INFECTIA HIV/ SIDAINFECTIA HIV/ SIDA

19811981- tineri homosexuali in SUA cu pneumonie- tineri homosexuali in SUA cu pneumonie

cu Pn. jiroveci( Pn. carinii) si sarcom Kaposi; cu Pn. jiroveci( Pn. carinii) si sarcom Kaposi;

- MMWR- CDC - 5 iunie 1981;- MMWR- CDC - 5 iunie 1981;

19831983 - virus T limfotropic – virusul HIV 2 - virus T limfotropic – virusul HIV 2

( Popovic et al, 1984);( Popovic et al, 1984);

2008 2008 - premiul Nobel pentru Medicina - premiul Nobel pentru Medicina

(Luc Montagnier- Institutul Pasteur)(Luc Montagnier- Institutul Pasteur)

Romania- “ Viata medicala”, 1985Romania- “ Viata medicala”, 1985

Date epidemiologice AIDSDate epidemiologice AIDS( UNAIDS, aprilie 2008)( UNAIDS, aprilie 2008)

Pacienţi infectaţi

Prevalenţala adulţi

Infecţii noi 2007 Mortalitate2007

Africa subSahariană 22. 500.000 5% 1. 700. 000 1. 600. 000

Africa de Nord şi Est 380.000 0, 3% 35. 000 25 000

Asia de Sud şi Sud Est

4.000.000 0,3% 340.000 270.000

Asia de Est şi Nord 800.000 0, 1% 92. 000 32.000

Oceania 75000 0, 4 14.000 1.200

America Latină 1.600 000 0, 5 100.000 58.000

Caraibe 230.000 1% 17.000 11.000

Europa de Est şi Asia Centrală

1 600.000 0,9 % 150.000 55 000

Europa Centrală şi de Vest

760 000 0,3% 31 000 12 000

America de Nord 1 300 000 0, 6% 46 000 21 000

Total 33 200 000 0, 8% 2 500 000 2 100 000

TOTAL HIV/ SIDA( CUMULATIV 1985- 2009) DIN CARE 16. 153Cazuri HIV/ SIDA copii ( 0 – 14 ani la data diagnosticului) 9. 809

Cazuri HIV/ SIDA adulti ( > 14 ani la data diagnosticului) 6. 344

Total decese SIDA ( 1985- 2009) 5.552

Pierduti din evidenta HIV/ SIDA copii+ adulti 561

NUMAR PACIENTI HIV/ SIDA IN VIATA 10. 040

TOTAL SIDA ( CUMULATIV 1985- 2009) 11. 666

Cazuri SIDA COPII ( 0- 14 ani la data diagnosticului) 7. 805

Cazuri HIV adulti ( > 14 ani la data diagnosticului) 3. 861

TOTAL HIV( CUMULATIV 1992- 2009) 4. 487

Cazuri SIDA copii ( 0-14 ani la data diagnosticului) 2.004

Cazuri HIV adulti ( > 14 la data diagnosticului) 2. 483

CAZURI HIV. SIDA NOI, DEPISTATE IN PERIOADA 01. 01- 31. 12. 2009 415

CAZURI NOI HIV NOTIFICATE 210

CAZURI NOI SIDA NOTIFICATE 205

Total persoane in evidenta active HIV+ SIDA( varsta actuala) la 30 iunie 2009 8.857

Copii ( 0- 14 ani) 264

Adulti ( > 14 ani) 8. 593

Total pacienti beneficiari ai programului de TARV ( varsta actuala) la 30 iunie 2009 7. 560

Copii ( 0- 14 ani) 198

Adulti ( > 14 ani) 7. 362

DECESE 2009 104

Tendinţe ale infecţiei HIV după anul Tendinţe ale infecţiei HIV după anul

1990:1990:

Caracteristici ale infectiei HIV1 Caracteristici ale infectiei HIV 2

- a crescut numărul copiilor infectaţi care provin din familie şi nu din colectivităţi ;

- a crescut rolul transmiterii verticale, de la mamă la făt;

- numărul cazurilor de infecţie cu transmitere parenterală s-a redus aproape la zero, datorită măsurilor ce au fost luate privind sterilizarea materialelor sanitare şi utilizarea pe scara tot mai largă a materialelor de unica folosinţă.

- rata transmiterii sexuale este mult mai mică decât in cazurile HIV1;

- transmiterea verticala de la mama bolnava este sub 10%;

- nivelul viremiei este mult scazut, ceea ce ar putea explica contagiozitatea mai mica, evoluţia lenta şi cu o durată de evoluţie mai îndelungată către SIDA şi a fazei clinice de SIDA.

DefinitieDefinitie

Sindromul de imunodeficienţă dobândită ( AIDS- Sindromul de imunodeficienţă dobândită ( AIDS- Acquierd Immunodeficiency Syndrom) este manifestarea Acquierd Immunodeficiency Syndrom) este manifestarea clinică cea mai gravă clinică cea mai gravă

a infecţiei cu HIV şi se caracterizează prin apariţia infecţiilor a infecţiei cu HIV şi se caracterizează prin apariţia infecţiilor oportuniste, a neoplaziilor sau a altor manifestări clinice oportuniste, a neoplaziilor sau a altor manifestări clinice ameninţătoare de viaţă datorate imunodepresiei instalate prin ameninţătoare de viaţă datorate imunodepresiei instalate prin scăderea limfocitelor T, purtătoare a receptorului specific scăderea limfocitelor T, purtătoare a receptorului specific pentru virus, glicoproteina CD4. pentru virus, glicoproteina CD4.

Infecţia are o evolutie stadială, debutând cu manifestări Infecţia are o evolutie stadială, debutând cu manifestări clinice de infecţie benignă urmată de o stare de sănătate clinice de infecţie benignă urmată de o stare de sănătate aparentă, după care se instalează faza de remanifestare aparentă, după care se instalează faza de remanifestare clinică, progresivă, finalizată cu exitus. clinică, progresivă, finalizată cu exitus.

Organismul în luptă cu microorganismele

Limfocit B Limfocit CD4 Macrofag

Bacterii Ciuperci Paraziţi Virusuri

Ce înseamnă HIV/SIDA?

Limfocit CD4

Virusurile fabricate în organism vor infecta alte limfocite CD4 şi, în timp, organismul nu va mai avea “soldaţi” cu care să lupte împotriva infecţiilor

Ce face HIV în organism?Transformă limfocitele CD4 (soldaţii cu rol în apărarea Transformă limfocitele CD4 (soldaţii cu rol în apărarea

organismului) într-o fabrică ce produce noi şi noi virusuriorganismului) într-o fabrică ce produce noi şi noi virusuri

Limfocit CD4

Când virusul se înmulţeşte peste măsură şi sistemul de Când virusul se înmulţeşte peste măsură şi sistemul de apărare nu mai este eficient, apar semnele clinice de apărare nu mai este eficient, apar semnele clinice de

infecţie, complicaţiile secundare infecţieiinfecţie, complicaţiile secundare infecţiei

EpidemiologieEpidemiologie Contact sexual Contact sexual !! ( 0, 5% ( 0, 5% → 30 %) → 30 %) anaanal l vaginal vaginal oral oral

Calea parenteralaCalea parenterala

-- droguri i.v . : droguri i.v . : - - durata injectarii;durata injectarii;

- frecventa reutilizarii acelor;- frecventa reutilizarii acelor;

- frecventa utilizarii acelor cu alti parteneri;- frecventa utilizarii acelor cu alti parteneri;

- numarul administrarilor- numarul administrarilor

- - transmitere prin sange si derivatitransmitere prin sange si derivati ( 1: 2.000.000/ unitate transfuzata) ( 1: 2.000.000/ unitate transfuzata)

- - transplant transplant ( rinichi, ficat, inima, piele, os) ( rinichi, ficat, inima, piele, os) NUNU: cornee: cornee

■■ Calea perinatalaCalea perinatala: : prepartum;prepartum;

intrapartum;intrapartum;

postpartum ( lapte)postpartum ( lapte)

Profilaxia TMF + cezariana + intarzierea alaptatuluiProfilaxia TMF + cezariana + intarzierea alaptatului

EtiologieEtiologie Virus ARN ( Retrovirusuri)Virus ARN ( Retrovirusuri)

RETROVIRIDAERETROVIRIDAE : : - - oncovirusurioncovirusuri - lentivirusuri: HIV- lentivirusuri: HIV11 si HIV 2 si HIV 2 - spumovirusuri- spumovirusuri

StructuralStructural

• • nucleocapsida conica-nucleocapsida conica- structura proteica structura proteica

- - ARN viralARN viral - - enzimeenzime ( proteaza, integraza, reverstranscriptaza) ( proteaza, integraza, reverstranscriptaza)

• • anvelopa lipidicaanvelopa lipidica: Gp 41, Gp 120: Gp 41, Gp 120

Proprietatile virusuluiProprietatile virusului::

- variabilitate;variabilitate;- latenta celulara( strategia” latenta celulara( strategia” calului troian calului troian ”)”)

14

Structura HIV

15

28

HIV Structure

PatogeniePatogenie

Replicarea virala in celula gazda.Replicarea virala in celula gazda.

