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P r o g r a m a C l u b d e N e f r o p a t o l o g í a 2 0 0 7

� CASO 1ESCLEROSIS MESANGIAL DIFUSA ASOCIADA A DISGENESIA GONADAL PURA XY (S. DE FRASIER/S. DE DRASH): UNA CAUSA RARA DE SÍNDROME NEFRÓTICO INFANTIL CORTICORRESISTENTE CON LENTA EVOLUCIÓN A INSUFICIENCIA RENAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 8

� CASO 2CRIOGLOBULINEMIA TIPO II Y GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA ASOCIADAS AL VIRUS DE LA HEPATITIS B . . . . . . . . .pg. 12

� CASO 3GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO III EN UNA PACIENTECON DEFICIENCIA FAMILIAR DE COMPLEMENTO C4 . . . . . . . . . . . . .pg. 16

� CASO 4GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA EN UN CASO DE SINDROME DE SJÖGREN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 20

� CASO 5HEMATURIA MACROSCOPICA Y FRACASO RENAL AGUDO EN EL PACIENTE CIRROTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 24

� CASO 6MUJER DE 31 AÑOS CON MIOPATÍA INFLAMATORIA E INSUFICIENCIA RENAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 28

� CASO 7RASH PURPÚRICO, EOSINOFILIA E INSUFICIENCIA RENAL AGUDA . . . . . . . . . .pg. 32

� CASO 8SÍNDROME NEFRÓTICO EN PACIENTE JOVEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 36

� CASO 9AMILOIDOSIS PRIMARIA Y ENFERMEDAD DE GAUCHER . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 40

� CASO 10NECROSIS CORTICAL RENAL ASOCIADA A CARCINOMA DE PRÓSTATA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 44

� CASO 11INFILTRADO PULMONAR MICRONODULAR, FRACASO RENAL AGUDO E HIPERCALCEMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 48

� CASO 12LA IMPORTANCIA DE LA EXPLORACIÓN FÍSICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 52

ÍNDICE

� CASO 13INSUFICIENCIA RENAL POR ENFERMEDAD DE DEPÓSITO DE CADENAS LIGERAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 57

� CASO 14FRACASO RENAL AGUDO EN PACIENTE CON OBESIDAD MÓRBIDA . . . . . . . . .pg. 61

� CASO 15NEFROPATÍA TÚBULOINTERSTICIAL POR INMUNOCOMPLEJOS ASOCIADA A GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA EN PACIENTE CON TIROIDITIS DE HASHIMOTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 65

� CASO 16NECROSIS TUBULAR AGUDA QUE ENMASCARA UN RECHAZO HUMORAL AGUDO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 70

� CASO 17USO DE COCAÍNA: UN CRITERIO DE EXCLUSIÓN PARA LA DONACIÓN EN ASISTOLIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 74

� CASO 18ATEROEMBOLIA DE COLESTEROL SOBRE RIÑÓN TRASPLANTADO . . . . . . . . . .pg. 78

� CASO 19RECIDIVA DE NEFRITIS LÚPICA Y PÉRDIDA TEMPRANA DEL INJERTO RENAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 82

� CASO 20GLOMERULONEFRITIS MENBRANO-PROLIFERATIVA RECURRENTE Y FAMILIAR CON DEPOSITOS ELECTRODENSOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 86

Casos fuera de programa:

� CASO 21NODULO PULMONAR SOLITARIO ASOCIADO A SINDROME NEFROTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 90

� CASO 22EXERESIS DE MASA RENAL QUISTICA/TUMORAL ASOCIADA A ADENOPATÍA HILIAR EN PACIENTE PEDIÁTRICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pg. 95

CASO 1

ESCLEROSIS MESANGIAL DIFUSA ASOCIADA A DISGENESIAGONADAL PURA XY (S. DE FRASIER/S. DE DRASH): UNA CAUSARARA DE SÍNDROME NEFRÓTICO INFANTIL CORTICORRESIS-TENTE CON LENTA EVOLUCIÓN A INSUFICIENCIA RENAL

Antonia Peña*, María Luz Picazo**, Manuel Nistal**, Araceli García*Rita María Regojo** y Mercedes Navarro*

*Servicio de Nefrología Infantil y ** Departamento de A. Patológica. Hospital UniversitarioLa Paz. Madrid.

