glomerulonefritis aguda postestreptocócica
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Glomerulonefritis aguda postestreptocócica (GNAPE)
Etiopatogenia
Hace más de 90 años, Bela Schick hizo notar la similitud entre el período de latencia en la nefritis
que complicaba la convalecencia de la escarlatina y el período de latencia de la enfermedad
aguda del suero y, junto con von Pirquet, postularon que una reacción de defensa del organismo
("alérgica") participaba en la patogenia de ambas enfermedades. En 1941, Seegal y Earle
observaron la existencia de cepas nefritogénicas (asociadas con glomerulonefritis) y
reumatogénicas (asociadas con fiebre reumática). A partir de entonces quedó abierto el camino
para la búsqueda de antígenos bacterianos inductores de glomerulonefritis.
Antígenos nefritogénicos
La proteína M bacteriana ha sido durante mucho tiempo objeto de estudio. Los tipos 1, 2, 4 y 12,
en las infecciones de garganta, y los tipos 49, 55, 57 y 60, en las infecciones cutáneas, se
consideran cepas nefritogénicas; sin embargo, la imposibilidad de localizarla en las biopsias
renales de los pacientes le han venido restando protagonismo en las investigaciones sobre la
etiología de la glomerulonefritis.
Se han realizado estudios recientes más extensos con dos antígenos aislados de cepas
nefritogénicas e identificados en biopsias de pacientes con glomerulonefritis postestreptocócica.
El primer antígeno es la enzima gliceraldehído-3-fosfato dehidrogenasa (GAPDH) y el segundo
antígeno es el zimógeno, precursor de la exotoxina B del estreptococo. Existen anticuerpos
contra ambos antígenos en pacientes con GNAPE.
Participación de las inmunidades humoral y celular
La figura 1 resume las características más importantes de la etiopatogenia de la GNAPE.
Tradicionalmente, la enfermedad se consideraba el resultado de depósitos de complejos inmunes
circulantes en el riñón. Estudios posteriores indican la posibilidad de una reacción inmune in situ,
en la cual el anticuerpo encuentra al antígeno sembrado en la membrana basal. Estos estudios
han destacado, además, el papel que desempeña la carga eléctrica del antígeno en su
penetrabilidad a través de la barrera electronegativa de la membrana basal y en su potencial
nefritogénico. Precisamente, por esta razón, productos catiónicos del estreptococo, como el
zimógeno/exotoxina B (pI 8,09,0) anteriormente mencionado, son candidatos nefritogénicos
particularmente atractivos.
Autoinmunidad y neuraminidasa
Existen evidencias de reactividad autoinmune en pacientes con glomerulonefritis aguda
postestreptocócica (Fig. 7.5.4.1). En la primera semana de la enfermedad se encuentran valores
elevados de factor reumatoide-IgG, en 3040% de los pacientes. Existen anticuerpos anti-IgG
capaces de activar la vía alterna del complemento (factor nefrítico C3 o C3Nef). A nivel tisular,
anticuerpos eluidos del riñón tienen actividad anti-IgG y depósitos glomerulares de anti-IgG se
evidencian en un tercio de las biopsias renales. Otro ejemplo de reactividad autoinmune
encontrada en pacientes con GNAPE son anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA), que
se correlaciona con la gravedad del cuadro clinicopatológico.
Inmunopatogenia de la glomerulonefritis postestreptocócica. Los números corresponden a
hallazgos en pacientes: 1 = complejos inmunes circulantes demostrados en dos tercios de los
pacientes en la primera semana de la enfermedad. 2 = Depresión de niveles séricos de CH 50 en
> 90% de los pacientes. 3 = Factor reumatoide en el 30%-40% de los casos; IgG anti-IgG con
propiedades de inhibir la convertasa de C3. 4 = Niveles de ácido siálico libre y neuraminidasa
detectados en la primera semana y leucocitos desialisados en el 90% de las biopsias renales. 5 =
Neutrófilos, macrófagos y linfocitos CD4 demostrados en biopsias renales en las primeras dos
semanas. 6 = Expresión aumentada de ICAM-1 y LFA-1 en glomérulo e intersticio de biopsias
renales.
Figura 7.5.4.1.