Repercursiunile infectiei asupra sistemului de Repercursiunile infectiei asupra sistemului de aparare a organismului.aparare a organismului.

Consecintele prabusirii mecanismelor de aparare Consecintele prabusirii mecanismelor de aparare a organismului.a organismului.

1.1. Replicarea virala:Replicarea virala:

- receptorul CD4 ( glicoproteina, 58 KDa)- receptorul CD4 ( glicoproteina, 58 KDa) - limfocitele T helper;- limfocitele T helper; - limfocitele B;- limfocitele B; - macrofagele;- macrofagele; - celulele dentritice din ganglionii limfatici, fibroblasti - celulele dentritice din ganglionii limfatici, fibroblasti

pulmonari,pulmonari, epiteliul timic;epiteliul timic; - celule nervoase;- celule nervoase; - celule digestive;- celule digestive; - celulele hepatice;- celulele hepatice; - celule retiniene;- celule retiniene; - celule miocardice- celule miocardice

+ CCR5(macrofage) + Cx CR4 ( celulelele T)+ CCR5(macrofage) + Cx CR4 ( celulelele T)

Gp 41 Gp 41 →→ fuziune fuziune →→ ARNARN retroviral retroviral

Gp- 120Gp- 120 ↓ ↓ reverstranscriptazeireverstranscriptazei

ADNADN proviral proviral

↓ ↓ integrazeiintegrazei

ADNADN gazdagazda

Productia de elemente virale Productia de elemente virale → → proteazei noi virioniproteazei noi virioni

21

HIV - Replication

22

CCR5 and CXCR4 Co-Receptors:CCR5 and CXCR4 Co-Receptors:HIV Binding and EntryHIV Binding and Entry

CCR5

CXCR4

T-Cell Surface

CD4

23

HIV-1 Envelope HIV-1 Envelope GlycoproteinsGlycoproteins

CD4

CCR5

gp120

gp41

T-Cell Surface

HIV-1

HIV-1 HIV-1 Envelope Envelope

Glycoprotein Glycoprotein

24

Binding of the gp120 Subunit of the Binding of the gp120 Subunit of the HIV-1 Envelope Glycoprotein to HIV-1 Envelope Glycoprotein to

CD4CD4HIV-1

T-Cell Surface

CD4

CCR5

gp120

gp41

25

Conformational Change Conformational Change Exposes theExposes the

Co-Receptor Binding Site in Co-Receptor Binding Site in gp120gp120HIV-1

T-Cell Surface

CD4

CCR5

gp120

gp41

26

Conformational Change Allows Conformational Change Allows gp120 to Bind to the Co-Receptorgp120 to Bind to the Co-Receptor

HIV-1

T-Cell Surface

CD4

CCR5

gp120

gp41

27

Fusion of HIV and T-Cell Fusion of HIV and T-Cell MembranesMembranes

HIV-1

T-Cell Surface

HIV-1 Nucleocapsid

HIV-1 RNA

28

CCR5 Antagonists Target HIV Binding CCR5 Antagonists Target HIV Binding and Fusion With CD4 Cellsand Fusion With CD4 Cells

T-Cell Surface

CCR5Antagonist

CCR5

CD4

29

Binding of CCR5 AntagonistBinding of CCR5 AntagonistCauses a Conformational ChangeCauses a Conformational Change

T-Cell Surface

CCR5

CD4

CCR5Antagonist

2. Repercursiunile asupra sistemului de 2. Repercursiunile asupra sistemului de aparare a organismuluiaparare a organismului

- distrugere directa;distrugere directa;- distrugere prin mecanism imunologic ;distrugere prin mecanism imunologic ;- Apoptoza;Apoptoza;

________________

celulele Tcelulele T

celulele Bcelulele B

macrofagemacrofage

Rolul chemokinelor în Rolul chemokinelor în chemotactismul leucocitelorchemotactismul leucocitelor

Înţelegerea mecanismelor relaţionale dintre sistemul Înţelegerea mecanismelor relaţionale dintre sistemul paracrin-autocrin şi sistemul imun.paracrin-autocrin şi sistemul imun.

Recrutarea şi activarea leucocitelor la nivel tisular ar Recrutarea şi activarea leucocitelor la nivel tisular ar juca un rol important în juca un rol important în apoptoza celulară.apoptoza celulară.

Existenţa unor subseturi specifice de leucocite (ex. Existenţa unor subseturi specifice de leucocite (ex. monocito-macrofagele, LT, eozinofilele, etcmonocito-macrofagele, LT, eozinofilele, etc..) precum ) precum şi fluctuaţia lor numerică par a fi elemente şi fluctuaţia lor numerică par a fi elemente importante în relaţie cu procesul inflamator. importante în relaţie cu procesul inflamator.

Leucocitele ar migra în directă legătură cu anumiţi Leucocitele ar migra în directă legătură cu anumiţi chemoatractanţi unidirecţionali – chemokine chemoatractanţi unidirecţionali – chemokine specifice.specifice.

Rolul chemokinelor în Rolul chemokinelor în chemotactismul leucocitelorchemotactismul leucocitelor

Chemokinele migrează către endoteliul Chemokinele migrează către endoteliul vascular vascular sanguin şi limfatic sanguin şi limfatic inducând expresia inducând expresia de adezine de adezine specifice la suprafaţa celspecifice la suprafaţa celulelorulelor endoteliale. endoteliale.

Funcţionează ca un cârlig agăţând leucocitele Funcţionează ca un cârlig agăţând leucocitele specifice ce trec prin spaţiul vascular. specifice ce trec prin spaţiul vascular.

Odată capturate, leucocitele ţintă primesc şi Odată capturate, leucocitele ţintă primesc şi permisiunea de a extravasa printre celpermisiunea de a extravasa printre celulele ulele endoteliale. endoteliale.

Migrarea către situs-ul infecţiei se face în baza Migrarea către situs-ul infecţiei se face în baza gradientului chemokinelor. gradientului chemokinelor.

Acest ultim stadiu al migrării leucocitelor se Acest ultim stadiu al migrării leucocitelor se numeşte chemotaxis.numeşte chemotaxis.

Clasificarea chemochinelorClasificarea chemochinelor

Chemokinele sunt înrudite structural, Chemokinele sunt înrudite structural, prezentând un pattern de reziduuri de cisteină prezentând un pattern de reziduuri de cisteină la domeniul amino-terminal. la domeniul amino-terminal.

Pe baza poziţiei reziduurilor de cisteină Pe baza poziţiei reziduurilor de cisteină chemokinele sunt clasificate în patru clase:chemokinele sunt clasificate în patru clase:

CXC (familila CXC (familila alpha chemokinealpha chemokine), ), ““-CC-„ (familia -CC-„ (familia beta de chemokinebeta de chemokine), ), familia familia ““-C-„ şi -C-„ şi familia familia ““-CX3C-„. -CX3C-„.

Clasificarea chemochinelorClasificarea chemochinelor

-CXC-Chemokine-CXC-ChemokineChemokinaChemokina SursaSursa Ţinta PrimarăŢinta Primară ReceptorReceptor

BCA-1BCA-1 ţesut limfoidţesut limfoid limfocite-Blimfocite-B CXCR5CXCR5

ENA-78ENA-78 Cell epitelialeCell epiteliale NeutrofileNeutrofile CXCR2CXCR2

GCP-2GCP-2 GranulociteGranulocite NeutrofileNeutrofile CXCR1CXCR1

GRO-GRO-αβγαβγ Cell endoteliale, Cell endoteliale, fibroblaşti, fibroblaşti, monocite, monocite, macrofagemacrofage

NeutrofileNeutrofile CXCR2CXCR2

IL-8IL-8 macrofage, macrofage, cell endotelialecell endoteliale

neutrofile, neutrofile, bazofile, limfocite-bazofile, limfocite-T, cell epiteliale, T, cell epiteliale, macrofagemacrofage

CXCR1, R2CXCR1, R2

IP-10IP-10 MonociteMonocite Limfocite-T, TIL, Limfocite-T, TIL, cell endoteliale, cell endoteliale, cell NKcell NK

CXCR3CXCR3

MIGMIG monocite, monocite, macrofagemacrofage

Limfocite-T, TILLimfocite-T, TIL CXCR3CXCR3

SDF-1SDF-1αα, 1, 1ββ Cell stromaleCell stromale Cell Cell hematopoieticehematopoietice

CXCR4CXCR4

--CC-ChemokineCC-ChemokineChemokinaChemokina SursaSursa Ţinta PrimarăŢinta Primară ReceptorReceptorEotaxinaEotaxina monocitemonocite EozinofileEozinofile CCR3CCR3

Exodus-1Exodus-1 neutrofile, limfocite neutrofile, limfocite sanguine perifericesanguine periferice

Limfocite-T, cell NK Limfocite-T, cell NK CCR6CCR6

MCP-1MCP-1 Cell endoteliale, monocite, Cell endoteliale, monocite, macrofage, fibroblaştimacrofage, fibroblaşti

monocite, basofile, cell NK, monocite, basofile, cell NK, limfocite-Tlimfocite-T

CCR2, R4, R10CCR2, R4, R10

MCP-2MCP-2 monocite, macrofagemonocite, macrofage monocite, bazofile, eozinofile, monocite, bazofile, eozinofile, cell NK, limfocite-Tcell NK, limfocite-T