Correspondencia: Antonia PeñaEmail: [email protected]

Introducción

La Esclerosis Mesangial Difusa (EMD) es una causa rara de síndrome nefrótico (SN) del pri-mer año de la vida con evolución a insuficiencia renal terminal en edades muy precoces[1]. Puede presentarse de forma aislada o asociada a síndromes malformativos y mutacio-nes en el gen WT1.

Clásicamente se ha definido el síndrome de Denys-Drash (SDD) [2;3] como la asociación depseudohermafroditismo masculino con cariotipo 46 XY y genitales ambiguos o femeninos,nefropatía de inicio precoz con EMD y evolución rápida hacia la insuficiencia renal terminaljunto a predisposición a desarrollar tumor de Wilms en el 90% de los casos. Como síndromede Frasier (SF) [4] se conoce al que se presenta como pseudohermafroditismo masculino confenotipo femenino normal y genotipo 46 XY, nefropatía de presentación tardía y de lentaevolución asociada a glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GESF), predisposición apresentar gonadoblastoma y, sólo en un 4%, tumor de Wilms. Todo ello sugería un trastornodisgenético intrauterino que afectaría al normal desarrollo glomerular y testicular, hecho queha sido confirmado en los estudios genéticos posteriores.

En 1.990 se identifica el gen WT1 (cromosoma 11) [5] que codifica para una proteína queactúa como factor de transcripción del tipo “dedos de zinc” implicado en el desarrollorenal y gonadal y en tumorogénesis (10-15% de los tumores de Wilms). En el adulto suexpresión está limitada a los podocitos glomerulares. Consta de 10 exones: los 7-10codifican los 4 dedos de zinc del dominio que se une al DNA. Se han identificado más de24 isoformas de la proteína, resultado de variaciones en el procesamiento del DNA comoes el “splicing alternativo”. Más del 90% de los pacientes con SSD presentan mutacionesen los exones 8 y 9, que codifican para los dedos de zinc 2 y 3, respectivamente, mientrasque el SF se asocia principalmente a mutaciones a nivel del intrón 9 en puntos de splicing,8

X I VX I V R E U N I Ó N C I E N T Í F I C A D E L C L U B D E N E F R O L O G Í A

con pérdida de la proporción de las isoformas KTS+/KTS- (normal = 1,5-2). En pacientescon EMD aislada también se han descrito mutaciones en WT1 hasta en un 40% [6].

En los últimos años se han publicado varios casos de pacientes que combinancaracterísticas de SDD y SF tanto a nivel clínico, histológico y molecular. Incluso enmujeres con SN corticorresistente (SNCR) con cariotipo 46 XX y gónadas normales, sehan demostrado mutaciones del gen, sin que se pueda establecer una estricta correlaciónfenotipo/genotipo. Por ello se sugiere que estos dos síndromes deben ser valorados comovariantes de un mismo espectro de nefropatía secundaria a mutación en el gen WT1[7;8] Presentamos un caso de SF desde el punto de vista clínico, genético y evolutivo con laslesiones histológicas descritas en la nefropatía asociada al SDD [9].

Exposición del caso

Paciente, previamente sana, que consulta a los 12 meses de edad (mayo 1.993) porpersistencia de proteinuria asintomática detectada de forma casual, a los 6 meses de vida.La exploración física era normal, sin edemas y fenotipo femenino normal; sólo destacóhipertensión arterial. Analítica: creatinina sérica: 0,4 mg/dL, proteínas totales: 5,5-5,1 gr/dL,albúmina sérica: 3-2,6 gr/dL, colesterol total: 271-341 mg/dL, osmolaridad en orina: 730mOsm/L, índice Pro/Cro: 13-16. Los estudios inmunológico y serológico fueron normales.Ecográficamente mostró riñones hiperecogénicos y aumentados de tamaño, sin otrasalteraciones. A los 14 meses de edad se realiza biopsia renal que demostró lesiones muysugestivas de la nefropatía asociada al síndrome de Drash: glomérulos inmaduros en zonasubcapsular (fig.1), esclerosis mesangial difusa (fig.2) en aislados glomérulos de la zonamedia y dilataciones quísticas tubulares (fig.3). Este diagnóstico indujo a estudiar sucariotipo que es 46 XY. A los 21 meses se realiza exploración abdominal laparoscópicaobservándose útero rudimentario, trompas y gónadas, que se extirpan, comprobándosehistológicamente la presencia de cintillas fibrosas con gonadoblastoma bilateral. El estudiodel gen WT1 demostró una mutación en el intrón 9, posición +5, G>A. La paciente sólopresentó escasos edemas palpebrales transitorios coincidiendo con algún procesoinfeccioso y filtrado glomerular normal hasta los 8 años de edad, en que desarrollainsuficiencia renal lentamente progresiva precisando diálisis a los 14 años. Un año antesse había iniciado tratamiento hormonal sustitutivo. Se realiza nefrectomía bilateral a los 14años y 10 meses por hipertensión arterial grave. A los 15 años se realiza trasplante renal,con buena evolución.