La neuraminidasa (sialidasa) del estreptococo puede inducir reactividad autoinmune porque es
capaz de eliminar el ácido siálico de la inmunoglobulina y esta modificación es intensamente
autoantigénica (Fig. 7.5.4.1). La neuraminidasa se ha demostrado en sobrenadantes de cultivos
de estreptococos nefritogénicos y en el suero de pacientes en la etapa aguda de la enfermedad,
quienes, además, presentan ácido siálico libre en suero. Además, la neuraminidasa puede
desempeñar otro papel de importancia nefritogénico porque la eliminación del ácido siálico de la
superficie de los leucocitos circulantes induce la infiltración renal de polimorfonucleares y
linfocitos. La reactividad anti-IgG puede también ser debida a la antigenicidad desarrollada por la
IgG, una vez fijada en receptores en la pared del estreptococo por su fragmento Fc.
La participación del complemento
En la GNAPE existen depósitos glomerulares de C3 y reducción de los valores séricos del
complemento. La activación del complemento tiene un potencial patogénico múltiple:
componentes como C5a tienen actividad quimiotáctica, otros componentes actúan como
anafilotoxinas que aumentan la permeabilidad capilar y los componentes terminales, C5b -C9
(complejo de ataque a la membrana), estimulan la producción de citocinas por las células
mesangiales y liberan mediadores inflamatorios de origen plaquetario. Por otra parte, debe
reconocerse que si bien la activación del sistema del complemento contribuye al daño renal, la
participación de dicho sistema no es un requisito indispensable para la inducción de la
glomerulonefritis de la enfermedad aguda del suero, considerada semejante a la GNAPE en el
humano.
Inmunidad celular
La participación de la inmunidad celular es cada vez más evidente. La intensidad de la
infiltración celular es variable, pero los linfocitos, monocitos y polimorfonucleares pueden llegar
a representar la mitad de las células en el ovillo glomerular y la totalidad de infiltrados
intersticiales focales. La infiltración de monocitos/macrófagos es facilitada por el efecto
quimiotáctico y por el MIF (factor de inhibición de la migración de macrófagos) de citocinas
producidas localmente. La importancia patogénica de la inmunidad celular la demuestra el hecho
de que tratamientos que la inhiben, como la ciclosporina A y la administración de suero
antimacrófago, evita o reduce considerablemente la proteinuria en la enfermedad aguda del
suero.
En biopsias tomadas en las primeras semanas de la GNAPE predominan los linfocitos CD4+,
mientras que en las biopsias más tardías predominan los CD8+. Aun cuando el fenotipo CD4 o
CD8 del linfocito no define su función, es atractivo considerar la posibilidad patogénica de que
haya linfocitos cooperadores al comienzo y linfocitos supresores en etapas de resolución de la
nefritis.
La infiltración celular en el riñón es facilitada por las moléculas de adhesión intercelular. En las
primeras semanas de la GNAPE existe un aumento de la expresión de la molécula de adhesión
intercelular-1 (ICAM-1) y de la molécula asociada a la función linfocitaria (LFA-1) en glomérulos y
en infiltrados intersticiales.
Citocinas
Las citocinas son liberadas por los leucocitos circulantes y pueden producirse localmente en el
riñón por activación de células infiltrantes o residentes. Las citocinas participan y amplifican la
reactividad inmunológica, al facilitar la transmisión de señales entre células inmunocompetentes
y células objetivo.
El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), la interleucina-1 (IL-1) y 6 (IL-6) y el factor activador de
las plaquetas (PAF) son las citocinas de mayor relevancia en la glomerulonefritis. La IL-6
probablemente participa en la proliferación mesangial que acompaña a la nefritis lúpica, la
nefropatía por IgA y la GNAPE. Se han encontrado TNF? y IL-6 en el suero y en biopsias renales
de pacientes con GNAPE. La IL-6 también aparece en la orina de estos pacientes, indicando la
producción renal de esta citocina.
El PAF se encuentra en el plasma del 98% de los pacientes con nefritis postestreptocócica. Al
contrario que la IL-6, el PAF no aumenta en infecciones estreptocócicas de garganta. Otra
citocina plaquetaria, el factor 4 (PF4) tiene propiedades quimiotácticas para los neutrófilos y se
ha observado en el 70% de las biopsias renales de pacientes con nefritis postestreptocócica.
