McAllister H, Kay E, Austin SC, Halpern EF, Harmey JH, Fitzgerald DJ. Iloprost attenuates doxorubicin-induced cardiac injury in a murine model without ompromising tumour suppression. Eur Heart J. 2006;27:1251–1256.

POSSIBILI FUTURI FARMACI CARDIOPROTETTIVI (2)

Lipid-lowering agents have been indicated as protective agents against anthracycline-mediated cardiotoxicity ( 92 ), and, in particular, statins seem to have a chemopreventive and direct antitumor effect ( 93 , 94 ).

Whether statins may have protective or harmful effects on cancer risk is still a matter of debate, but the most recent reviews of the literature suggest that these drugs do not have short-term negative consequences on cancer risk ( 95 ).

Moreover, they can have an antithrombotic effect ( 96 ) that could lower the risk of thrombosis induced by anticancer treatment.

• Donna, 34 anni, pre-menopausa

• Obesità

• Giugno 2009: quadrantectomia destra +

linfoadenectomia

Carcinoma duttale infiltrante, 2.4 cm, G3

ER=0% PR=0% HER2-PT2 PN0 M0

CASO CLINICO

TRATTAMENTO ADIUVANTE

Valutazione cardiaca basale:

Ecocardiogramma: LVEF 65%

Luglio 2009 – Ottobre 2009: AC lypo 40 q21

4 cicli

Elettrocardiogramma: RS, FC 65 bpm, deviazione assiale sin.

Markers bioumorali: Tnt: < 0,01 ng/ml; NT-proBNP: 97 pg/ml

TRATTAMENTO ADIUVANTE

Valutazione cardiaca basale:

Ecocardiogramma: LVEF 65%

Luglio 2009 – Ottobre 2009: AC lypo 40 q21

4 cicli



COME STRATIFICARE IL RISCHIO DELLA PAZIENTE?

MODELLO DI RISK-SCORE

APPROCCIO PREVENTIVO E TERAPEUTICO

Valutazione cardiaca:

Ecocardiogramma standard: LVEF 38%, marcata ipocinesia SIV e parete inferiore medio-basale e apice



Ottobre 2009: lieve dispnea da sforzi moderati lievi edemi declivi bilaterali regrediti dopo

furosemide per os

Ecocardiogramma PW-TDI: onda S SIV: 5,3 cm/sec; onda S parete inferiore basale 5,5

cm/sec

Valutazione cardiaca:

Ecocardiogramma standard: LVEF 38%, marcata ipocinesia SIV e parete inferiore medio-basale e apice



Ottobre 2009: lieve dispnea da sforzi moderati lievi edemi declivi bilaterali regrediti dopo

furosemide per os

Ecocardiogramma PW-TDI: onda S SIV: 5,3 cm/sec; onda S parete inferiore basale 5,5

cm/sec

COME TRATTARE LA PAZIENTE?

Carvedilol appears protective during adriamycin based chemotherapy

Kalay et al. JACC. Dec 2006. 48:2258-62Data expressed as mean values.

Valutazione cardiaca ad 1 mese:

Ecocardiogramma: LVEF 45%, ipocinesia SIV e parete inferiore medio-basale e apice



CARVEDILOLO (Dilatrend) 6,25 mg ½ cp x 2/die per circa 10 giorni progressivo incremento fino a 25 mg ½ cp x2/die; Scomparsa dispnea da sforzi

TERAPIA CARDIOLOGICA

Valutazione cardiaca a 2 mesi:

Elettrocardiogramma: RS, FC 60 bpm, deviazione assiale sinEcocardiogramma standard: LVEF 65%,


CONCLUSIONI

To date, no guidelines have been developed specifically for the definition, detection, or therapy of cardiotoxicity from antineoplastic therapy, so it is imperative that these guidelines be defined.

Meanwhile, cancer patients with cardiovascular diseases should be treated based on the guidelines published by the American College of Cardiology and American Heart Association ( www . acc . org / quality and science / clinical / statements . htm ).

We suggest the need to develop a clinical risk-score of an integrated multidisciplinary approach to treat with lyposomal anthracycline’s derivates and standard therapy of heart failure all patients in medium-high risk class.

Queste e altre slides pertinenti sono disponibili sul sito web metcardio.org:

http://www.metcardio.org/slides.html

http://www.metcardio.org/slides.html

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