Discusión

La peculiaridad de nuestro caso radica en que se trata de una lactante en la que el hallazgocasual de una proteinuria asintomática condujo al diagnóstico del síndrome nefrótico delprimer año de la vida y a la práctica de biopsia renal en la que se observaron las lesionesdescritas en la nefropatía asociada al SDD. Lo que diferencia este caso del SDD típico es laescasa distribución y severidad de las lesiones histológicas, acorde a la escasa manifestaciónclínica inicial y la lenta evolución de la nefropatía. El hallazgo histológico indujo al estudio delsexo genético y al diagnóstico precoz de la disgenesia gonadal y del gonadoblastoma.

En los últimos años se han descrito una amplia variedad de posibilidades fenotípicas entrepacientes con la misma mutación en el gen WT1, así como distintas mutaciones con elmismo patrón clínico. En esta paciente se demostró la mutación descrita característica- 9

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mente en el SF e, igualmente, la evolución clínica la encuadraría dentro de este síndrome;la mayoría de los casos descritos como SF son diagnosticados de GESF pero suelen biop-siarse a edades más tardías; quizás el estudio precoz en nuestra paciente haya reflejadotambién morfológicamente la proximidad entre SDD y SF.

Reconocer estos cuadros en niños con SN es fundamental para evitar tratamientosagresivos e ineficaces así como para programar, en las pacientes con fenotipo femeninoy gónadas disgenéticas, un tratamiento sustitutivo precoz en la pubertad junto con eladecuado despistaje de los tumores relacionados, valorando la necesidad de llevar a caboprecozmente gonadectomía y/o nefrectomía profilácticas.

Generalmente las mutaciones relacionadas son mutaciones de novo pero, dado que tienenlugar en línea germinal, son transmisibles en los casos de mujeres no estériles al 50% desu descendencia, en forma de nefropatía, disgenesia gonadal con anomalías urogenitalesy/o enfermedades malignas.

En todos los pacientes con SN en el primer año de la vida debe indicarse biopsia renal. Enlos que presenten EMD o GESF y en mujeres menores de 18 años con SNCR se realizarácariotipo y estudio del gen WT1[10]. Además, debe descartarse la presencia de proteinuriaen todos los recién nacidos con genitales ambiguos y en niñas con amenorrea primaria.Este caso apoya la idea cada vez más extendida de incluir el síndrome de Denys-Drash yel síndrome de Frasier dentro del mismo grupo de enfermedades con alteraciones en eldesarrollo renal y urogenital ligadas al gen WT1.

Figura 1 Figura 2 Figura 3

Figura 1: Glomérulos inmaduros esclerosados en corteza superficial.Figura 2: Glomérulo con incremento difuso de la matriz mesangial de aspecto esponjoso. Las luces capilares están ocluidas y el espacio de Bowman conservado.Figura 3: Dilataciones quísticas tubulares.

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CASO 2

CRIOGLOBULINEMIA TIPO II Y GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA ASOCIADAS AL VIRUS DE LA HEPATITIS B.

L. Sans*, Y. Arce**, C. Cabrera*, F. Calero*, M. Diaz*, JM de Llobet***, J. Ballarín*

Servicios de Nefrología* y Anatomía Patológica* F. Puigvert.Servicio Medicina Interna HSCSP***

Introducción

Es bien conocida la asociación de crioglobulinemia mixta tipo II (crioglobulinas formadaspor IgG policlonal e IgM monoclonal con actividad factor reumatoide) con infección porVHC (virus hepatitis C), pero no está tan descrita la asociación de ésta con infección porVHB (virus hepatitis B) [1].

La glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 1 representa una forma de afectación renalsecundaria a crioglobulinemia [2].

Las opciones terapéuticas con las que contamos frente a la crioglobulinemia comprendenel tratamiento de la infección con antivirales (en caso de ser éste el factor etiológico), tra-tamiento immunosupresor y la plasmaféresis, siendo una opción novedosa el tratamientocon rituximab.


Paciente mujer de 45 años con antecedentes de hipertensión, dislipemia, múltiples brotescutáneos severos de vasculitis leucocitoclástica desde 1995 evolucionando algunos deellos a lesiones ulcerosas y que fueron tratados con corticoides.

