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  • Hospital Britnico de Buenos Aires Servicio de Nefrologa.

    Dr. Jos Andrews

    TRATAMIENTO DE LA NEFROPATIA MEMBRANOSA IDIOPATICA

  • NEFROPATIA MEMBRANOSA Causa comn de Sind Nefrtico en adultos. Incidencia en el norte de Europa de 5-10 casos por milln de

    habitantes por ao. 1/3 de los pacientes la causa es secundaria, entre de las

    cuales encontramos las infecciones, neoplasias slidas o hematolgicas, enfermedades autoinmunes sistmicas o medicamentosas (AINES, Penicilamina).

  • NEFROPATIA MEMBRANOSA 70% es considerada primaria o idioptica. Fue descripta por primera vez en 1957 por David Jones. El hallazgo caracterstico de depsitos de IgG y complemento

    subepitelial sugieren una etiologa inmunolgica. La explicacin de la patognesis inicia en 1959 con la

    descripcin de la nefritis de Heymann. Descubrimiento de auto anticuerpos circundantes contra los

    receptores de la fosfolipasa A2 en la mayora de los pacientes con NMI ( Nefropata membranosa idioptica).

  • NEFROPATIA MEMBRANOSA Subclase IgG 4en 70% de los pacientes con NMI. El descubrimiento de los anticuerpos en NMI apoya el uso de

    medicacin inmunosupresora para el tratamiento de la enfermedad y su eficacia ha sido comprobada por ensayos clnicos.

    Siempre se deben excluir causas secundarias en la que predominan los depsitos de IgG 1.

  • NM 27% de los pacientes se presentan con proteinuria no

    nefrtica, los cuales tienen un excelente pronstico. El pronstico es variable, ya que el 30% incluyendo los

    pacientes con proteinurias altas desarrollan remisin espontnea, uno o dos aos despus del diagnstico.

    Despus de un seguimiento de 5 a 10 aos casi un 50% de los pacientes presenta remisin espontnea.

    El otro 50% presenta progresin de la enfermedad y deterioro de la funcin renal.

  • TRATAMIENTO KDIGO: Todos los pacientes con NMI y Sind. Nefrtico

    deben recibir terapia conservadora dirigida a la reduccin del edema, control de la TA, prevencin cardiovascular y eventos tromboemblicos.

    Los pacientes con edemas deben ser tratados con diurticos y restriccin de sodio en la dieta.

    El objetivo de TA debe ser 125/75 mmHg. El TTO con IECA o ARA II se prefieren, ya que estos agentes

    reducen mas eficazmente la proteinuria que otros antihipertensivos.

  • NM En pacientes con Sind Nefrtico grave y TA normal, el inicio

    temprano de la terapia con IECA o ARA II puede dar lugar a una lesin renal aguda.

    Prudencia en utilizar IECA o ARA II en las primeras semanas y meses despus del diagnstico en pacientes que presentan estas caractersticas.

    El doble boqueo (IECA + ARA II) puede ser una alternativa, aunque se carece de datos en pacientes con NMI.

  • NM Estudio ONTARGED mostro que el doble bloqueo se asocio

    con un aumento de riesgo de eventos adversos sin un aumento del beneficio en los pacientes con Enfermedad Vascular o diabetes y un alto riesgo de eventos cardiovasculares.

    KDIGO: No recomienda doble bloqueo en NMI. No se encuentra ninguna contraindicacin para el uso del

    doble bloqueo en los pacientes con NMI ya que la mayora de estos no tienen diabetes, enfermedad Vascular significativa, suelen ser mas jvenes y tienen mas altos niveles de proteinuria que los participantes del estudio ONTARGED.

  • DISLIPEMIAS El efecto de las estatinas con NMI no se ha investigado en

    ensayos clnicos. La mayora de los investigadores aconseja el tto de la

    hipercolesterolemia debido a su mayor riesgo cardiovascular. Estudio SHARP apoya el uso de estatinas para la prevencin

    de eventos cardiovasculares en pacientes con filtrado glomerular estimado menor a 45 ml/min.

    Estudios en animales sugieren que las estatinas pueden incluso revertir la lesin de los podocitos.

  • TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO Los pacientes con Sind Nefrtico se encuentran en alto

    riesgo de desarrollar episodios trombo emblicos arterial y venoso (mayor en NMI).

    Se producen principalmente en los primeros dos aos despus del diagnstico.

    Albmina como predictor de riesgo independiente( 2,8gr). No se cuentan con ensayos clnicos que avalen su uso.

  • TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO La anticoagulacin podra ser indicada en aquellos pacientes

    con una historia familiar de eventos tromboemblicos, antecedentes personales de evento tromboemblicos previos, pacientes postrados o albumina menor a 2,8 gr.

    Recomendaciones: - Pacientes con bajo riesgo de sangrado. - Albumina srica menor de 2 gr. La bsqueda de trombosis venosa renal bilateral debe ser

    considerada en pacientes con un brusco deterioro de la funcin renal por lo que esta debe ser buscada de forma rutinaria.

