Hépatite chronique C

Vincent Mallet, MD, PhD Université Paris Descartes APHP, Hôpital Cochin, Hépatologie INSERM U.567

Prévalence des Ac. anti-VHC en France

Facteurs associés : •  CMU+ •  Origine •  Transfusion < 1992 •  UDIV ou nasale •  Tatouages

PCR-VHC + : 65 % (/ 81 % en 1994)

Diminution de l’incidence chez les jeunes adultes

Meffre et al. EASL2006 – INVS 2005

1,09% (0,66-1,81)

0,78% (0,50-1,23)

1,06% (0,68-1,66)

0,96% (0,35-2,64)

0,35% (0,19-0,65)

Prévalence : 0,84 % → 500.000 porteurs

Le cas clinique

•  Homme de 42 ans •  Infecté par le VHC depuis 20 ans (toxicomanie

intraveineuse) •  Consommant 60 grammes d’alcool par jour •  Six à huit joints de cannabis par jour

•  Adressé pour mise en route d’une bithérapie pégylée

Histoire de l’hépatite C

•  VHC génotype 1b •  Metavir A2F2 10 ans auparavant (PBH 20 mm) •  Echec d’un premier traitement par IFN + RBV •  Charge virale de 6,7 log UI / ml •  Pas de cryoglobulinémie

•  Ac HBc positif, Ac HBs négatif, Ag HBs négatif PCR VHB < 12 UI / ml

Voici son bilan biologique

ASAT 1,7 N ALAT 2,5 N GT 2 N PA N Bilirubine totale (conjuguée) 25 µmol / l (20 µmol/L) Plaquettes 146.000 / mm3 Albumine 35 g / l Gammaglobulines 15 g / l (N < 13,5) INR 1,2 Créatininémie 63 µmol / l

QU’EN PENSEZ-VOUS?

Cirrhose ou pas de cirrhose?

La fibrose progresse au cours de l’hépatite chronique C •  Suivi clinico-biologique et histologique d’une cohorte

de patients VHC + •  n = 264 / suivi : 25 – 27 ans / non traités : n = 126 et

traités : n = 138 •  PBH : à l’inclusion / 2 ou + PBH : n = 145

Kamal S, AASLD 2007

Progression de la fibrose (%)

Traités (RVS) Traités (NR)

Pas de progression 1 point de progression

2-3 point de progression > 3 point de progression

Non traités

Histoire de l’hépatite C

•  VHC génotype 1b •  Metavir A2F2 10 ans auparavant (PBH 20 mm) •  Echec d’un premier traitement par IFN + RBV •  Charge virale de 6,7 log UI / ml •  Pas de cryoglobulinémie

•  Ac HBc positif, Ac HBs négatif, Ag HBs négatif PCR VHB < 12 UI / ml

Voici son bilan biologique

ASAT 1,7 N ALAT 2,5 N GT 2 N PA N Bilirubine totale (conjuguée) 25 µmol / l (20 µmol/L) Plaquettes 146.000 / mm3 Albumine 35 g / l Gammaglobulines 15 g / l (N < 13,5) INR 1,2 Créatininémie 63 µmol / l

Evaluation de la fibrose

Index FIB-4 3,58 APRI 1,11 Elastométrie 20 KPa (IQR 0,3)

FAITES VOUS UNE BIOPSIE? QUELLE(S) STRATÉGIES?

Cirrhose ou pas de cirrhose?

Quelle stratégie?

•  Dépister le cancer primitif du foie •  Dépister des varices œsophagiennes •  Traiter

Dépistage du CHC et survie •  Etude rétrospective à partir d’une base de données de 1 834 patients

italiens ayant un CHC (1987-2004) •  468 Child-Pugh B, 140 Child-Pugh C •  Comparaison des survies en fonction de l’existence d’une surveillance

échographique (semestrielle ou annuelle) ou l’absence de surveillance

Pas de surveillance

100 90 80 70 60 50 40

30 20 10 0

Sur

vie

cum

ulée

(%)

Surveillance : Survie médiane 7,1 mois (IC 95 % ; 2,1 - 12,1)

Pas de surveillance Survie médiane 6,0 mois (IC 95 % ; 4,1 - 7,9)

p = 0,740

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Mois

Survie (Child C) 100 90 80 70 60 50 40

30 20 10 0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Mois

Sur

vie

cum

ulée

(%)