En 1997 se diagnostica de forma casual de infección por VHB sin afectación de la funciónhepática.

En 1998 fue diagnosticada de crioglobulinemia mixta tipo II (IgM kappa monoclonal y IgGpoliclonal).

En el contexto de embarazo en 1998 presenta un aumento de los brotes de púrpura enextremidades inferiores añadiéndose a la clínica microhematuria (15-20 hematies/campo)y proteinuria (0,23 g/24h), se realiza biopsia renal en 1999 con el siguiente resultado:12


glomerulonefritis mesangial generalizada con ocasionales dobles contornos de lamembrana basal y mostrando la immunofluorescencia un patrón granular grueso en asasy mesangio con a-IgM y a- C3. compatible con Glomerulonefritis Membranoproliferativatipo 1 (fig.1 y 2).

En 02.2001 presenta nuevo brote de lesiones cutáneas y articular con proteinuria nefróticapor lo que se decide iniciar tratamiento con ciclofosfamida oral (desde 04.2002 hasta05.2004).

Analítica al incio de tratamiento con ciclofosfamida: criocrito 12%, proteinuria 3,3g/24h,C3c 0.81 g/L (0.55-1.2), C4 0.09 g/L (0.20-0.50) FR 33,3

Analítica fin del tratamiento con ciclofosfamida: proteinuria 1.79 g/24h , C3c 0.94 g/L, C40.09 g/L (0.20-0.50) Criocrito 18 %, FR 67.7 UI/mL

Tras la realización del tratamiento, a pesar de persisitir los brotes de enfermedad cutanea,estos pasaron a ser de menor intensidad y más espaciados en el tiempo.

Se objetivó replicación del VHB (negativo hasta entonces) decidiéndose en 09.2004 iniciartratamiento con lamivudina que fue substituido por adefovir en 10.2005 tras lo que senegativizaron las copias.

En julio de 2005 presenta nuevo brote con aparición de úlceras con mala evolucióniniciándose 10.2005 tratamiento con cámara hiperbárica, apareciendo tras 19 sesionesampollas que evolucionaron a escaras infectadas motivo por el que ingresa el 11.2005. Analítica al ingreso: Crea 124 umol/l, Urea 9 mmol/l, proteínas 59 g/L, albúmina 37,2 g/L,Cl Crea 54ml/min, proteinuria 1,24g/24h. C3 71 mg/dL (85-193), C4 6 mg/dL (12-36), Ig G196 mg/dL (723-1685), IgA 65mg/dL (69-382), IgM 167mg/dL (40-230)

Se decidió administrar inmunoglobulinas ante la presencia de hipogammaglobulinemia.

Ante el progresivo deterioro de función renal y aumento de proteinuria se añade altratamiento con corticoides micofenolato sódico. Se sustituyó de nuevo adefovir porlamivudina por la nefrotoxicidad de adefovir. Persiste mala evolución clínica decidiéndosesuspender el día 09.12.2005 micofenolato sódico y se administra 1 bolus de ciclofosfamiday se solicita uso compasivo con rituximab (la biopsia de medula ósea descartó linfoma). Analítica 09.12.2005: Proteinuria 8,3g/d, creatinina 335 umol/l, P 4,23 mmol/L, albúmina 20g/L, urea 28 mmol/L.

Se realizó una segunda biopsia renal 12.2005 en la que persistían las lesiones de GNMPy aparecen lesiones de fibrosis intersticial moderada.

Ante la mala evolución de la función renal se inició programa de hemodiálisis 12.2005 sinpresentar recuperación de función renal en ningún momento.

10.01.2006 se administra 1º dosis de rituximab, completando tratamiento con 4 dosis en 4semanas consecutivas objetivándose en analíticas posteriores depleción de linfocitos B.

03.2006 nuevo brote de vasculitis secundario a crioglobulinemia en forma de necrosis de2º, 3º y 4º dedos pie derecho y púrpura petequial en manos y EEII. En aquel momentopresentaba criocrito 15%. Se realizó tratamiento con 3 bolus de 1g metilprednisolona, 13

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bolus de CFM 500mg (x7 bolus) y 10 sesiones plasmaferesis.

El 16.10.2006 se inicia 2º tanda de tratamiento con rituximab pero la paciente presenta en11.2006 nuevo brote de vasculitis estando todavía pendiente de completar las 4 dosis derituximab. Tras la aparición del brote se inició de nuevo bolus de MPT 200mg (x3) ycontinuando tratamiento con corticoides vía oral.