CCR1, R2, R3 CCR1, R2, R3 R10R10

MCP-3MCP-3 monocite, macrofagemonocite, macrofage monocite, bazofile, eozinofile, monocite, bazofile, eozinofile, cell NK, lomfocite-T, cell cell NK, lomfocite-T, cell dendriticedendritice

CCR1, R2 R3, CCR1, R2 R3, R10R10

MCP-4MCP-4 Cell endoteliale, monocite, Cell endoteliale, monocite, macrofagemacrofage

monocite, limfocite-T, monocite, limfocite-T, eozinofileeozinofile

CCR3CCR3

MIP-1MIP-1αα monocite, T-lymphocytes, monocite, T-lymphocytes, neutrophilsneutrophils

monocite, limfocite-T, Cell NK, monocite, limfocite-T, Cell NK, bazofile, eozinofile, cell bazofile, eozinofile, cell dendritice dendritice

CCR1, R4,CCR1, R4,

MIP-1MIP-1ββ monocite, neutrofilemonocite, neutrofile monocite, cell-T, cell NK, cell monocite, cell-T, cell NK, cell dendriticedendritice

CCR5CCR5

MIP-5MIP-5 MonociteMonocite monocite, eozinofile, bazofilemonocite, eozinofile, bazofile CCR1, R3CCR1, R3

RANTESRANTES Limfocite-TLimfocite-T Limfocite-T, Cell NK, bazofile, Limfocite-T, Cell NK, bazofile, eozinofile, cell dendriticeeozinofile, cell dendritice

CCR1, R3, R4, CCR1, R3, R4, R5, R10R5, R10

TARCTARC monocite, ţesut timic monocite, ţesut timic Limfocite-TLimfocite-T CCR4CCR4

-C-Chemokine-C-Chemokine

ChemokinaChemokina SursaSursa Ţinta PrimarăŢinta Primară ReceptorReceptor

LymphotactinLymphotactin Limfocite-T, Cell Limfocite-T, Cell NKNK

Limfocite-T, B-Limfocite-T, B-lymphocytes, lymphocytes, neutrophils, neutrophils, Cell NKCell NK

XCR1XCR1

-CX3C-Chemokine-CX3C-Chemokine

ChemokinaChemokina SursaSursa Ţinta PrimarăŢinta Primară ReceptorReceptor

FractalkinaFractalkina macrofage, cell macrofage, cell dendritice, dendritice, cell epiteliale cell epiteliale

Cell NKCell NK CX3CR1CX3CR1

3. Consecintele asupra organismului3. Consecintele asupra organismului

■■ infectii oportuniste;infectii oportuniste;

■■ neoplazii;neoplazii;

Tablou clinicTablou clinic■■ Infectia acutaInfectia acuta ( primoinfectia( primoinfectia)- 20- 30 % - 2- 4 saptamani)- 20- 30 % - 2- 4 saptamani

- febra;- febra; - sindrom influenza like- sindrom influenza like - sindrom mononucleozic - sindrom mononucleozic - meningite cu LRC clar;- meningite cu LRC clar; - encefalite- encefalite

■■ Infectia cronicaInfectia cronica asimptomaticaasimptomatica( 2- 10 ani)( 2- 10 ani)

- calea de inoculare/ masivitatea infectiei;- calea de inoculare/ masivitatea infectiei; - varsta;- varsta; - tipul si virulenta viruslui;- tipul si virulenta viruslui; - prezenta unei coinfectii( v. hepatitici B, E)- prezenta unei coinfectii( v. hepatitici B, E)

■■ Infectia cronicaInfectia cronica simptomaticasimptomatica

- limfoadenopatie generalizata( 2- 3 luni)- limfoadenopatie generalizata( 2- 3 luni)

Istoria nIstoria naturalaturală a infecţiei cuă a infecţiei cu HIV-1 HIV-11200

1000

800

600

400

200

0

1:512

1:256

1:128

1:64

1:32

1:16

1.8

1.4

1.2

0

Săptămâni Ani0 3 6 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112

Nr.

CD

4+

(c

ell

/mm

3)

HIV

-RN

A p

lasm

ati

c (c

/mL

)

Infecţieprimară Posibil sindrom acut HIV-1

Diseminarea largă a virusuluiAfectarea organelor limfoide

Latenţă clinică

Infecţiioportunistice

Simptomeconstituţionale

()

()

Decese

Manifestările cManifestările cliniclinice ale e ale infecţiei pinfecţiei primarrimare cu e cu HIV-1HIV-1

100

80

60

40

20

0

Sem

ne s

au

sim

pto

me

rela

tate

de p

acie

nţi

(%

)

Febră Faringită Mialgii Greaţă Transp.noct. Vărsături RashDiareeAdenopatie

Lat.cervicală

CefaleeScădere ăn G

Oboseală

n=41

Schacker et al. Ann Intern Med 1996; 125: 257-64

Sindroame clinice de Sindroame clinice de debutdebut

Sindromul retroviral acut:Sindromul retroviral acut:– Sindromul mononucleozic-likeSindromul mononucleozic-like– Sindromul pseudogripalSindromul pseudogripal– Sindromul de limfadenopatie generalizată persistentăSindromul de limfadenopatie generalizată persistentă

Sindrom neurologicSindrom neurologic cu: cu:– AIDS dementia complexAIDS dementia complex– Neuropatie vacuolarăNeuropatie vacuolară– Neuropatie perifericăNeuropatie periferică– Leucoencefalopatie multifocală progresivăLeucoencefalopatie multifocală progresivă

Sindroame paraneoplaziceSindroame paraneoplazice::– Sarcom KapossiSarcom Kapossi– Wasting sindromWasting sindrom– Limfoame H sau non-H Limfoame H sau non-H – Candidoze: esofagiene, sistemiceCandidoze: esofagiene, sistemice

Sindrom de afectare pulmonarăSindrom de afectare pulmonară: pneumocistoză : pneumocistoză Sindrom digestivSindrom digestiv: boală diareică cronică: boală diareică cronică

Boli indicatoare de SIDABoli indicatoare de SIDA

PneumocistozaPneumocistoza Wasting sindromWasting sindrom Sarcom KaposiSarcom Kaposi Candidoza esofagianăCandidoza esofagiană Mycobacterium avium-intracelulare complexMycobacterium avium-intracelulare complex Retinită CMVRetinită CMV Criptococoză extrapulmonarăCriptococoză extrapulmonară Toxoplasmoză cerebralăToxoplasmoză cerebrală Histoplasmoză extrapulmonarăHistoplasmoză extrapulmonară CriptosporidiozăCriptosporidioză

Manifestari nespecifice sugestive.Manifestari nespecifice sugestive.

Infectii oportuniste sugestive.Infectii oportuniste sugestive.

Manifestari clinice definitorii.Manifestari clinice definitorii.

Manifestari nespecifice sugestiveManifestari nespecifice sugestive

– febra persistenta ( peste 3- 4 saptamani) fara o alta febra persistenta ( peste 3- 4 saptamani) fara o alta cauza aparenta;cauza aparenta;

– scadere ponderala peste 10 %;scadere ponderala peste 10 %;– diaree persistenta de peste 1 luna.diaree persistenta de peste 1 luna.

Se pot adauga: astenie, transpiratii nocturne, Se pot adauga: astenie, transpiratii nocturne, splenomegalie, cefalee; mai rar au fost descrise: sindrom splenomegalie, cefalee; mai rar au fost descrise: sindrom Raynaud, sindrom Sjogren, artrite reactive, trombocitopenie.Raynaud, sindrom Sjogren, artrite reactive, trombocitopenie.

La copii trebuie amintite doua aspecte clinice importante : La copii trebuie amintite doua aspecte clinice importante : paroditita cronica bilaterala si oprirea in dezvoltarea staturo- paroditita cronica bilaterala si oprirea in dezvoltarea staturo- ponderala.ponderala.

Infectii oportuniste sugestiveInfectii oportuniste sugestive

aparute ca urmare a scaderii rezistentei aparute ca urmare a scaderii rezistentei organismului:organismului:

– afectarea aparatului respiratorafectarea aparatului respirator: pneumonii recidivante;: pneumonii recidivante;

– afectari ale mucoasei bucaleafectari ale mucoasei bucale: candidoza, leucoplazia : candidoza, leucoplazia paroasaparoasa

a limbii, infectii gingivale etc.;a limbii, infectii gingivale etc.;

– afectari ale pieliiafectari ale pielii: herpes simplex si herpes- zoster : herpes simplex si herpes- zoster recidivant, recidivant,

moluscum contagiosum, veruci vulgare, moluscum contagiosum, veruci vulgare, condiloma acuminatum perigenitale, acnee, condiloma acuminatum perigenitale, acnee, micoze.micoze.