Surveillance : Survie médiane 17,1 mois (IC 95 % ; 13,5 - 20,6)

Pas de surveillance Survie médiane 12,0 mois (IC 95 % ; 9,4 - 14,6)

p = 0,022

Survie (Child B)

Surveillance Trevisani F, EASL 2007

Dépistage: 3 versus 6 mois (1)

Trinchet JC, EASL 2007

Randomisation Echographie

6 mois n = 596

Echographie 3 mois n = 604

Suivi moyen (mois) 52+/-16 52+/- 16 Intervalle entre les échographies (j) 170 [82-195] 91 [72-112]

1 200 cirrhotiques (87,5 % Child A, 12,5 % Child B) 44 centres (07.2000-02.2005)

Cirrhose (n = 1 200)

Nodule (pas de CHC) (n = 37)

Pas de nodule (n = 1 163)

CHC (n = 4)

Pas de CHC (n = 33)

Nodule (n = 258)

Pas de CHC (n = 214)

Pas de CHC (n = 177)

Cholangio.K (n = 2) Métastases (n = 1)

CHC (n = 34)

CHC (n = 44)

INC

LUSI

ON

SU

IVI

Dépistage: 3 versus 6 mois (2)

Le rapprochement du délai des échographies augmente l’incidence de détection des nodules mais pas celle de la détection des petits CHC

Echographie 6 mois p Echographie

3 mois % Incidence d’un nodule à 2 ans 15,3 0,046 23,6 % Incidence du CHC à 2 ans 3,1 ns 4,5 % Incidence du CHC < 3 cm à 2 ans 2,0 ns 2,9 % Survie à 2 ans 93,7 ns 96

2,0 %

2,9 %

0 10 20 30 40 50 60 70 Mois

0 0,02 0,04 0,06 0,08

0,1

p = 0,72 CHC < 3 cm

Echo tous les 6 mois

Echo tous les 3 mois

2 ans

Trinchet JC, EASL 2007

Quelle stratégie?

•  Dépister le cancer primitif du foie •  Dépister des varices œsophagiennes •  Traiter

HTP et élastométrie

•  Evaluation prospective de la valeur diagnostique de l’élastométrie pour l’hypertension portale avancée (gradient porto-cave > 10 mm Hg)

•  n = 144 sujets ayant eu une mesure du gradient portocave et de l’élastométrie (FS) entre Oct 2005 et Nov 2006

FS

TP

% pts correctement classifiés

92 % de 144

84 % de 150

•  FS > 21 kPa et TP < 83 % (n = 58) tous pts sauf 2 avaient une HTP avancée •  FS < 21 kPa et TP > 83 % (n = 56) tous pts sauf 2 n’avaient pas d’HTP avancée

Bureau C, EASL 2007

Seuil Sensibilité Spécificité VPP VPN

FS 21 KPa 90 % 93 % 93 % 91 %

TP 82,5 % 87 % 81 % 83 % 85 %

1-Spécificité

Sen

sibi

lité

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Elasticité AUROC : 0,945 (0,904-0,987)

TP AUROC : 0,842 (0,837-0,947)

Voici le bilan

Echographie hépatique Dysmorphie hépatique

Fibroscopie OGD Petites varices oesophagiennes, Gastropathie hypertensive

Faut-il traiter?

•  Étude rétrospective multicentrique italienne, 23 centres

•  1 214 malades traités par interféron seul de janvier 1992 à décembre 1997

•  Cirrhose Child A

  Suivi jusqu’en décembre 2004   Comparaison du risque de CHC et de la

survie des répondeurs soutenus (ARN-VHC négatif et ALAT normales 6 mois après la fin du traitement par interféron seul) et des non-répondeurs

Bruno S, AASLD 2005

0,0

0,2

0,4

0,6

0 24 48 72 96 120 144 168 0,0

0,2

0,4

0,6

0 24 48 72 96 120 144 168

0,8

1,0

Faut-il traiter? Oui

Faut-il traiter? Oui

•  222 cirrhotiques (Bilirubine < 2 mg/dl, Albuminémie > 28 g/l, ALT > 1,2 N ; TP > 60 %) naïfs ou traités antérieurement par IFN standard

•  Traités par PEG-IFN α-2b 1 mg/kg/sem. (n = 43) ou PEG-IFN α-2b 1-1,5 mg/kg/sem. + RBV (800-1 200 mg/j) (n = 169)