El 15.12.2006 nueva aparición de púrpura por lo que se administran de nuevo 3 bolus de200mg de MTP y se inician de nuevo bolus de CFM (29.12.2006, 15.01.2007)Se fueron realizando controles de poblaciones linfocitarias persistiendo una depleción delinfocitos B CD 20.

Ante la frecuencia de los brotes cutáneos se decide mantener tratamiento con bolus de10mg/kg de ciclofosfamida cada 3-4 semanas manteniendo estabilidad clínica hasta elmomento actual.

Discusión

La crioglobulinemia mixta tipo II se asocia raramente con infección por VHB [1]. Laglomerulonefritis membranoproliferativo tipo 1 es la forma histológica mas comúnmenteobservada en la crioglobulinemia mixta, siendo la forma de presentación mas habitual laproteinuria y la microhematuria, pudiendo ser también habitual la presencia de insuficienciarenal moderada [2].

En el caso presentado no se encontró ninguna etiología para la crioglobulinemia a excepcióndel VHB, pudiendo demostrar la PCR del virus en el criopreciptiado aunque por razonestécnicas no se pudo demostrar la presencia de VHB en las muestras de la biopsia renal.

Dado el papel que juega la infección por virus hepatitis en la etiología de la criogobulinemia,el tratamiento antiviral es el tratamiento estándar para la crioglobulinemia mixta asociadaa infección por virus. En el caso que nos ocupa, el tratamiento inicial al presentar afectaciónrenal se realizó con tratamiento inmunosupresor con corticoides y ciclofosfamida dadoque no existía en ese momento replicación del virus.

En posteriores brotes de síndrome nefrótico, al objetivarse replicación del virus de lahepatitis B se inició tratamiento antiviral consiguiendo una disminución en la replicación,a pesar de la cual la paciente siguió presentado brotes.

Ante la aparición de un nuevo brote de la enfermedad en la que por primera vez se objetivófracaso renal agudo, se decidió indicar tratamiento con rituximab, un anticuerpomonoclonal antiCD 20 que produce un control sobre la población de linfocitos B. Estefármaco ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de los linfomas B no Hodgkin y enmúltiples otras enfermedades mediadas por anticuerpos [3]. Se utilizó la dosis estándar de375mg/m2 una vez por semana durante 4 semanas, objetivándose una depleción delinfocitos B a las pocas semanas. A pesar de ello la evolución clínica fue desfavorablequedando la paciente dependiente de hemodiálisis.

Al presentar nuevo brote cutáneo grave con criocrito elevado se decidió realizartratamiento con plasmaféresis, que reduce de forma rápida los niveles deinmunocomplejos y anticuerpos circulantes; generalmente la plasmaféresis no se utiliza14


en monoterapia dado que habitualmente se produce un rebote tras la suspensión deltratamiento [2], por lo que en nuestro caso se realizó también tratamiento con corticoidesa altas dosis y bolus de ciclofosfamida.

Se contempla la repetición de una nueva tanda de tratamiento con rituximab en aquelloscasos en los que pasados 6 meses se objetiva una vuelta a los valores de CD20 iguales alos existentes antes de la administración del primer ciclo y si existe afectación clínica porcrioglobulinemia [3], condición que se reunía en nuestro caso por lo que se administró unasegunda tanda de tratamiento.

Aun así la paciente ha seguido presentando brotes de enfermedad cutánea por lo que trasrealizar nuevos bolus de metilprednisolona y pauta descendente de corticoides se hadecidido mantener tratamiento con bolus de ciclofosfamida cada 3-4 semanas,manteniéndose en remisión clínica. Se ha intentado espaciar los bolus de ciclofosfamidaapareciendo lesiones purpúricas.

Figura 1 Figura 2

Figura 1: Hipercelularidad glomerular global. 20x.Figura 2: Proliferación celular mesangial y endocapilar con presencia de dobles contornos en la membrana basal glomerular.

Bibliografía

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CASO 3

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO III EN UNA PACIENTE CON DEFICIENCIA FAMILIAR DE COMPLEMENTO C4

K. Soto*, S Aparicio**

Servicios de Nefrología * y de Anatomía Patológica**. Hospital Fernando Fonseca. Lisboa. Portugal

Correspondencia: Karina SotoEmail: [email protected]

Introducción

La glomerulonefritis membrano proliferativa tipo III (GNMPIII) es una enfermedad rara, deetiología desconocida [1]. La mayoría de los casos son esporádicos, existiendo referenciasde algún caso de tipo familiar [2]. Generalmente se relaciona con activación de la víaalternativa del complemento y en muy pocos casos con una deficiencia del factor 4 delcomplemento [3-6].