  • FACTORES PRONOSTICOS Escala de riesgo de Toronto. Bajo riesgo : funcin renal normal, proteinuria menor a 4gr, funcin renal

    estable durante 6 meses de observacin Riesgo intermedio : funcin renal normal y estable durante 6 meses,

    proteinuria entre 4 y 8gr en 24horas ( 50% de progresin a IRCT ) Alto riesgo : proteinuria mayor a 8gr independientemente de su funcin renal

    ( 80% de progresin a insuficiencia renal progresiva ) Niveles de 2 Microglobulina e IgG en la orina. Nivel de anticuerpos anti receptor de la lipo proteina A. La remisin de la proteinuria fue precedida por la desaparicin de Ac RLPA 2. La remisin espontanea ocurri con menos frecuencia en pacientes que tienen

    altos ttulos de Ac RLPA 2. Se necesitan estudios prospectivos para determinar el verdadero valor

    pronostico de los niveles de Ac RLPA 2 en los pacientes con NMI.

  • TERAPIA INMUNOSUPRESORA Los casos de bajo riesgo deben vigilarse permanentemente Los casos de riesgo moderado deben recibir tto cuando la

    proteinuria no mejora menor de 4gr en el periodo de observacin En los pacientes de alto riesgo se indica el tto cuando no hay

    mejora de la proteinuria en un periodo de observacin de 3 meses o la funcin renal se reduce

    Recomendaciones KDIGO. - Sind Nefrotico y proteinuria persistente (mayor a 4gr por da

    durante 6 meses). - Aumento inexplicable de la creatinina srica, 30% durante los

    primero 6 a 12 meses despus del diagnstico. - Sntomas severos, incapacitantes y potencialmente mortales,

    relacionados con el Sind Nefrtico.

  • TERAPIA INMUNO SUPRESORA Los corticoides en monoterapia no han demostrado ser eficaz Los agentes alquilantes han demostrado ser eficaz en pacientes con NMI en riesgo

    ( proteinuria promedio 7gr dia ) nivel de evidencia A Dos ensayos aleatorizados han demostrado un beneficio claro del uso de cloranbucil o

    ciclofosfamida Ponticelli et al. 81 pacientes con NMI con sindrome nefrotico y funcion renal normal

    fueron tratados con cloranbucil y corticoides de forma alterna por un periodo de 6 meses

    Mayor tasa de remisin y supervivencia libre de dilisis despues de 10 aos en comparacin con el grupo control ( 83% vs 38% y 92% vs 60% respectivamente )

    La sustitucion de clorambucil por ciclofosfamida demostr ser igual de efectivo Datos no controlados sugieren que la ciclofosfamida es mas eficaz y mas segura que el

    clorambucil Nauseas, depresin de la medula osea, infecciones, son mas frecuentes en pacientes que

    recibieron clorambucil Riesgos de Ca, y trastornos linfoproliferativos se asociaron mas frecuentemente con

    dosis acumulativas mayor a 36gr ( utilidad limitada en recadas frecuentes )

  • TERAPIA INMUNO SUPRESORA La infertilidad es otro efecto secundario notable Depende de la dosis acumulativa En mujeres se ha informado amenorrea con dosis acumulativa de

    10 a 15gr de ciclofosfamida En varones dosis superiores a 7.5gr/m2 puede resultar en

    oligoespermia permanenente

    La evidencia sugiere que los agentes alquilantes son eficaces en pacientes con NMI con funcin renal normal o disminuida.

    El tratamiento debe limitarse a pacientes con alto riesgo de progresin de la enfermedad

  • TERAPIA INMUNO SUPRESORA Antimetabolito La azatioprina y micofenolato de mofetilo se han utilizado

    con xito en reemplazo de ciclofosfamida, en pacientes con nefritis lupica, paciente con vasculitis y MNI

    El MMF fue eficaz en combinacin con esteroides para la induccin de la remisin , pero las tasas de recadas son altas

    KDIGO no sugieren el uso de anti metabolitos para el tratamiento inicial de la MNI

  • TERAPIA INMUNOSUPRESORA Inhibidores de la calcineurina : Gran efecto anti proteinurico Influyen directamente en la funcin podocitaria Pueden modular la respuesta inmunolgica por sus efectos

    sobre los linfocitos T y B Los ICN mas esteroides han demostrado ser efectivos para

    inducir la remisin Las tasas de recada despus de la suspensin es alta por lo

    que se requiere el tratamiento continuado durante muchos aos

  • TERAPIA INMUNOSUPRESORA Ritiximab Anticuerpo monoclonal quimrico anti CD20 Varios estudios aleatorizados en curso Estudios de cohorte de los cuales el 50% incluan pacientes

    refractarios a otros tratamientos mostraron 50% de remisin completa o parcial de la proteinuria en un ao, 80% a los 2 aos,

    Se ha demostrado la remisin con rituximab en pacientes con NMI que han fracasado con otros tratamientos

    Se recomienda como tratamiento de segunda o tercera lnea