Lista manifestarilor clinice definitorii pentru SIDA:Lista manifestarilor clinice definitorii pentru SIDA:

AparatulAparatul Manifestari clinice definitoriiManifestari clinice definitoriiAparat respiratorAparat respirator -pneumonia cu Pn. jiroveci; pneumonia cu virusul citomegal;-pneumonia cu Pn. jiroveci; pneumonia cu virusul citomegal;

- infectii cu mycobacerii atipice( nontuberculoase);- infectii cu mycobacerii atipice( nontuberculoase);

- infectii recidivante diverse ( pneumococ, H. influenzae, fungi, protozoare: Criptococcus - infectii recidivante diverse ( pneumococ, H. influenzae, fungi, protozoare: Criptococcus neoformans, Hystoplasma capsulatum, Candida, Criptosporidium, Toxoplasma gondii);neoformans, Hystoplasma capsulatum, Candida, Criptosporidium, Toxoplasma gondii);- manifestari neinfectioase: pneumonia cronica limfocitara, sarcom Kaposi pulmonar- manifestari neinfectioase: pneumonia cronica limfocitara, sarcom Kaposi pulmonar ;;

Sistem nervosSistem nervos - encefalite cu virus citomegal, HIV;- encefalite cu virus citomegal, HIV;

- leucoencefalita multifocala progresiva;- leucoencefalita multifocala progresiva;

- meningite cuHIV, fungi ( Candida, Criptococcus ) dar si cu bacterii in special BK;- meningite cuHIV, fungi ( Candida, Criptococcus ) dar si cu bacterii in special BK;

- leziuni focale;- leziuni focale;- toxoplasmoza cerebrala, limfom cerebral primar, limfom non- hodgkinian si rar sarcom - toxoplasmoza cerebrala, limfom cerebral primar, limfom non- hodgkinian si rar sarcom Kaposi cerebral;Kaposi cerebral;

Aparat digestivAparat digestiv - ulceratii esofagiene prin virusurile herpetice, citomegal;- ulceratii esofagiene prin virusurile herpetice, citomegal;

- diaree cronica cu Criptosporidium sau Microsporidium;- diaree cronica cu Criptosporidium sau Microsporidium;

- colite cronice sau localizate ( virusul citomegal, virusurile- colite cronice sau localizate ( virusul citomegal, virusurile

herpetice , CI. difficile, micoze);herpetice , CI. difficile, micoze);

- infectii bacteriene recidivante cu salmonelle, Camphylobacter si mycobacterii;- infectii bacteriene recidivante cu salmonelle, Camphylobacter si mycobacterii;

- afectari hepatobiliare ( angiocolite micotice, cu virusul citomegal, hepatite cronice cu - afectari hepatobiliare ( angiocolite micotice, cu virusul citomegal, hepatite cronice cu virusul B, C, protozoare, fungi)virusul B, C, protozoare, fungi)

Piele si Piele si mucoasemucoase

- infectii virale ( herpes simplex, herpes- zoster, veruci vulgare si veneriene, leucoplazia paroasa a limbii);- infectii virale ( herpes simplex, herpes- zoster, veruci vulgare si veneriene, leucoplazia paroasa a limbii);

- - infectii bacteriene ( staficococii, impetigo streptococic, angiomatoza bacilara);infectii bacteriene ( staficococii, impetigo streptococic, angiomatoza bacilara);

- infectii fungice ( Candida, Criptococcus);- infectii fungice ( Candida, Criptococcus);

- tumori ( sarcom Kaposi)- tumori ( sarcom Kaposi)- limfoame cu celule B si T, carcinoame epidermoide, carcinom - limfoame cu celule B si T, carcinoame epidermoide, carcinom spino si bazocelular;spino si bazocelular;

- alte dermatoze( dermita seboreica, psoriasis, prurigo, aftoza recidivanta).- alte dermatoze( dermita seboreica, psoriasis, prurigo, aftoza recidivanta).

Sistem Sistem vascularvascular

- sarcom Kaposi cu diverse localizari, de suprafata sau sistemice;- sarcom Kaposi cu diverse localizari, de suprafata sau sistemice;

- angiomatoza bacilara. - angiomatoza bacilara.

Manifestari pulmonareManifestari pulmonare( 2 ( 2 ↑ ori non HIV)↑ ori non HIV)

- pneumonia cu Pn. jiroveci; pneumonia cu virusul citomegal;pneumonia cu Pn. jiroveci; pneumonia cu virusul citomegal;

- infectii cu mycobacerii atipice( nontuberculoase);infectii cu mycobacerii atipice( nontuberculoase);

- infectii recidivante diverse ( pneumococ, H. influenzae, fungi, infectii recidivante diverse ( pneumococ, H. influenzae, fungi, protozoare:protozoare:

Criptococcus neoformans, Hystoplasma capsulatum, Candida, Criptococcus neoformans, Hystoplasma capsulatum, Candida, Criptosporidium, Toxoplasma gondii);Criptosporidium, Toxoplasma gondii);

- manifestari neinfectioase: pneumonia cronica limfocitara, sarcom - manifestari neinfectioase: pneumonia cronica limfocitara, sarcom Kaposi pulmonar;Kaposi pulmonar;

Manifestari gastrointestinaleManifestari gastrointestinale

- candidoze esofagiene ( 1/ 3) biliare;- candidoze esofagiene ( 1/ 3) biliare;

- colita criptococozica CMV- colita criptococozica CMV

- coinfectia cu VHB ( 20 %) VHC( 60- 95%)- coinfectia cu VHB ( 20 %) VHC( 60- 95%)

- sarcom Kaposi- sarcom Kaposi

- gastrita CMV- gastrita CMV

- hepatite ( CMV, EB, BK, fungi)- hepatite ( CMV, EB, BK, fungi)

- afectare neinfectioasa: s. Kaposi, limfoame;- afectare neinfectioasa: s. Kaposi, limfoame;

- panenterita infectioasa( Salmonela, Shigella, - panenterita infectioasa( Salmonela, Shigella, CamphylobacterCamphylobacter

( , E. coli)( , E. coli)→ diaree cronica ( 20- 50 %)→ diaree cronica ( 20- 50 %)

Manifestari neurologiceManifestari neurologice

- meningita, encefalita( infectie );meningita, encefalita( infectie );- afectare neuro- cognitiva ( 15 afectare neuro- cognitiva ( 15 %) - cognitive;%) - cognitive; - comportamentale;- comportamentale; - motorii- motorii

- leucoencefalopatia multifocala progresiva( PML)- 5 % leucoencefalopatia multifocala progresiva( PML)- 5 % JCV;JCV;

- leucoencefalopatia multifocala progresiva leucoencefalopatia multifocala progresiva inflamatorie;inflamatorie;

- encefalita toxoplasmozica( 30 %);encefalita toxoplasmozica( 30 %);- mielopatie vertebrala;mielopatie vertebrala;- neuropatii periferice.neuropatii periferice.

Manifestari cardiaceManifestari cardiace - pericardul;- pericardul;

- miocardul; - miocardul;

- endocardul;- endocardul;

• • IC congestiva( cardiomiopatie IC congestiva( cardiomiopatie dilatativa)prin afectare directa, apoptoza, dilatativa)prin afectare directa, apoptoza, imunologic.imunologic.

Coronariana ( 25 %)Coronariana ( 25 %)

Manifestari renale in HIV 10- 30%Manifestari renale in HIV 10- 30%

- sindrom nefrotic cu pierdere de proteine- sindrom nefrotic cu pierdere de proteine

- sindrom nefrotic acut- sindrom nefrotic acut

- GN rapid progresiva;- GN rapid progresiva;

- proteinurie asimptomatica- proteinurie asimptomatica

- hematurie;- hematurie;

- glomerulonefrita cronica- glomerulonefrita cronica

Nefropatia HIV mortalitate 30 %Nefropatia HIV mortalitate 30 %

PARACLINICPARACLINIC

- - teste orientative: teste orientative:

▪ ▪ leucopenie+ limfopenieleucopenie+ limfopenie ± anemie, trombocitopenie± anemie, trombocitopenie

- - teste specificeteste specifice

2 ELISA + 1 Western- blott2 ELISA + 1 Western- blott - detectarea virusului- detectarea virusului - cultivarea virusului- cultivarea virusului

! ! – gravide – gravide - indivizi plecati in zone cu risc- indivizi plecati in zone cu risc - homosexuali- homosexuali - toxicomani- toxicomani - copii institutionalizati- copii institutionalizati

Monitorizarea infectiei HIVMonitorizarea infectiei HIV- La depistare, pe langa serologia HIV se investigheaza:La depistare, pe langa serologia HIV se investigheaza:

- - CD4,viremie plasmatica HIV( VL)CD4,viremie plasmatica HIV( VL)

- Ag HBs, Ac.anti HCV- Ag HBs, Ac.anti HCV

- serologie sifilis ( VDRL)- serologie sifilis ( VDRL)

- serologie T. GONDII( Ig M, IgG)- serologie T. GONDII( Ig M, IgG)

- serologie CMV (Ig M, Ig G)- serologie CMV (Ig M, Ig G)

- test Quantiferon- test Quantiferon

+ + Radiografie pulmonaraRadiografie pulmonara

Cu periodicitate de 6 luni se reiau pentru o buna Cu periodicitate de 6 luni se reiau pentru o buna monitorizare.monitorizare.