El diagnóstico de la GNMP III es histológico, observándose engrosamiento de la paredcapilar por depósitos subendoteliales y subepiteliales e interposición de mesangio,asociado a proliferación mesangial [7].

Presentamos un caso de GNMP III con historia familiar de enfermedad renal y asociada adeficiencia de C4.

Caso Clínico

Mujer de 28 años, caucasiana, que ingresa por edemas en julio de 2003. En los controlesde rutina de 1998 hasta 2002 sin alteraciones urinarias. Antecedentes familiares denefropatía (hermano fallecido con trasplante renal y prima materna en diálisis).

La presentación clínica correspondía a un síndrome nefrótico de un mes de evolución.En la exploración física destacaba: TA 160/84 mmHg, edema palpebral bilateral y en ambosmiembros inferiores 4+.

Exploraciones complementarias: Creatinina sérica 0,7 mg/dl, aclaramiento de creatinina16


153 ml/min, proteinuria 7 g/día (RPC = relación proteinuria/creatinuria similar en mg/mg),albúmina sérica 1,7 g/dl, hipercolesterolemia, sedimento urinario con microhematuria. Losanticuerpos antinucleares, AMB y antifosfolípidos fueron negativos. El factor reumatoide y lacrioglobulinemia fueron repetidamente negativos. IgG 247 mg/dl (690-1400) resto de Igsnormal, C4 7 mg/dl (10-34) C3 y CH50 normales. Serología frente a VHB, VHC y VIH negativa.

Biopsia renal. MO: 12 a 18 glomérulos con ensanchamiento capilar global y difuso,duplicidad de contornos y expansión mesangial (Fig. 1). Intersticio con numerososhistiocitos espumosos. En cortes finos de plástico: numerosos y grandes depósitossubepiteliales, subendoteliales y mesangiales con oclusión de la luz capilar. IF: depósitosexuberantes, granulares y seudolineares en la pared capilar y algunos en el mesangio, conIgG y C4 +++ (Fig. 2), IgM, C1 ++, C3 +, resto negativo. ME: abundantes depósitos densos,granulares finos, en mesangio y pared capilar, abarcando desde el endotelio al subepitelio(Fig. 3), con interposición de mesangio. Fusión extensa de podocitos.No se identificaronotro tipo de estructuras.

Evolución: Se inició tratamiento en julio de 2003 con metilprednisolona (MP) en bolos de500 mg/día, 3 días, seguido de prednisolona (Pd) a dosis de 1 mg/kg/día y pulsos de 1 gde ciclofosfamida (CF) mensual, 6 meses. Reducción de dosis de corticoides al cuartomes. Se observó una remisión parcial llegando a 0,6 de RPC y con aumento dealbuminemia. A partir del sexto mes, estando todavía en tratamiento, se detectó unincremento de la proteinuria.

En mayo de 2004 presentó proteinuria en rango nefrótico (RPC 9), coincidiendo conembarazo de 4 semanas, que fue interrumpido con posterior descenso de la RPC (Tabla1). Fue realizada una revisión histológica que orientó al diagnóstico de GNMP III.En 2005 se inició tratamiento con micofenolato mofetil (MMF) 2 g/día y Pd 20 mg/día. Almes se observó una reducción del 50% de la proteinuria. El aumento progresivo posteriorobligó a suspender el tratamiento al décimo mes.

Durante 2006, presentó valores fluctuantes de proteinuria. Debido a la persistencia de nivelesbajos de C4 e IgG, sin otras alteraciones inmunológicas, se decidió realizar estudio familiar:

Hermano con diagnóstico de glomerulonefritis proliferativa y púrpura de Henoch-Schonleina los 14 años (1978). Inició hemodiálisis en 1982, fue trasplantado sin éxito en 1983,continuó en diálisis peritoneal y falleció en 1997. La hermana es sana y no presentaalteraciones inmunológicas, su hija tiene niveles bajos de C4 sin enfermedad renal. El padrees sano pero tiene niveles bajos de C4. La madre es sana con ANAs positivos, sin otrasalteraciones. No se consiguió obtener información sobre la prima materna.