Moins de complications après RVS en l’absence d’HTP et d’IHC

Ris

que

cum

ulé

de c

ompl

icat

ion

(%)

0 12 24 36 48 60 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

Suivi (mois)

p = 0,007

Log rank test

NR RVS

Prédiction des complications (26,9 % à 31 mois ; 4,7 % de décès)

RR

NR versus RVS 4,06

Présence de VO (58 %) 1,96

Bilirubine 1,92

Di Marco V, EASL 2007

Voici le bilan préthérapeutique

Echographie hépatique Dysmorphie hépatique

Fibroscopie OGD Petites varices oesophagiennes, Gastropathie hypertensive

  Sérologie VIH;   TSH et auto-anticorps anti-thyropéroxydase;   Auto-anticorps anti-nucléaires, anti-muscle lisse et anti-LKM1;   Créatininémie, bandelette urinaire;   Glycémie et bilan lipidique ;   Ferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine

Prêt à traiter?

Revoici le bilan biologique

ASAT 1,7 N ALAT 2,5 N GT 2 N PA N Bilirubine totale (conjuguée) 25 µmol / l (20 µmol/L) Plaquettes 146.000 / mm3 Albumine 35 g / l Gammaglobulines 15 g / l (N < 13,5) INR 1,2 Créatininémie 63 µmol / l

=> BILAN PRE-TH

Patients with low serum albumin levels (<35 g/L) due to advanced cirrhosis are at high risk of liver failure during antiviral treatment for chronic hepatitis C. Janssen HL, AASLD 2008

PROBABILITÉ DE RVS?

Prêt à traiter?

IFN 6 m. 1989 

IFN  12 m. 1994 

IFN + riba 1998 

IFN PEG +  riba 

2001‐2005 

6% 

16% 

40% 

55% 

Évolution et Optimisation des traitements antiviraux C

 → augmenta>on du taux de guérison (réponse virologique prolongée) 

QUELLES DOSES DE RBV?

Vous décidez de traiter par PEG IFN et RBV

AASLD 2006 – D’après V. Bain et al., Edmonton, Canada, abstract 388 actualisé

20 Hépatite chronique C - Traitement

•  Étude ouverte, canadienne •  n = 720 malades, génotype 1

–  318 malades (44 %) : PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + ribavirine 800 mg/j pendant 48 semaines

–  402 malades (56 %) : PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + ribavirine 1 000 mg/j (poids < 75 kg) ou 1 200 mg/j (poids ≥ 75 kg) pendant 48 semaines

RVS

(%)

> 97 % (n = 321) > 80-97 % (n = 151) > 60-80 % (n = 225) < 60 % (n = 23) Tous patients (n = 720)

0

20

40

60

Prise de ribavirine (%)

64 % 60 %

41 % 35 %

55 %

Augmentation de la RVS avec des doses de ribavirine plus élevées

•  Étude prospective randomisée

•  146 malades VHC+

•  génotype 1 naïfs

RVS

(%) I

TT

Rec

hute

s (%

)

Schiffman et al, AASLD 2005

*

*

* p < 0,05 versus A et B

PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j A

PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO

PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j + EPO

B

C

0

12 24 48 72 Semaines

* p < 0,05 versus A et B

29 19

49

0

20

40

60

A B C

36 40

8

0

20

40

60

A B C

Erythropoïétine

•  Début si Hb < 10 g / dL

•  Elimination autre cause d’anémie

•  EPO beta ( Neorecormon) 30 000 UI / semaine SC

•  Valeur cible Hb 12g / dL

•  Ne pas dépasser 13 g / dL

THROMBOPENIE SOUS TMT

Vous décidez de traiter par PEG IFN et RBV

PREDIRE LA REPONSE:

DÉFINIR RVR, cRVP, pRVP

Vous décidez de traiter par PEG IFN et RBV

RVS chez les malades infectés par le génotype 1 (1) •  Analyse rétrospective de 2 études multicentriques de phase III

(Fried et al. N Engl J Med 2002;347:975-82 et Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55)

% de patients selon les différentes réponses virologiques

RVS selon la RVR et la RVP

RVR (S4) RVP complète (S12) RVP partielle (S12) Sans RVP

16 % 90/569

42 % 240/569

22 % 128/569

20 % 111/569

RV

S %

68 %

27 %

5 % 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

RVR RVP complète

RVP partielle

Absence RVS

87 %

AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract 1308

DUREE DE TRAITEMENT?