CLASIFICARECLASIFICARE

Categoriile clinice ale infectiei HIV la copilul sub 13 aniCategoriile clinice ale infectiei HIV la copilul sub 13 ani

● ● Categoria N: fara semne si simptomeCategoria N: fara semne si simptome Copii fara semne sau simptome sau care au doar una din manifestarile enumerate in Copii fara semne sau simptome sau care au doar una din manifestarile enumerate in

categoria A.categoria A.

● ● Categoria A: cu simptome usoareCategoria A: cu simptome usoare Copii cu doua sau mai multe manifestari dintre cele de mai jos si fara nici una din Copii cu doua sau mai multe manifestari dintre cele de mai jos si fara nici una din

manifestarile din categoria manifestarile din categoria BB si si C.C.

LimfadenopatieLimfadenopatie HepatomegalieHepatomegalie SplenomegalieSplenomegalie DermitaDermita ParodititaParoditita Infectie respiratorie superioara recurenta Infectie respiratorie superioara recurenta sau persistenta, sinuzita sau otita medie.sau persistenta, sinuzita sau otita medie.

● ● Categoria BCategoria B: : cu simptomatologie moderatacu simptomatologie moderata

Copiii care au manifestari compatibile cu infectia HIV, dar care nu Copiii care au manifestari compatibile cu infectia HIV, dar care nu apartin categoriilor A sau C. Numarul acestora nu este limitat si apartin categoriilor A sau C. Numarul acestora nu este limitat si include intre altele urmatoarele:include intre altele urmatoarele:

Anemie( 8 g/ dl), neutropenie( < 1000/ mmc) sau trombocitopenie( < 100.000/ Anemie( 8 g/ dl), neutropenie( < 1000/ mmc) sau trombocitopenie( < 100.000/ mmc), care persista peste 30 zile;mmc), care persista peste 30 zile;

Menigite, pneumonie sau septicemie( episod unic);Menigite, pneumonie sau septicemie( episod unic);Candidoza orofaringiana persistenta( < 2 luni) la copii peste 6 luni;Candidoza orofaringiana persistenta( < 2 luni) la copii peste 6 luni;Cardiomiopatie;Cardiomiopatie;Infectie cu CMV cu debut inainte de 1 luna;Infectie cu CMV cu debut inainte de 1 luna;Diaree recurenta sau cronica;Diaree recurenta sau cronica;Hepatita;Hepatita;Stomatita cu virus herpes simplex( HSV) recurenta( < 2 episoade/ an);Stomatita cu virus herpes simplex( HSV) recurenta( < 2 episoade/ an);Bronsita , pneumonie sau esofagita cu HSV cu debut sub varsta de 1 luna;Bronsita , pneumonie sau esofagita cu HSV cu debut sub varsta de 1 luna;Herpes zoster, cel putin doua episoade distincte sau afectand mai mult de un Herpes zoster, cel putin doua episoade distincte sau afectand mai mult de un

dermatom;dermatom;Leiomiosarcom;Leiomiosarcom;Pneumonie limfoida intestitiala sau hiperplazie pulmonara limfoida;Pneumonie limfoida intestitiala sau hiperplazie pulmonara limfoida;Nefropatie;Nefropatie;Nocardioza;Nocardioza;Febra persistenta peste 1 luna;Febra persistenta peste 1 luna;Toxoplasmoza cu debut inaintea varstei de 1 luna;Toxoplasmoza cu debut inaintea varstei de 1 luna;Varicela diseminata.Varicela diseminata.

● ● Categoria C: cu simptomatologie severa ( SIDA )Categoria C: cu simptomatologie severa ( SIDA )

Copii care au oricare din manfestarile enumerate in definitia SIDA din 1987Copii care au oricare din manfestarile enumerate in definitia SIDA din 1987;;

Infectii bacteriene multiple sau recurente ;Infectii bacteriene multiple sau recurente ;Candidoza esofagiana sau pulmonara;Candidoza esofagiana sau pulmonara;Coccidoidomicoza diseminata;Coccidoidomicoza diseminata;Criptosporidioza sau isosporidioza cu diaree peste 1 luna;Criptosporidioza sau isosporidioza cu diaree peste 1 luna;Infectia cu cytomegalovirus;Infectia cu cytomegalovirus;Encefalopatie;Encefalopatie;Infectie herpetica care determina ulcer cutaneo- mucos care persista peste 1 luna, sau Infectie herpetica care determina ulcer cutaneo- mucos care persista peste 1 luna, sau

bronsite, pneumonii, esofagita;bronsite, pneumonii, esofagita;Histoplasmoza diseminata;Histoplasmoza diseminata;Sarcom Kaposi;Sarcom Kaposi;Limfom Burkitt sau alte forme;Limfom Burkitt sau alte forme;Tuberculoza diseminata sau extrapulmonara;Tuberculoza diseminata sau extrapulmonara;Infectii cu alte specii de mycobacterii ( MAC sau kansasii);Infectii cu alte specii de mycobacterii ( MAC sau kansasii);Pneumonia cu Pneumocystis carinii;Pneumonia cu Pneumocystis carinii;Leucoencefalopatia multifocala progresiva ;Leucoencefalopatia multifocala progresiva ;Septicemia salmonelozica ( netifoidica) recurenta;Septicemia salmonelozica ( netifoidica) recurenta;Toxoplasmoza cerebrala cu debut la varsta de 1 luna. Toxoplasmoza cerebrala cu debut la varsta de 1 luna. Sindrom casectizant (Wasting sindrom ).Sindrom casectizant (Wasting sindrom ).

Clasificarea infectiei HIV pediatrice ( CDC- Atlanta, Clasificarea infectiei HIV pediatrice ( CDC- Atlanta, 1994)1994)

Categorie imunologica Categorii cliniceCategorie imunologica Categorii clinice

N= fara semne A= semne sau simptome B= semne sau simptome C= semne sau N= fara semne A= semne sau simptome B= semne sau simptome C= semne sau simptomesimptome

Sau simptome usoare moderate severeSau simptome usoare moderate severe

1.Fara dovezi de supresie N1 A1 B1 C1 1.Fara dovezi de supresie N1 A1 B1 C1

Imunologica Imunologica

2. Supresie imunologica N2 A2 B2 C2 2. Supresie imunologica N2 A2 B2 C2

ModerataModerata

3. Supresie imunologica N3 A3 B3 C33. Supresie imunologica N3 A3 B3 C3

Categoriile imunologice bazate pe numarul de limfocite Categoriile imunologice bazate pe numarul de limfocite CD4 si procentul acestora din totalul limfocitelor(CDC CD4 si procentul acestora din totalul limfocitelor(CDC

Atlanta, 1994)Atlanta, 1994)

Categorii imunologice Sub 12 luni Varsta copilului Categorii imunologice Sub 12 luni Varsta copilului 6- 12 ani6- 12 ani

1- 5 ani 1- 5 ani CD4 % CD4 % CD4 % CD4 % CD4 %CD4 %

1.Fara supresie ≥ 1500 ≥ 25 ≥ 750 ≥25 ≥ 500 ≥ 1.Fara supresie ≥ 1500 ≥ 25 ≥ 750 ≥25 ≥ 500 ≥ 25 imunologica25 imunologica

2. Supresie moderata 750- 1499 15- 24 500- 749 15- 24 200- 499 2. Supresie moderata 750- 1499 15- 24 500- 749 15- 24 200- 499 15- 2415- 24

3. Supresie imunologica3. Supresie imunologica < 750 < 15 < 500 < 15 < 200 < 15 < 750 < 15 < 500 < 15 < 200 < 15 severa severa

Categoriile clinice de infectie HIV la adulti Categoriile clinice de infectie HIV la adulti ( CDC- Atlanta, 1993)( CDC- Atlanta, 1993)

Nivelul CD4Nivelul CD4 A B A B C C

500 celule/ mmc A1 B1 C1500 celule/ mmc A1 B1 C1

200- 499 celule / mmc A2 B2 200- 499 celule / mmc A2 B2 C2C2

< 200 celule / mmc A3 B3 < 200 celule / mmc A3 B3 C3C3

Categoria A:Categoria A:

Infectie HIV asimptomatica;Infectie HIV asimptomatica;Limfadenopatie generalizata persistenta;Limfadenopatie generalizata persistenta;Sindrom retroviral acutSindrom retroviral acut

Categoria B:Categoria B:

Angiomatoza bacilara;Angiomatoza bacilara;Candidoza orala sau vaginala recurenta;Candidoza orala sau vaginala recurenta;Displazie cervicala;Displazie cervicala;Simptome constitutionale( febra sau diaree peste 1 luna);Simptome constitutionale( febra sau diaree peste 1 luna);Leucoplazia paroasa a limbii;Leucoplazia paroasa a limbii;Herpes zoster;Herpes zoster;Purpura trombocitopenica idiopatica;Purpura trombocitopenica idiopatica;Listerioza;Listerioza;Boala inflamatorie pelvina;Boala inflamatorie pelvina;Neuropatie periferica.Neuropatie periferica.