En noviembre de 2006 se realizó la segunda biopsia: 13 a 18 glomérulos con microscopíaóptica similar a la biopsia anterior, pero con la luz capilar más permeable, realzando elaspecto de ranuras en la membrana. IF con igual distribución de los depósitos, pero demenor intensidad. ME con disminución de los depósitos y más dispersos (Fig. 4).En 2007 presentó de nuevo proteinuria franca. Se reinició inmunosupresión con mayoresdosis de MMF (2,5 g/día) y Pd (80 mg a días alternos) con buena repuesta inicial (Tabla 1).

Durante todo el período de seguimiento la paciente recibió iECAs como tratamientohipotensor y estatinas para el control lipídico. La albuminemia no llegó a normalizar. Lapaciente no volvió a presentar edemas y ha mantenido una función renal normal.

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Discusión

En un principio, los hallazgos de IF asociados a los niveles bajos de C4 nos llevaron a pensaren una glomerulonefritis lúpica, aunque la paciente no reunía criterios clínicos ni serológicospara ese diagnóstico. La respuesta al tratamiento fue parcial y de carácter transitorio. Laexacerbación durante el embarazo podría significar una reactivación inmunológica o larespuesta a una hiperfiltración (aclaramiento de creatinina de 235 ml/min).

Con diagnóstico de GNMP tipo III iniciamos MMF teniendo en cuenta la experiencia dealgunos autores [6]. El MMF es un inhibidor de la síntesis de anticuerpos y de la deposiciónde inmuno-complejos (Ics). La pobre respuesta nos llevó a pensar si las dosis eraninsuficientes o si estábamos frente a una enfermedad con componente hereditario.

La glomerulonefritis del hermano, en principio cursaría con hipocomplementemia. Otrosdos familiares (padre y sobrina) presentan niveles bajos de la fracción 4 del complemento.Tsuda et al [5] y Lhotta et al [6] han descrito casos de GNMP III con deficiencia completade C4. Por algún mecanismo no esclarecido, se formarían Ic pequeños que se depositaríana nivel mesangial llegando alcanzar el subepitelio. El depósito masivo de Ics visible en laprimera biopsia no se observó en la segunda, lo cual podría ser resultado de lainmunosupresión.

Nuestra paciente ha mantenido niveles bajos de C4 e IgG, una asociación también descritaen los pacientes de Lhotta et al, que aparentemente refleja un defecto en la respuestahumoral, relacionada con el déficit de la vía clásica del complemento [6].

Con el reinicio de MMF y corticoides a dosis mayores, hemos conseguido una remisióncercana al 65%. El curso de esta patología es incierto y más del 50% de los pacientespresentan insuficiencia renal terminal a los 10 años del diagnóstico [1]. La presentación consíndrome nefrótico es un indicador de mal pronóstico [8].

En un futuro próximo se realizará el estudio genético para documentar el déficit hereditariode C4 en esta paciente.

Tabla 1.- Respuesta al tratamiento con ciclofosfamida (CP), micofenolato mofetil (MMF) y prednisolona (Pred).RCP = Relación proteinuria/creatinuria (mg/mg), albuminemia (g/dl) y C4 (17,4 – 52,2 mg/dl).

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Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1: Ensanchamiento global de la pared capilar, expansión mesangial, duplicidad de contornos y oclusiónde la luz capilar (HE)Figura 2: Depósitos de C4 en los capilares y el mesangio (IF)Figura 3: Depósitos desde el endotelio (E) al epitelio (Ep). Proceso citoplasmático del mesangio (M) en la paredcapilar (5000x ME)Figura 4: Agregados densos discretos en la pared capilar aún engrosada. Rarefacción de los depósitos. MB finainterrumpida en las hendiduras epiteliales (F). Interposición de mesangio (10000x ME)

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CASO 4

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA EN UN CASODE SINDROME DE SJÖGREN

Yésika Amézquita, Cassandra Puig, Ana Saiz*, Cristina Galeano, Carlos Quereda.