Presentación clínica
Las presentaciones clínicas de la GNAPE se recogen en la figura 2. La incidencia de
glomerulonefritis después de infecciones de estreptococos del grupo A es muy variable, y se han
encontrado porcentajes de 2 al 12%. La mayoría de los casos de GNAPE son subclínicos y se
manifiestan por hematuria microscópica y descenso del complemento sérico. En familias
estudiadas prospectivamente después de la aparición de un caso índice, los casos subclínicos
son tres-cuatro veces más frecuentes que los casos con síntomas. Los casos sintomáticos se
presentan, generalmente, en niños entre 2 y 12 años. El sexo masculino se afecta dos veces más
frecuentemente que el femenino. La infección que precede la nefritis está usualmente localizada
en la piel o en la garganta. El intervalo entre infección y nefritis es de dos-tres semanas en los
casos que siguen a faringoamigdalitis y de cuatro-seis semanas en los casos secundarios a
piodermitis.
Las manifestaciones clínicas son hematuria, edema, hipertensión, oliguria, debilidad, anorexia y,
ocasionalmente, dolor sordo en la fosas lumbares. El cuadro clínico completo del síndrome
nefrítico agudo (hematuria, edema e hipertensión arterial) se presenta en el 40-50% de los casos
de GNAPE sintomática, pero alguna de estas manifestaciones se produce en el 95% de los casos
clínicos. Por eso, los términos glomerulonefritis aguda y síndrome nefrítico se usan a veces en
forma intercambiable. Menos de 4% de los pacientes tienen proteinuria en rango nefrótico (> 3,5
g/día) y < 1% tiene una azotemia de curso rápidamente progresivo.
La hematuria microscópica glomerular, con cilindros hemáticos y dismorfismo eritrocitario, es un
hallazgo universal; solamente el 30% de los pacientes refieren orinas oscuras.
El edema está presente en el 80-90% de los niños con GNAPE y es el motivo de consulta en dos
tercios de los casos. Suele observarse edema palpebral y de miembros inferiores. La ascitis es
muy poco frecuente en la glomerulonefritis aguda. El edema es consecuencia de la retención
primaria de sodio y agua que produce expansión del volumen plasmático y aumento de la
presión hidrostática capilar. Dicha retención resulta de una reabsorción normal o aumentada en
las segmentos distales de la nefrona, actuando sobre un volumen reducido de filtrado
glomerular.
La hipertensión arterial procede del aumento del gasto cardíaco y de la resistencia periférica, las
cuales, a su vez, dependen del incremento en el volumen plasmático. Se observa hipertensión en
60-80% de los pacientes. Su gravedad está directamente relacionada con el grado de retención
hidrosalina y mejora al restablecerse una diuresis efectiva.
Las mediciones hormonales en pacientes con síndrome nefrítico agudo corresponden a un estado
de expansión intravascular. La actividad de renina plasmática y la aldosterona se encuentran
disminuidas y el factor natriurético atrial está aumentado. Existe una correlación directa entre
los cambios hormonales y la gravedad del edema. Los valores de endotelina están aumentados
en la fase aguda de la GNAPE y mejoran con el cuadro clínico. Es posible que la endotelina
induzca un estado de resistencia a la acción del péptido natriurético atrial.
Cerca de la mitad de los niños o sus familiares exhiben una disminución en el volumen de orina.
Se ha demostrado azotemia en 25-40% de niños y cerca del 80% de los adultos, pero raramente
alcanza niveles que exijan tratamiento de diálisis.
El edema, hipertensión y oliguria mejoran generalmente en una semana. La hematuria
microscópica puede persistir durante un año.
La complicación más frecuente del síndrome nefrítico agudo es la insuficiencia cardíaca. En niños
sólo se presenta cuando se prescribe una administración forzada de líquidos, pero, en ancianos,
esta complicación puede producirse en el 40-50% de los casos. Rara vez puede presentarse
encefalopatía hipertensiva.