Categoria C( SIDA ):Categoria C( SIDA ):

CD4< 200 celule / mmc.CD4< 200 celule / mmc.

Candidoza pulmonara sau esofagiana;Candidoza pulmonara sau esofagiana;Cancer cervical;Cancer cervical;Coccidoidomicoza.Coccidoidomicoza.Cryptococoza extrapulmonara.Cryptococoza extrapulmonara.CMV.;CMV.;Encefalopatie HIV;Encefalopatie HIV;Herpes simplex cronic ( > 1 luna) sau esofagita cu HSV;Herpes simplex cronic ( > 1 luna) sau esofagita cu HSV;Histoplasmoza;Histoplasmoza;Sarcom Kaposi;Sarcom Kaposi;Limfom;Limfom;Infectii cu M. tuberculosis;Infectii cu M. tuberculosis;Infectii cu mycobacterii atipice( MAC, kansasii);Infectii cu mycobacterii atipice( MAC, kansasii);Pneumonie cu Pneumocystis jiroveci;Pneumonie cu Pneumocystis jiroveci;Pneumonii recurente;Pneumonii recurente;Leucoencefalopatia multifocala progresiva;Leucoencefalopatia multifocala progresiva;Salmoneloze;Salmoneloze;Cryptosporidioza;Cryptosporidioza;Toxoplasmoza;Toxoplasmoza;Wasting sindrom.Wasting sindrom.

Evolutie si prognosticEvolutie si prognostic

Clasic infectia cu HIV evolueaza la 60- 70% din pacienti astfel:Clasic infectia cu HIV evolueaza la 60- 70% din pacienti astfel:

- momentul infectant;- momentul infectant;- sindromul retroviral avut dupa 2-3 saptamani de la momentul infectant si - sindromul retroviral avut dupa 2-3 saptamani de la momentul infectant si

dureaza 2-3 saptamani;dureaza 2-3 saptamani;- perioada de sanatate aparenta. - perioada de sanatate aparenta.

Tot acum se produce seroconversia ( apar Ac. specifici) si reactiile Tot acum se produce seroconversia ( apar Ac. specifici) si reactiile serologice se pozitiveaza si dureaza 2-4 saptamani:serologice se pozitiveaza si dureaza 2-4 saptamani:

- infectia cronica asimptomatica, dureaza 7-10 ani ( media 8 ani);- infectia cronica asimptomatica, dureaza 7-10 ani ( media 8 ani);- stadiul SIDA ( 1-3 ani);- stadiul SIDA ( 1-3 ani);- deces- deces

Exista si alte posibilitati de progresie legate de virulenta infectiei si Exista si alte posibilitati de progresie legate de virulenta infectiei si reactivitatea organismului ca si de interrelatia lor:reactivitatea organismului ca si de interrelatia lor:

- - progresia rapidaprogresia rapida (5-20%) care ajunge la SIDA in 4-6 ani de la primoinfectie; (5-20%) care ajunge la SIDA in 4-6 ani de la primoinfectie;- - progresia lentaprogresia lenta( 5-15 %)- exista pacienti care sunt asimptomatici o perioada ( 5-15 %)- exista pacienti care sunt asimptomatici o perioada

lunga, aproximativ 7 ani de regula cu nivel CD4 > 500/ mm3 si necesita lunga, aproximativ 7 ani de regula cu nivel CD4 > 500/ mm3 si necesita terapie ARV tarziu;terapie ARV tarziu;

- - non- progresie de termen lungnon- progresie de termen lung ( 1- 5%), pacienti asimptomatici pana la 12- ( 1- 5%), pacienti asimptomatici pana la 12- 20 ani, echilibrati imunologic si virusologic, avand CD4 la valori mari si 20 ani, echilibrati imunologic si virusologic, avand CD4 la valori mari si viremie mica o perioada lunga de timp.viremie mica o perioada lunga de timp.

TRATAMENTTRATAMENT

1. Tratament antiretroviral1. Tratament antiretroviral

2. Tratamentul infectiilor 2. Tratamentul infectiilor oportunisteoportuniste

Armele pe care le avem ca să luptăm împotriva HIV sunt Armele pe care le avem ca să luptăm împotriva HIV sunt

medicamentele antivirale,medicamentele antivirale, care au menirea să împiedice care au menirea să împiedice

pătrunderea şi înmulţirea virusului în limfocitepătrunderea şi înmulţirea virusului în limfocite

HIV are o “cheie” cu care pătrunde în “uzina” HIV are o “cheie” cu care pătrunde în “uzina” (nucleul) limfocitului şi “foarfeci” (enzime) cu (nucleul) limfocitului şi “foarfeci” (enzime) cu

ajutorul cărora sunt “croite” virusuri noi ajutorul cărora sunt “croite” virusuri noi

ARV blochează cheia virusului: HIV nu mai poate intra în celulă

sau, rupe foarfecile virusului

Tratamentul antiretroviral:Tratamentul antiretroviral:

- controlul replicarii virale;- controlul replicarii virale;

- mentinerea functiilor sistemului imun;- mentinerea functiilor sistemului imun;

- prevenirea progresiei bolii;- prevenirea progresiei bolii;

- cresterea sperantei de viata- cresterea sperantei de viata

HAART- ( Highly Activity Antiretroviral HAART- ( Highly Activity Antiretroviral Treatment)Treatment)

De ce aveţi nevoie de mai mult De ce aveţi nevoie de mai mult decât 1-2 medicamente decât 1-2 medicamente

asociate?asociate?19871987 19941994 din 1997din 1997

1 medicament1 medicament 2 2 medicamentemedicamente

3 sau mai 3 sau mai multe multe

medicamentemedicamente

răspuns la răspuns la răspuns la răspuns la răspuns la răspuns la

6 luni 6 luni 6 luni6 luni 6 luni 6 luni

vir

em

ie

400 c/ml

50 c/ml

Clasele de medicamente Clasele de medicamente ARVARV

1.1. NRTINRTI2.2. NNRTINNRTI3.3. PIPI4.4. Inhibitori de fuziuneInhibitori de fuziune5.5. Inhibitori de integraInhibitori de integrazaza6.6. Inhibitori de maturareInhibitori de maturare7.7. Inhibitori de CCR5Inhibitori de CCR5

70

Ţintele ARVŢintele ARV

TARVTARV 4 4 clase clase majormajoree de medicamente de medicamente antiretroviralantiretroviralee::

– NRTIs: nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitorsNRTIs: nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors– NNRTIs: nonnucleoside analogue reverse transcriptase inhibitorsNNRTIs: nonnucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors– PIs: protease inhibitorsPIs: protease inhibitors– fusion inhibitorsfusion inhibitors

HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy):HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy): - - combinaţii acombinaţii anti-HIV nti-HIV cu 3 sau mai multe ARV-uricu 3 sau mai multe ARV-uri

Clase noi:Clase noi:

– Inhibitorii de CCR5Inhibitorii de CCR5– Inhibitorii de integrazăInhibitorii de integrază– Inhibitori de maturareInhibitori de maturare

2010200920082007

• Estimated earliest US launch dates• White-framed: anticipated use in early lines• Blue –framed: anticipated use mostly in late lines

ANTIRETROVIRALE NOIANTIRETROVIRALE NOI

INNRTINRT

Inhibitori deCCR5

Inhibitori deintegrază

Inhibitori aimaturaţiei

PA 457Panacos

Selzentry(Maraviroc)

Pfizer

ElvitegravirGilead

RaltegravirMerck

VicrivirocSchering

Rilpivirine(TMC278)Tibotec

Etravirine(TMC125)Tibotec GS9148

Gilead

IP

Merck/AmbriliaPL100

I.I. Inhibitori nucleozidici de reverstrancriptaza (INRT) –Inhibitori nucleozidici de reverstrancriptaza (INRT) – necesita activare intracelulara si prin analogie structurala sunt incorporati la nivelul ADN proviral, necesita activare intracelulara si prin analogie structurala sunt incorporati la nivelul ADN proviral,

rezultand o forma nefunctionala de ADN. rezultand o forma nefunctionala de ADN. Se impart in 2 categorii: analogi timidinici( 3TC, FTC ) si Se impart in 2 categorii: analogi timidinici( 3TC, FTC ) si analogi citidinici.analogi citidinici.

Utilizati in monoterapie pot duce la o scadere rapida a incarcaturii virale dar, pot apare tulpini Utilizati in monoterapie pot duce la o scadere rapida a incarcaturii virale dar, pot apare tulpini rezistente prin mutatii genice la nivelul reverstranscriptazei. rezistente prin mutatii genice la nivelul reverstranscriptazei. Rezistenta incrucisata este importanta Rezistenta incrucisata este importanta pentru INRT. Utilizarea lor pe termen lung duce la mielotoxicitate ( in special anemie), acidoza lactica, pentru INRT. Utilizarea lor pe termen lung duce la mielotoxicitate ( in special anemie), acidoza lactica, polineuropatii, pancreatita( legata de toxicitatea mitocondriala).polineuropatii, pancreatita( legata de toxicitatea mitocondriala).

