fisiopatología de glomerulonefritis membranosa

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FISIOPATOLOGA

FISIOPATOLOGA

ENCUADRE

Soporte glomerular

Las Clulas Mesangiales (tambin llamadas Lacis)Tienen capacidades de:-Sostn-Contrctiles-Fagocitarias

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PATOLGICO Cmo se forman estos inmunocomplejos?

NORMAL80% de los px se les conoce como idiopatica

20% son clasificados como secundarios Proceso autoinmuneImplicados antgenos exgenos

Figura 5. Fase II con nefropata membranosa depsitos subepiteliales de tamao mediano y la reaccin de la membrana basal, que dan lugar a la aparicin de picos en los procesos Jones 4

Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81 -83.

la formacin in situ de los complejos inmunes a travs de la reaccin de circulacin de autoanticuerpos a un antgeno glomerular nativo (podocitos). formacin de complejos inmunes con un antgeno no nativo (extrnseca) unido artificialmente a la pared capilar

el antigeno diana responsable de los inmunodepsitos es la MEGALINA, pero esta proteina

NO se expresa en los podocitos humanosM.Arias.Nefrologa Clinica. Ed. Panamericana. 4 Ed. 2013PRIMER MODELO EXPERIMENTAL QUE IDENTIFICO LA NEFROPATIA

-Proporcionar las bases para los conceptos moleculares y cinticos para la formacin y engrosamiento de la pared capilar glomerular.

Preparaciones de protenas de borde en cepilloNEFRITIS DE HEYMANN (1959) En el modelo experimental en ratas Damme y Couser demostraron que los anticuerpos en borde en cepillo se unen al glomrulo en ausencia de antgeno circulante cepillo. Principio inmunolgico de la formacin in situ

J Am Soc Nephrol 21: 564569, 2010

El primer antgeno podocitario descrito en la GNM humana es la EPN presente en el podocito glomerular. Anticuerpos antiendopeotidasa. Responsables de una forma de nefropata membranosa congnita, que se desarrolla en hijos de madres deficientes de esta enzima. Se sensibiliza durante el embarazo y pasivamente le transfiere su IgG1 E IgG4 anti-EPN al feto, quien nace con sx nefrtico y manifiesta lesiones de GNMGlassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81 -83.

2002 > Antgeno autoinmune prenatal GNM

Anticuerpos anti-endopeptidasa producidos por la madre probablemente eran responsables de GNM del bebe ( inyectaron IgG madre y padre)J Am Soc Nephrol 21: 564569, 2010

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Madre no tenia alteracin estructural en rin a pesar de ttulos sricos altos de EPN -> y analizaron la expresin de EPN en granulocitos de ambos padres.

El suero de la madre reacciono con granulocitos del padre y no con sus propios granulocitos sugiere un procesos de auto inmunizacin.El gen MME codifica la EPN(protena de 749 aa consta de un corto domino citoplasmtico, un dominio transmembrana y una gran fraccin extracelular)

Se identificaron 2 mutacin en el exn 7 y axn 15 concluyo que un defecto gentico de la madre conduce al desarrollo de GNM de su fetoJ Am Soc Nephrol 21: 564569, 2010

Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno diana en la mayora de los pacientes adultos con Nf Membranosa idioptica

PLA2R es una protena transmembrana localizada en los podocitos

Principalmente conteniendo IgG4

Primer antgeno de enfermedad autoinmune Nefropata Membranosa IdiopticaJ Am Soc Nephrol 21: 564569, 2010

Cmo lo descubri? Mediante el uso de riones de donantes fallecidos que eran inadecuados para el trasplante. Los glomrulos fueron aisladas de los riones con el uso de tamizado graduada, y las protenas glomerulares se extrajeron y se utiliza para transferencia de Western con anticuerpos circulantes de los adultos con nefropata membranosa o con otras nefropatas o enfermedades autoinmunes como controles.

se detect una banda de protena de 185 kD en muestras de 26 de 37 pacientes (70%) con nefropata membranosa idioptica. Por el contrario, el suero de los controles y de pacientes con nefropata membranosa secundaria no reaccion con la banda de protena. Reactividad persisti despus de N-desglicosilacin, que produjo un antgeno de 145 kD. A continuacin, el antgeno diana, PLA2R, fue identificado por espectrometra de masas de las bandas 145- y 185-kD. J Am Soc Nephrol 21: 564569, 2010

PLA2R es un receptor transmembrana de tipo 1 de la fosfolipasa secretora en la familia de receptores de manosa.

los anticuerpos para PLA2R identifican una banda de protena glomerular del mismo tamao que la reconocida por el suero de pacientes con nefropata membranosa.

Por el contrario, todas las muestras de suero de pacientes que reaccionan con la glicoprotena de 185 kD de glomrulos humano tambin reconocer PLA2R humana recombinante.Evidencias indican que PLA2R es reconocido por anticuerpos en px con GNM:Depsitos subepiteliales forman in situ a travs de la unin de autoanticuerpos circulantes anti-PLA2R al antgeno PLA2R expresan en la superficie de los podocitos

los complejos inmunes sirven comoactivadores de respuesta por parte de las protenas del sistema del complemento C5b -C9..forman un Complejo deAtaque a Membrana (CAM) sobre lasclulas epiteliales del glomrulo yestimula la liberacin de proteasas enclulas mesangiales y epiteliales que van a daar las paredes capilares

C5b-9 (MAC) causes cellsignaling -> silt diaphragmprotein disruption redistribution of actin loss nephrin expression GBM expansion by injuredpodocytes

M.Arias.Nefrologa Clinica. Ed. Panamericana. 4 Ed. 2013Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81 -83.