Diagnóstico
Un número considerable de glomerulopatías pueden presentarse con manifestaciones de
síndrome nefrítico agudo. El diagnóstico diferencial debe incluir la consideración de nefritis
lúpica, crioglobulinemia esencial y asociada a hepatitis, nefropatía por IgA, enfermedad
antimembrana basal, vasculitis, endocarditis bacteriana, etc. La ausencia de síntomas y signos
de enfermedad sistémica, los títulos elevados de anticuerpos antiestreptocócicos, complemento
sérico disminuido, y el descarte de otras entidades, permiten usualmente el diagnóstico de
GNAPE. En estudios multicéntricos recientes en pacientes estudiados prospectivamente de forma
seriada indican que anticuerpos antizimógeno son el mejor marcador disponible para el
diagnóstico de infecciones estreptocócicas asociadas con glomerulonefritis aguda (Fig. 7.5.4.3).
Patología
La biopsia renal no está indicada en la GNAPE, a menos de que exista alguna característica
clínica que haga dudar del diagnóstico (complemento sérico normal, anticuerpos
antiestreptocócicos negativos, proteinuria masiva) o exista azotemia progresiva (posible
glomerulonefritis extracapilar).
Las características histológicas e inmunohistológicas de la GNAPE se encuentran en la figura 4
(Fig. 7.5.4.4). La hipercelularidad del ovillo glomerular es la característica patológica más
resaltante. El número de células endoteliales y de células mesangiales está aumentado. La
infiltración de neutrófilos en algunas biopsias tempranas ha sido responsable de la denominación
de glomerulonefritis "exudativa". La infiltración de monocitos/macrófagos y, particularmente, de
linfocitos, es más intensa en áreas tubulointersticiales. La importancia de este daño se ha
destacado en estudios recientes que señalan que la azotemia no ocurre en ausencia de daño
inflamatorio agudo o crónico en áreas tubulointersticiales.
Presentaciones clínicas de la glomerulonefritis postestreptocócica. Los casos subclínicos
(hematuria microscópica, descenso de complemento con o sin hipertensión arterial) son,
probablemente, tres a cuatro veces más frecuentes que los casos sintomáticos. La presentación
típica es el síndrome nefrítico agudo y cuando existe proteinuria masiva o evolución rápidamente
progresiva (GNRP) debe contemplarse la posibilidad de otro diagnóstico.
Figura 7.5.4.2.
En la mayoría de los casos, los cambios histológicos mejoran, pero, ocasionalmente, se presenta
una modificación de la presentación histológica hacia una glomerulonefritis crescéntica.
La microscopia electrónica demuestra depósitos densoelectrónicos en localización subepitelial
que toman la forma de jorobas ("humps"). Estas jorobas son características, pero no exclusivas
de la GNAPE, pues también pueden encontrarse en la nefritis lúpica, crioglobulinemia y
endocarditis bacteriana.
La inmunofluorescencia en biopsias de GNAPE revela depósitos de C3 (todas las biopsias) y de
complejo de ataque a la membrana, C5b -C9 (85% de los biopsias). Se han visto depósitos de IgG y
de IgM en el 60-70% de las biopsias y depósitos de anti-IgG en 30%. Sorger y cols. han señalado
que la existencia de depósitos gruesos confluentes en la membrana basal, con apariencia de
"guirnalda", se asocian con numerosas "jorobas" subepiteliales, proteinuria masiva y peor
pronóstico a largo plazo.
La intensidad de la proliferación en GNAPE se relaciona directamente con la intensidad de la
apoptosis, sugiriendo que la apoptosis es una forma preferencial de resolución de la
hipercelularidad de la GNAPE.
Tratamiento
Los pacientes con GNAPE deben recibir tratamiento con antibióticos, como si tuvieran infección
activa. Puede usarse una dosis única de 1,2 millones de unidades de penicilina benzatínica por
vía intramuscular (la mitad de esta dosis en niños pequeños) o bien fenoximetilpenicilina oral
(125 mg cada seis horas durante 7 a 10 días). En personas alérgicas a la penicilina, el fármaco
de elección es la eritromicina.
El tratamiento del síndrome nefrítico consiste en la restricción de la ingesta de sodio y líquidos.