- - AbacavirAbacavir( ABC, Ziagen)- tb. 2/ zi;( ABC, Ziagen)- tb. 2/ zi; - - DidanozinaDidanozina( ddl , VIDEX )- tb.1/ zi( ddl , VIDEX )- tb.1/ zi - - StavudinaStavudina( D4 T, ZERIT)- tb. 2/ zi( D4 T, ZERIT)- tb. 2/ zi - - ZidovudinaZidovudina( AZT, RETROVIR) tb. 6/ zi;( AZT, RETROVIR) tb. 6/ zi; forma pediatrica- 10 mg/ ml- 8 mg/kgc/ziforma pediatrica- 10 mg/ ml- 8 mg/kgc/zi - - LamivudinaLamivudina( 3 TC, EPIVIR)- tb. 2/ zi, forma pediatrica 10 mg/ml-4mg/ kgc/ zi( 3 TC, EPIVIR)- tb. 2/ zi, forma pediatrica 10 mg/ml-4mg/ kgc/ zi - - EmtricitabinaEmtricitabina( FTC, EMTRIVA)- tb.1/ zi( FTC, EMTRIVA)- tb.1/ zi - - TenofovirTenofovir( TDF, VIREAD)- tb.1/ zi( TDF, VIREAD)- tb.1/ zi

Coformulari utilizate in vederea simplificarii schemelor de terapie ARV: Coformulari utilizate in vederea simplificarii schemelor de terapie ARV: - - CombiviCombivirr( AZT + 3 TC)- tb. 2/ zi( AZT + 3 TC)- tb. 2/ zi - - Kivexa Kivexa ( ABC+ 3 TC)- tb./1zi( ABC+ 3 TC)- tb./1zi - - TrizivirTrizivir(( AZT+ 3TC+ABC)- tb. 2/ zi AZT+ 3TC+ABC)- tb. 2/ zi - - TruvadaTruvada( TDF+FTC)- tb. 1/ zi ( TDF+FTC)- tb. 1/ zi - - AtriplaAtripla( Truvada+ EFV)- tb. 1/zi( Truvada+ EFV)- tb. 1/zi

II. Inhibitori nonnucleozidici de II. Inhibitori nonnucleozidici de

reverstranscriptazareverstranscriptaza::

( INNRT) actioneaza prin legare directa, necompetitiva la ( INNRT) actioneaza prin legare directa, necompetitiva la nivelul ADN proviral; sunt extrem de activi in diverse combinatii nivelul ADN proviral; sunt extrem de activi in diverse combinatii HAART, dar dezvolta rapida rezistenta incrucisata pentru toti membrii HAART, dar dezvolta rapida rezistenta incrucisata pentru toti membrii grupului.grupului.

- - EfavirenzEfavirenz( EFV, STOCRIN)- tb. 1/ zi( EFV, STOCRIN)- tb. 1/ zi

- - NevirapinaNevirapina( NVP, VIRAMUNE)-tb. 2/ zi( NVP, VIRAMUNE)-tb. 2/ zi

- - EtravirinaEtravirina( ETV, INTELENCE)- tb.4/ zi( ETV, INTELENCE)- tb.4/ zi

- - RilpivirinaRilpivirina( studiu de faza III)( studiu de faza III)

III. Inhibitori de proteazaIII. Inhibitori de proteaza,, inhiba enzima proteaza ce asigura inhiba enzima proteaza ce asigura clivarea particulelor proteice ce vor forma virionul.clivarea particulelor proteice ce vor forma virionul.

Aparitia lor in 1995 au revolutionat terapia HIV. Aparitia lor in 1995 au revolutionat terapia HIV.

Se utilizeaza in diverse combinatii terapeutice, cu eficacitate buna Se utilizeaza in diverse combinatii terapeutice, cu eficacitate buna imunologica si virusologica. imunologica si virusologica.

Rezistenta se dezvolta in timp.Rezistenta se dezvolta in timp. Reactiile adverse sunt legate in special de perturbari ale metabolismului Reactiile adverse sunt legate in special de perturbari ale metabolismului

lipidic ( lipodistrofia si lipoatrofia).lipidic ( lipodistrofia si lipoatrofia).

- - AtazanavirAtazanavir( ATV, REYATAZ)-tb. 2/ zi ( ATV, REYATAZ)-tb. 2/ zi - - FosamprenavirFosamprenavir( FPV, TELZIR)- tb. 2/ zi( FPV, TELZIR)- tb. 2/ zi - - IndinaviIndinavirr( IDV, CRIXIVAN)- tb. 6-8/ zi( IDV, CRIXIVAN)- tb. 6-8/ zi ( nr. mare de comprimate, ( nr. mare de comprimate, reactii adverse=litiaza renalareactii adverse=litiaza renala, tendinta la , tendinta la renuntare de introducere in scheme de terapie)renuntare de introducere in scheme de terapie) - - Lopinavir/RitonavirLopinavir/Ritonavir( LOP/RTV= KALETRA)- tb.4/ zi( LOP/RTV= KALETRA)- tb.4/ zi - - NelfinavirNelfinavir( NFV, VIRACEPT)- abandonat din 2006( reactii adverse)( NFV, VIRACEPT)- abandonat din 2006( reactii adverse) -- RitonaviRitonavirr( RTV, NORVIR)-( RTV, NORVIR)- nu nu se foloseste ca singur IP, ci doar pentru boosting se foloseste ca singur IP, ci doar pentru boosting -- SaquinavirSaquinavir(SQV, INVIRASE)- tb. 4/ zi(SQV, INVIRASE)- tb. 4/ zi - - DarunavirDarunavir( DRV, PREZISTA)- tb. 4/ zi( DRV, PREZISTA)- tb. 4/ zi - - TipranaviTipranavirr( TPV, APTIVUS)-tb. 4/ zi( TPV, APTIVUS)-tb. 4/ zi

Toti IP mentionati sunt boostati cu RTV, exceptie facand Kaletra= forma Toti IP mentionati sunt boostati cu RTV, exceptie facand Kaletra= forma coformulata( LOP/ RTV)coformulata( LOP/ RTV)

IV. Inhibitori de fuziuneIV. Inhibitori de fuziune, , clasa noua ce blocheaza clasa noua ce blocheaza intrarea virusului in celula la nivelul fuziunii. prin intrarea virusului in celula la nivelul fuziunii. prin legare de gp 41. Se administreaza parenteral legare de gp 41. Se administreaza parenteral subcutan, de doua ori pe zi.subcutan, de doua ori pe zi.

Principalele efecte nedorite sunt legate de modul de Principalele efecte nedorite sunt legate de modul de administrare si modificarile ce apar in timp la locul administrare si modificarile ce apar in timp la locul de inocularede inoculare

- - EnfuvirtideEnfuvirtide( T 20, Fuzeon)- 90 mg/ml x ( T 20, Fuzeon)- 90 mg/ml x 2 / zi2 / zi

V. Inhibitorii de integrazaV. Inhibitorii de integraza

Integraza este enzima care asigura introducereaIntegraza este enzima care asigura introducerea " " integrarea integrarea " ADN viral in ADN-ul gazda. " ADN viral in ADN-ul gazda.

Blocarea sa determina aparitia de complexe Blocarea sa determina aparitia de complexe circulare HIVcirculare HIV

ADN care vor muri.ADN care vor muri.

Sunt droguri metabolizate de Cy P450.Sunt droguri metabolizate de Cy P450. Poate avea reactii adverse in prezenta altor ARV. Poate avea reactii adverse in prezenta altor ARV.

Dezvolta relativ usor rezistenta.Dezvolta relativ usor rezistenta.

- - RaltegravirRaltegravir(RAL, ISENTRESS)- tb. 2 /zi(RAL, ISENTRESS)- tb. 2 /zi- - ElvitegravirElvitegravir( EVG)( EVG)

VI. Inhibitorii de CCR5VI. Inhibitorii de CCR5: blocheaza : blocheaza acest coreceptor ce favorizeaza acest coreceptor ce favorizeaza patrunderea in celula. patrunderea in celula.

Se administreaza numai dupa Se administreaza numai dupa evidentierea CCR5 si sunt bine evidentierea CCR5 si sunt bine tolerate.tolerate.

- - MaravirocMaraviroc( M, SELZENTRY)( M, SELZENTRY)

- - VicrivirocVicriviroc

VII. Inhibitori de maturare:VII. Inhibitori de maturare: impiedica impiedica transformarea precursorului capsidei ( p 25) transformarea precursorului capsidei ( p 25) in capsida matura ( p 24). in capsida matura ( p 24).

Se asociaza cu inhibitorii de proteaza Se asociaza cu inhibitorii de proteaza deoarece isi combina optim actiuneadeoarece isi combina optim actiunea..

- - BevirimatBevirimat( in studiu)( in studiu)

2 INRT + 1 INNRT2 INRT + 1 INNRT

2 INRT + 1IP2 INRT + 1IP

2 INRT + IP + IF2 INRT + IP + IF

2. Tratamentul si profilaxia infectiilor 2. Tratamentul si profilaxia infectiilor oportunisteoportuniste

Dupa introducerea HAART prognosticul Dupa introducerea HAART prognosticul pacientilor s-a imbunatatit; cu toate acestea pacientilor s-a imbunatatit; cu toate acestea ramane un procent important ( 35 % in SUA) care ramane un procent important ( 35 % in SUA) care se prezinta tarziu la medic si dezvolta SIDA in se prezinta tarziu la medic si dezvolta SIDA in aproximativ 1 an. aproximativ 1 an.