Vous décidez de traiter par PEG IFN et RBV

RVS et durée de traitement Patients naïfs génotype 1 inclus dans 3 études randomisées, multicentriques comparant 48 versus 72 semaines de traitement

par PEG-interféron α-2a + ribavirine

EASL 2007 – Sanchez-Tapias JM - Barcelone, Espagne, Abstract 641

RVS chez les patients ayant une RVP partielle

ARN > 2 log UI et ARN VHC > 50 UI/ml S12

RVS

(%)

Berg et al RBV 800 mg/j

TeraVic-4 RBV 800 mg/j

Ferenci et al RBV 1000-1200 mg/j

33

16

44 46 44

69

0

20

40

60

80

100

46 46 31 25 25 16

48 sem. 72 sem.

Traitement 48 sem.

Faible probabilité RVS Autres stratégies à évaluer

Traitement 72 sem.

RVS chez les malades infectés par le génotype 1 (2)

•  Proposition d’un algorithme de traitement par PEG-IFNα-2a + RBV chez des malades infectés par le génotype 1 en fonction de la RVR et de la RVP

Malades génotype 1 PEG-IFNα-2a + RBV

RVP complète Sans RVP

Sans RVR RVR

•  Traitement 24 sem. si CV initiale basse

•  Tous les autres cas traitement de 48 sem.

RVP partielle

Semaine 4

Semaine 12

AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract 1308

COMMENT LE SURVEILLEZ VOUS?

Vous avez guéri le malade

RVS = Guérison?

•  997 malades traités par PEG-IFN α-2a + RBV inclus dans 9 études randomisées prospectives et ayant présenté une RVS

•  Suivi prospectif annuel : suivi moyen 4,1 (0,4-7) ans

EASL 2007 – Swain MG - Calgary, Canada, Abstract 1

•  8 patients (0,8 %) retestés ARN+ en moyenne 2 ans (1,1-2,9) après l’arrêt du traitement

PEG-2a + RBV

ALAT normales

0

20

40

60

Pat

ient

s (%

) 80

100

Tous PEG-2a

99,2 % 99,2 % 98,8 % 100 % 98,9 %

PEG-2a + RBV

PEG-2a ou PEG-2a + RBV

patients VIH-VHC

997 163 666 75 93

Patients avec RVS durable

REFAITES VOUS UNE BIOPSIE?

Vous avez guéri le malade

Pour l’HTP

•  The risk of developing “de novo” EV is low in patients with cirrhosis who achieve a SVR as compared to non-SVR patients. Once established, EV progress independently on the outcome of antiviral therapy. R. D'Ambrosio et al. AASLD 2008

Pour le CHC

•  Stratified on viral-response Stratified on histological response

HCC 

Mallet V et al. Ann Intern Med 2008 

QUE PROPOSER EN 2008?

Vous n’avez pas guéri le malade…

Réponse virologique sous traitement (ARN VHC indétectable)

0 

20 

40 

60 

80 

S4  S12  S24 

0 Pa,e

nts avec ARN

 VHC  

indé

tectable  (%) 

61 66 

33 

T12/PR24 (n = 115) 

47  50 

8 

75 

53 

70 

48 56 

T24/PR48 (n = 113) 

T24/P24 (pas de RBV) [n = 111] PR48 (contrôle) [n = 144] 

AASLD 2008 – McHutchison JG et al., A 269 

PROVE3 : télaprévir chez les non répondeurs/rechuteurs génotype 1

50

Réponse virologique 12 semaines après arrêt de traitement (ITT)

0 

20 

40 

60 

80 

Pa,e

nts avec ARN

 VHC  

indé

tectable  (%) 

52% 

T12/PR24 (n = 115) 

21% 

T24/P24 (pas de RBV) [n = 111] 

0 

20 

40 

60 

80 

41% 

11% 

73% 

46%  44% 

20% 

66  62  40  39  9  10 n = 

Non‐répondeurs*  Rechuteurs  Échappeurs  

Pa,e

nts avec ARN

 VHC  

indé

tectable  (%) 

Réponse virologique 12 semaines après arrêt de traitement (ITT) selon la réponse antérieure

* Vrais non‐répondeurs et  non‐répondeurs par,els 

PROVE3 : télaprévir chez les non répondeurs/rechuteurs génotype 1

AASLD 2008 – McHutchison JG et al.,A 269