Los diuréticos de asa usualmente inducen un aumento significativo de la diuresis y acelerar el
regreso a niveles normales de presión arterial y peso seco.
La hipertensión arterial requiere tratamiento específico en, aproximadamente, la mitad de los
pacientes. Generalmente, hay buena respuesta a nifedipina sublingual y a hidralacina parenteral
o diazóxido.
El edema pulmonar agudo es una complicación de extraordinaria gravedad. Su tratamiento
consiste en el uso de oxígeno, diuréticos de asa, morfina y torniquetes rotatorios.
El digital no es efectivo y su uso conlleva peligro de intoxicación.
La uremia y la hipercaliemia pueden requerir diálisis. Si se utiliza diálisis peritoneal debe
comenzarse con volúmenes menores e intercambios cortos para minimizar el peligro de
disminuir la capacidad respiratoria en pacientes con congestión cardiorrespiratoria.
En general, el niño guarda reposo relativo por sí mismo en las etapas agudas, pero, a largo
plazo, el reposo en cama no mejora el pronóstico de la enfermedad.
No existe indicación para el uso de glucocorticoides y/o citotóxicos en la GNAPE, excepto en
aquellos casos de azotemia progresiva y medias lunas extracapilares en los glomérulos.
Pronóstico
La mortalidad temprana de la GNAPE en niños es excepcional. En pacientes mayores de 60 años,
la mortalidad temprana alcanza el 25% en algunas series. Cuando se presentan medias lunas
extracapilares, existe insuficiencia renal progresiva, que puede llegar a ser irreversible en
alrededor de 20% de los casos.
La evolución a largo plazo de la GNAPE ha sido objeto de un número considerable de estudios.
Los siguientes aspectos parecen razonablemente establecidos:
Curvas ROC realizadas para los anticuerpos antiestreptocócicos. Los valores de antizimógeno son
superiores a todos los niveles. Datos tomados de Kidney International 1998; 54:509-17, con
autorización.
Figura 7.5.4.3.
Hallazgos en biopsias de pacientes con glomerulonefritis aguda postestreptocócica. A)
Proliferación e infiltración de células mononucleares y polimorfonucleares en el glomérulo (400 x,
tinción H&E). B) Depósitos inmunofluorescentes granulares gruesos de C3 (patrón mesangial). C)
Infiltrado intersticial intenso con células que expresan la molécula de adhesión LFA-1. E) Células
desializadas infiltrando el glomérulo. F) Depósitos subepiteliales (jorobas o "humps") positivas
para IgG (técnica de inmunoperoxidasa, microscopia electrónica 4.000 x).
Figura 7.5.4.4.
1. Existe una gran variabilidad en la incidencia de hallazgos clínicos indicativos de daño
renal en las series de la literatura. La incidencia de azotemia 10 a 15 años después del
ataque agudo es de casi el 0,1%.
2. El pronóstico tardío es peor en adultos que en niños. Se ha descrito proteinuria,
hematuria, hipertensión arterial y disminución de la depuración de creatinina, solos o en
combinación, en el 20%-30% de los adultos seguidos 15 años después del ataque agudo.
3. La incidencia de anormalidades histológicas es considerablemente mayor que la de
alteraciones clínicas y de laboratorio. Los estudios de Baldwin, Gallo y cols. indican que
el 50% de los pacientes seguidos durante cinco años tienen grados variables de
esclerosis glomerular. Sin embargo, la significación clínica de estos hallazgos no está
bien establecida.
4. Las características clínicas que se asocian con peor pronóstico son un curso de azotemia
progresiva en la etapa aguda (peor pronóstico a corto plazo) y el desarrollo de
proteinuria en rango nefrótico. La incidencia de insuficiencia renal en un subgrupo de
pacientes adultos que presentan proteinuria masiva se ha estimado que es del 77%.
Nuestros estudios en 110 pacientes con GNAPE seguidos durane 15-18 años indican que el 7%
presentan proteinuria, 5% tienen microhematuria ocasional, el 2% tienen hipertensión arterial y
< 1% tienen azotemia. Estos valores no son significativamente diferentes de los
correspondientes obtenidos en la población general. Los pacientes con GNAPE subclínica tienen
un excelente pronóstico a largo plazo.