PROTEINURIA

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Antgenos que por su pequeo tao o carga catinica pueden atravesar la barrera de carga aninica de la MBG y plantarse a nivel supepitelial , con el posterior deposito de inmunoglobulinas.La inmunizacin contra seroalbmina bovina catinica es una causa recientemente descrita de nefropata membranosa en la niez y apunta a un posible papel de los alimentos y antgenos ambientales.

Recordar que la leche de vaca es la principal fuente de seroalbumina bovina en la infancia.M.Arias.Nefrologa Clinica. Ed. Panamericana. 4 Ed. 2013

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MANIFESTACIONES CLINICAS

Incidencia: 30 50 aosHombres: 2:1Forma de presentacin del Sx Nefrtico: comienzo insidioso

Resto: proteinuria examen de rutina en un paciente asintomtico

Acompaada de: hematuria microscopica es frecuente (30 a 40%) la hematuria macroscpica y cilindros de glbulos rojos son raros y sugiere un diagnstico diferente.60 a 70%Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008afecta a pacientes de todas las edades y razasMayora de los pacientes son normotensos, con hipertensin presente en 10 a 20% de los casos.

Solo 10% fallecen o progresan a IR antes de los 10 aos y no mas del 40% desarrollaran finalmente IR.

Investigar la presencia de neoplasias o infecciones asociadasProteinuria masiva >3.5/ 24 hr (menor en nios)Hipoalbuminemia, concentraciones plasmticas de albumina inferiores a 3g/dlEdema generalizadoHiperlipidemia y lipiduria

DIAGNOSTICO

Obligado hacer BIOPSIA renal debido a que el Sx Nefrtico en el adulto puede deberse a otras etiologas.Parcial de orina:Proteinuria en intervalo nefrtico, de tipo no selectivo.Hematuria microscpica.Valores urinarios de C5b-C9 pueden indicar una nefropata membranosa en fase activa.

Qumica sangunea:Cr y BUN ligeramente elevadosBH-Hb y Hto normal o disminuidos

Examen inmunolgico:-Niveles elevados de anti-PLA2R

ACLARAMIENTO DE CREATININA

Valores sricos de c3 y otros componentes del complemento son casi siempre normales.EXAMENES DE LABORATORIO

M.Arias.Nefrologa Clinica. Ed. Panamericana. 4 Ed. 2013

Presentacin del casoUn hombre de 32 aos de edad, fue sometido a un examen mdico general, en el consultorio de su mdico de atencin febrero 2004En ese momento, se not haber elevado el colesterol total de 353 mg / dl y triglicridos de 417 mg / dl y se inici el simvastatina 40 mg / da. Durante el transcurso de los prximos 2 meses, empez a desarrollar hinchazn en sus pies y tobillos. Tambin desarroll sensibilidad en la pantorrilla izquierda. Se realiz un diagnstico de una trombosis venosa profunda, y se inici el tratamiento con anticoagulantes orales. Dado el aumento de edema de las extremidades inferiores, un anlisis de orina se llev a cabo, y se encontr que el paciente tenga proteinuria significativa, con una coleccin de orina de 24 h mostrando la proteinuria de 9,3 g. El paciente no tena antecedentes de diabetes, hematuria macroscpica, o hipertensin. El paciente fue sometido a un extenso estudio diagnstico serolgico incluyendo estudios protenas monoclonales, los niveles de complemento de suero, anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos, la hepatitis B y C y VIH serologa, y los anticuerpos antinucleares, todos los cuales fueron negativos o en el rango normal, y en julio de 2004 , que fue remitido a nuestra institucin para su posterior evaluacin. En la presentacin de la Clnica Mayo, la exploracin fsica fue de un joven de aspecto saludable. Su T/A 136/87 mmHg fue, frecuencia del pulso fue de 69, el peso era de 89,8 kg, y el ndice de masa corporal de 29 kg / m2. Los ojos, la nariz, la garganta y el examen fue normal.Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008

No hubo linfadenopata. examen del corazn mostr tarifa regular y el ritmo sin soplos. Los pulmones estaban claros a la auscultacin. Abdomen era blando, sin masas o organomegalia. Las extremidades inferiores revelaron 2+ edema con fvea hasta las rodillas. La evaluacin de laboratorio mostr la hemoglobina de 15,1 g / dl, leucocitos de 4,7 x 109 / L La creatinina en suero fue de 1 mg / dl, albmina de suero fue de 2,5 g / dl, el colesterol total fue de 260 mg / dl, y los triglicridos en suero eran 224 mg / dl. La proteinuria fue de 8,6 g / 24 h, y el aclaramiento de creatinina (CrCl) fue de 110 ml / min. La radiografa de trax fue normal. ultrasonido renal mostr un rin