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  • Hpatite virale et traitements mdicamenteux

    MN Hilleret

    Module nphro-gastro

    DIU/CAS de pharmacie clinique 4-6 dc 2017

  • Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes

    HPATITE B

  • Zarski et al. 2004

    Virus ADN

    Virus rsistant ( /virus a ARN type VHC,VIH)

    2 types :

    Virus sauvage (AgHBe+) : 35%

    Virus mutant pr-C (AgHBe -) : 65%

    Virus de lhpatite B

  • Hpatite

    Aigu

    Gurison

    Hpatite

    Chronique CirrhoseCarcinome

    Hpato-

    cellulaire10%

    90%

    20%

    10 50 ans

    Histoire naturelle : une maladie silencieuse

  • Pourquoi dpister ?

    Maladie frquente :

    0,68% de la population en France 280 000 personnes porteuses chroniques Moins dune personne sur deux connat son statut

    Prvalence de lAg HBs :

    H : 1,1% versus F : 0,21% Prcarit : CMU 1,8% vs 0,57% Migrants

    Afrique sub saharienne : 5,25% vs 0,7% Risque dvolution vers la Cirrhose et Cancer primitif du foie Traitements :

    Diminuer la multiplication virale Contrler la progression de la fibrose

  • Obligatoire :

    Donneurs de sang, dorganes, de tissus ou de cellules

    Femmes enceintes : 6me mois de grossesse

    Recommand :

    Sujets contacts dun malade ayant une hpatite B

    Sujets ayant une augmentation des transaminases

    Sujets ayant des facteurs de risque dinfection

    Transfusion sanguine

    Toxicomanie

    Exposition nosocomiale

    Prisonnier

    Migrant, zone dendmie

    Partenaires sexuels multiples

    Qui dpister ?

  • Antigne HBs

    Ac anti HBs

    Ac anti HBc

    Comment dpister ?

  • Hpatite* Vaccin Gurison

    Ag HBs + - -

    Ac anti-HBs+

    -+

    +

    -

    Ac anti-HBc + - +

    *IgM anti-HBC ngatif si chronique

    Comment interprter une srologie VHB?

  • Portage inactif< 4 log*+-

    Hpatite

    chronique B(Virus mutant)

    > 5 log+-

    Hpatite

    chronique B(Virus sauvage)

    > 5 log-+

    InterprtationADN du VHBAc anti-HBeAg HBe

    *plusieurs dosages ncessaires

    Transaminases

    (fluctuantes)

    N

    (constantes)

    Diagnostic dune hpatite chronique B

    Portage inactif< 2000 UI/ml*+-

    Hpatite

    chronique B(Virus mutant)

    > 5 log+-

    Hpatite

    chronique B(Virus sauvage)

    > 5 log-+

    N

    (constantes)

  • Evolution de la nomenclature

    EASL guidelines 2017

  • Examen de rfrence : biopsie hpatique

    Examens non invasifs : non rembourss en France, reconnus dans les guidelines europennes

    Marqueurs sriques

    Fibroscan

    Evaluation de la fibrose

  • Biopsie Hpatique: score METAVIR

    F1

    F3

    F4

    F4

    F 2

  • Diagnostic de la fibrose significative (> F1)

    Auroc Seuil VPN VPP

    Fibroscan 0,87 8,8 kPa 42% 97%

    Fibrotest 0,90 0,32 45% 98%

    Kim et al, Plos One 2012

    N=194

  • TRAITEMENT ANTIVIRAL

  • Mdicaments ayant lAMM :

    =>Prise orale (1/j) : Lamivudine (Zeffix)

    Adefovir dipivoxil (Hepsera)

    Entcavir (Baraclude)

    Tenofovir (Viread)

    TAF(tenofovir alafenamide)

    =>Injection sous cutane (1/semaine) Interfron pegyl alpha 2a (Pegasys)

    Traitements de lhpatite chronique B

  • Portage inactif de lantigne HBs ou portage

    chronique de lhepatite B

    ALAT < N

    ADN du VHB < 2 000 UI/ml

    Fibrose minime ou absente

    Chance de perte spontane de lAgHBs

    Avant les complications hpatiques

    Quand ne pas traiter ?

  • Surveillance 3 6mois

    Tests non invasifs

    rassurants

    ALAT < N

    ADN < 20 000 UI/ml

    ALAT < N

    ADN < 2 000 UI/ml

    HBeAg-

    Dfinition du portage inactif = absence de lsion hpatique

    2 000 20 000

    / 3 mois 3 ans

    ADN < 2 000

    3 6 mois

    1 IU = 5 copies

    EASL 2009 EASL 2012

    Porteurs inactifs charge virale leve

  • (%)

    ADN VHB < 2 000 2 000 < ADN VHB < 20 000

    N= 142 73Papatheodoridis et al, J Hepatol 2012

    Risque de lsions histologiques

    Activit > 1 Fibrose > 1

    1,4% 0,7%

    7%

    10%

    Mta-analyse : 6 tudes, 335 malades avec ALAT normales

    Biopsie hpatique

  • Hpatite

    Chronique B Mortalit hpatique

    Identification des

    malades risque

    36%

    Szpakowski JL et al, Hepatology. 2013

    Quels sont les bons critres de traitement ?

  • Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997

    AgHBe

    AgHBs

    Activit Phase

    Non-replicative

    ADN VHB

    ALAT

    Immunotolrance Immunit

    (mutants prC)

    Anti-HBe

    Anti-HBs

    Histoire naturelle de lhpatite B

  • EASL guidelines 2017

  • Le traitement par Lamivudine amliore la fonction hpatique, la survie sans transplantation et diminue le recours la greffe

    23

    p

  • 24

    Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013

    Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 2005

    Peu de patients traits et peu de comorbidits

    Mortalit lie au VHB en fonction du sexe et stratifie sur lge

    Femmes Hommes

    Pro

    babili

    t d

    e s

    urvi

    e (

    %)

    Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois)

    Mortalit lie au VHB

  • 25Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295: 65-73

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131 1 1 11 1 1 1

    8

    6

    4

    2

    0

    Inci

    denc

    e c

    umul

    e d

    e C

    HC

    (%

    )

    14

    12

    10

    Suivi (ans)

    ADN du VHB de base (copies/ml)

    1.0x106

    1.09.9x105

    1.09.9x104

    3009.9x103

  • Estimation du risque de cancer

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

    Score REACH-B

    Incidence cumule du CHC 5 ans

    ScoreYang et al, Lancet Oncol 2011

    - Homme : 2

    - Par 5 ans > 35 ans: 1

    - ALT > 15 : 1; ALT > 45 : 2

    - Hbe Ag (+) : 2

    - HBV DNA > 4 log : 3; > 5 log : 5

  • Critres EASL

    ADN du VHB > 20 000

    UI/ml

    ALAT > N

    Lsions histologiques du

    foie > A1F1

    Cirrhose quelque soit la

    charge virale

    Quand traiter absolument ?

  • ADN du VHB entre 2 000 et 20 000 UI/ml

    ALAT entre < 2 N

    Lsions histologiques du foie minime

    Quelles sont les situations limites ?

  • Quand traiter ?

    Traitement par analogues

    Rsultats virologiques

    Bnfices cliniques

    Tolrance long terme (os, rein)

    Traitement par IFNa

    Pour quels malades ?

    Nouvelles rgles darrt (AgHBs quantitatif)

    Perspectives

  • Donnes manquantes pour 5 malades sous traitement 5 ans

    Chang TT et al. Hepatology 2010;51:42230.

    Po

    urc

    en

    tag

    ed

    e m

    ala

    des

    AD

    N

    VH

    B

    0.3 mg/dl increase

    creatinine**

    Pa

    tie

    nts

    (%

    )

    3.60.6 1.4

    Phosphorus 0.5 mg/dl increase

    creatinine**

    N=418** vs baseline, ***last visit

    13/337 2/337 1/74

    Adapted from Lampertico P et al. 61st AASLD 2010. Abstract 391. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_70.htm. Accessed November 2010

    Glomerular function Tubular function

    Pooled 30-month safety data

    ETV (N=418)Creatinine at baseline

    0.9 (0.59.0)Creatinine at last visit

    0.9 (0.478.0)

    ~ 12% of patients throughout the study had creatinine levels >1.5 mg/dl

    Creatinine at BL 0.9 (0.59.0); creatinine at last visit 0.9 (0.478.0)

    4.01.0

    Proteinuria (30 mg by dip

    stick)

    Glycosuria (0.50 mg by dip stick)

    3/74 1/74

    418 treatment-nave patients

  • Cohorte europenne TnofovirFonction glomrulaire et tubulaire

    *vs baseline, **last visit 8/159

    Adapted from 1. Lampertico P et al. 61st AASLD 2010. Abstract 369. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_72.htm. Accessed November 2010.

    TDF dose reduction was 1.4% (3/213)

    0

    10

    20

    30

    40

    >0.3 mg/dl increase

    creatinine*

    Pa

    tie

    nts

    (%

    )

    7

    15

    Phosphorus 0.5 mg/dl increase

    creatinine*

    TmPO4/GFR 0.7 mmol/L**

    24

    12/180 2/1814/59

    Glomerular function Tubular function

    Pooled NA-naive 18 month safety data

    TDF (N=213 nave

    patients)

    Creatinine at baseline

    0.91 (0.45.2)

    Creatinine at last visit

    0.99 (0.46.5)

  • Quelles rgles de choix ?

  • Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012. Poster 366. Available at: http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/22910/pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id=78126. Accessed February 2013.

    Cohorte italienne entecavir :Cumulative HBeAg seroconversion and HBsAg loss through Month 60 in HBeAg-positive patients

    Months

    52%

    HBeAg seroconversion*:

    28 patients

    Patients

    at risk 72 68 54 45 39 30 26 21 16 9 3

    Patients

    at risk 72 70 5465 48 41 35 28 19 8 3

    33%

    HBsAg loss in HBeAg-postive patients*:

    13 patients

    *Kaplan-Meier estimates

  • Traiter : quels rsultats ?

    AgHBe +

    AgHBe-

  • 95 malades AgHBe(-) sous ETV (2 ans