Infectie Tratament Profilaxie

• Pneumocistis jiroveci

trimetoprim( 10 -20 mg/ kgc/ zi)/ sulfametoxazol, p.o 2 tb. x 3 / sapt. pana la cresterea CD 4 peste 20

la terapia orala la cea parenterala, fie se asociaza corticoterapia sau se vor folosi 2 agenti( in caz de esec)

trimetoprim( 160 mg)/ sulfametoxazol ( 800 mg/ zi).

dapsone 100 mg/ zi sau aerosoli cu pentamidina( in cazul efectelor secundare)

• Toxoplasma gondii pirimetamina 200 mg, po + sulfudiazina 1000- 1500 mg/ po, 6 saptamani,

trimetoprim sulfametoxazol p.o sau dapsone 50 trimetoprim sulfametoxazol p.o sau dapsone 50 mg/ zi, po pirimetamina 50 mg. po/ sapt+ mg/ zi, po pirimetamina 50 mg. po/ sapt+ leucovorin 50 mg po/ sapt.leucovorin 50 mg po/ sapt.

• Herpes simplex si varicela – zoster

acyclovir 10 mg/ kgc/ zi , 21 zile in forme grave; cazurile rezistente pot beneficia de foscarnet 80- 120 mg / zi , i.v;

in herpesul oro- labial sau genital recurent se administreaza acyclovir 400 mg/ zi x 2 sau foscarnet 800 mg/ zi x 2, po. Formele cutaneo- mucoase usoare se pot rezuma la terapie topica

vaccin ( Zostavax) la pacienti cu CD4 > 200 / vaccin ( Zostavax) la pacienti cu CD4 > 200 / mm3.mm3.

• Virusul

citomegal terapie locala : ganciclovir intraocular + valganciclovir 900 mg/ zi p o, 14- 21 zile

terapie i.v: ganciclovir 5 mg/ kgc/ zi, 14- 21 zile terapie i.v: ganciclovir 5 mg/ kgc/ zi, 14- 21 zile sau Foscarnet 60 mg/ kgc la 8 ore, 14 – 21 zilesau Foscarnet 60 mg/ kgc la 8 ore, 14 – 21 zile

• • Virusul Epstein – Virusul Epstein – BarrBarr si si herpes herpes virusvirus 5, 6, 7 5, 6, 7

ganciclovir sau foscarnet.ganciclovir sau foscarnet.

• • Candida spp Candida spp po ( itraconazol, fluconazol, voriconazol, po ( itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol )sau i.v (caspofungin, anidulafungin posaconazol )sau i.v (caspofungin, anidulafungin

sau un preparat de amfotericina B).sau un preparat de amfotericina B). ••Cryptococcus Cryptococcus neoformans,neoformans, Histoplasma Histoplasma capsulatum, capsulatum, Coccidoides Coccidoides immitisimmitis

fluconazol sau amfotericina B., uneori perioade fluconazol sau amfotericina B., uneori perioade lungi: peste 6 lunilungi: peste 6 luni

• • Streptococcus penumoniaeStreptococcus penumoniae, ,

Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae trimetropim- sulfametoxazol( pentru Pn. jiroveci)si trimetropim- sulfametoxazol( pentru Pn. jiroveci)si azitromicina sau clindamicina ( pentru Mycobacterium azitromicina sau clindamicina ( pentru Mycobacterium avium Complex – MAC)avium Complex – MAC)

Vaccinare( cu rapel Vaccinare( cu rapel

la 5 ani)la 5 ani) • • Mycobacterium Mycobacterium

tuberculosistuberculosis ( HIN) + rifampicina ( RIF) + pirazinamida ( HIN) + rifampicina ( RIF) + pirazinamida

( PZN) + etambutol ( PZN) + etambutol

( ETB), 2 luni, dupa care se trece la HIN+ RIF, 6 luni ( ETB), 2 luni, dupa care se trece la HIN+ RIF, 6 luni pentru TBC pulmonara si 9- 12 luni pentru formele pentru TBC pulmonara si 9- 12 luni pentru formele extrapulmonare; extrapulmonare;

• • Mycobacterium aviumMycobacterium avium Claritromicina 5mg / zi + Etambutol 15 mg/ kgc/ zi, Claritromicina 5mg / zi + Etambutol 15 mg/ kgc/ zi, po sau azitromicina 500 mg/ zi + etambutol 15 mg/ po sau azitromicina 500 mg/ zi + etambutol 15 mg/ kgc/ zi/ po.kgc/ zi/ po.

• • Germeni entericiGermeni enterici ciprofloxacina 500- 750 mg/ zi x 2, 7 zile pana la 2- 6 ciprofloxacina 500- 750 mg/ zi x 2, 7 zile pana la 2- 6 saptamani sau azitromicina sau trimetoprim - saptamani sau azitromicina sau trimetoprim - sulfametoxazolsulfametoxazol

• • CamphylobacteriozaCamphylobacterioza

ciprofloxacina po sau azitromicina, po, 7-14 zile ciprofloxacina po sau azitromicina, po, 7-14 zile • • Criptosporidioza, IsosporaCriptosporidioza, Isospora , , CyclosporCyclospora si a si Microsporidia sppMicrosporidia spp

trimetropim / sulfametoxazol 7- 14 zile trimetropim / sulfametoxazol 7- 14 zile

• • Treponema pallidumTreponema pallidum benzatinpenicilina G. 2- 4 milbenzatinpenicilina G. 2- 4 mil sau sau doxiciclina 100 mg x doxiciclina 100 mg x 2/zi, 14 zile, ceftriaxona 1 g i.m sau i.v, 8- 10 zile, 2/zi, 14 zile, ceftriaxona 1 g i.m sau i.v, 8- 10 zile, azitromicina 2 g doza unica.azitromicina 2 g doza unica.

• • Bartonella sppBartonella spp eritromicina 500 mg x 4/ zi sau doxiciclina 100 / zi x 2 / eritromicina 500 mg x 4/ zi sau doxiciclina 100 / zi x 2 / zi p.o sau i. v + rifampicina 300 mg/ zi x 2, po sau iv, 4 zi p.o sau i. v + rifampicina 300 mg/ zi x 2, po sau iv, 4 luniluni

• • Herpes- virus 8Herpes- virus 8 chimioterapie + ARV pentru sarcomul Kaposichimioterapie + ARV pentru sarcomul Kaposi

Valganciclovir 900 mg/ zi x 2 po, ganciclovir 5 mg/ Valganciclovir 900 mg/ zi x 2 po, ganciclovir 5 mg/ kgc/ zi la 12 ore, iv. Pentru boala Castelman. kgc/ zi la 12 ore, iv. Pentru boala Castelman.

• • Virusurile hepatiticeVirusurile hepatitice virusul hepatitic Bvirusul hepatitic B - - Entecavir 1 mg / ziEntecavir 1 mg / zi

Ag HBe +; ADN- HVB> 2000 U/ ml CD 4> 350 / mm3: Ag HBe +; ADN- HVB> 2000 U/ ml CD 4> 350 / mm3: peginterferon alfa- 2a 180 peginterferon alfa- 2a 180 μμ/ saptamana, 48 / saptamana, 48 saptamani.saptamani.

virusul hepatitic C - recomanda peginterferon alfa- 2a virusul hepatitic C - recomanda peginterferon alfa- 2a 180 180 μμ / sapt. s.c. si ribavirina 1000- 1200 / sapt. s.c. si ribavirina 1000- 1200 μμ / zi, pentru / zi, pentru 48 saptamani48 saptamani

Monitorizarea tratamentului (controlul Monitorizarea tratamentului (controlul periodic)periodic)

Analiza “funcţionării” normale a organismului

Vitamine proteine apa sarea grăsimi zahăr globule albe trombocite oxigenul

Bacterii, ciuperci, paraziţi, virusuri

Discuţie cu medicul- Probleme de sănătate- Aderenţă la tratament

Examinare clinică+/- alte examinări

Atunci…Atunci…

Mortalitaterapidă

Zidovudină

Dubla terapie cu INRT

HAART cu IP

HAART cuINNRT

Descoperirea virusului

HIV ca factor etiologic al SIDA

Testarea anticorpilor

Testarea ARN

Speranţa de viaţă

PCP ~ 9 luni SIDA ~ 21 luni

Calitatea vieţii scăzută

Acum…Acum…

Avantaje terapeutice în creştereManagement

pe termen lung

Claseterapeutice noi?

Inhibitori de intrare

Speranţă de viaţă naturalăCalitatea vieţii bună

“Vaccin?”

Între timpÎntre timp……

...constatări, concluzii, reevaluări

““Nu există Nu există boliboli, există , există pacienţipacienţi.” .” (Hipocrate)(Hipocrate)

Succes pe termen Succes pe termen lung?!lung?!