Servicio Nefrología, *Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Correspondencia: Yésika Amézquita OrjuelaEmail: [email protected]

Introducción

El síndrome de Sjögren Primario (SSp) es una enfermedad sistémica autoinmune crónica,típicamente asociada a una infiltración linfocítica (células –B) y plasmocítica en las glán-dulas salivares, parótidas y lacrimales, conduciendo al llamado síndrome seco [1]. Esteproceso inmune puede también afectar órganos no-exocrinos, incluyendo los riñones: Elcompromiso periepitelial resulta en nefritis intersticial (NI) y defectos en la función tubularque ha sido encontrado en cerca el 25% de los pacientes [2;4] Se han descrito casos ais-lados de afectación glomerular, debido a depósitos inmunes: glomérulonefritis (GN) mem-branoproliferativa [5], GN membranosa [3] y GN con proliferación extracapilar [6]

Existen pacientes que tienen superposición de SSp y Lupus Eritematoso (LE), el conocidosíndrome de Overlap, frecuentemente comparten el ANTI-Ro, y HLA DR3, y se acompaña dela presencia de lesiones de Lupus Eritematoso cutáneo subagudo[7] y en estos casos es másfrecuente el compromiso glomerular en la afectación renal. Los síntomas del síndrome deSjögren se pueden presentar muchos años después de conocer el LE o viceversa, mujeresancianas, pueden tenerlo y se relaciona con mayor compromiso pulmonar y neurológico[8].

Nosotros presentamos un caso clínico de una paciente con diagnóstico de SSp y antece-dente de Lupus eritematoso discoide, que desarrolla una GN membranoproliferativa, conbuena respuesta a Mofetil micofenolato como tratamiento de inducción y mantenimiento.

Caso Clínico

Se trata de una mujer de 72 años con antecedente de hipertensión arterial, diagnosticadaa los 50 años de Lupus Eritematoso discoide, 14 años más tarde de SSp, Crioglobulinemia(monoclonal) IgM Kappa, polineuropatia axonal severa sensitivo-motora en MMII y anemianormocitica-normocrómica.

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En tratamiento con: Losartán, enalapril, furosemida, doxazosina, gabapentina, prednisona5mg o 10mg (días alternos).

Examen Físico: Presión arterial 120/70mmhg, placas eritematosas en región malar facial,auscultación cardiaca: soplo sistólico polifocal (mayor intensidad en foco aórtico), edemascon fóvea hasta rodillas en ambos miembros inferiores, Resto dentro de límites normales.

Pruebas complementarias: Hemograma: Hb 9.5g/dl, Hcto 18%, VCM 82, leucocitos4200mm3, Linfocitos 300mm3, Neutrofilos 1400mm3, plaquetas 155.000mm3.

Función renal: Creatinina: 1mg/dl, Urea 62mg/dl, FG-MDRD4 50.5ml/min. Orina: Proteinuria2.83mg/min. Recuento en cámara de Addis: 403.333Hematies/min, 9160Leucocitos/min. Bioquímica: proteínas totales 4.5g/dl, albúmina 3.5g/dl.

Estudio inmunológico: ANAS 1/160, AntiDNA 2IU/ml, FR 235IU/ml, RO-SSA 15U/ml, LA-SSB 600U/ml, Crioglobulinas: negativo, Complemento: CH50 84 U/ml, C4 1.36mg/dl, C334.1mg/dl.

Serología: AgSupVHB (-), AcAgsupVHB (-), Anticore VHB (+), VHC (-).

Ecografía Renal: Riñón izquierdo de 12.8cms, buena diferenciación cortico-medular. Variosquistes parasinusales <1cm. Riñón derecho 11.4cms, buena diferenciación cortico-medular. Quiste cortical en polo superior.

Se ingresa por hematuria-proteinuria para realización de biopsia renal percutánea.

El informe de anatomía-patológica mostraba (fig. 1,2,3) 12 glomérulos por plano de corte,de los que 3 están completamente esclerosados. En el resto de los glomérulos se observanlesiones en distintos estadios evolutivos; desde una proliferación mesangial leve moderadahasta una proliferación mesangial subendotelial importante. Inmunofluorescencia directa:depósito mesangial granular de IgM, IgG, C3. Diagnóstico: Lesiones morfológicas de GNmembranoproliferativa con áreas de esclerosis segmentaria.

Con estos hallazgos se añade al tratamiento esteroideo Mofetil micofenolato 250mg cada12 horas, dosis que se fue incrementando hasta mantener dosis de 1g c/12hrs. Tras estasmedidas se produjo una mejoría de las lesiones cutáneas, con descenso paulatino de laproteinuria y microhematuria; a los 10 meses presentaba una proteinuria 0.79mg/min,recuento en cámara de addis: 2083Hematies/min, 8333Leucocitos/min, normalización delcomplemento y disminución de los títulos de RO-SSA/LA-SSB. Después de 12 meses detratamiento la paciente lo suspende voluntariamente, al mes de esto se produce unarecaída de la proteinuria – hematuria, sin deterioro de función renal y nuevamente aparecenlesiones eritematosas en cara y dorso.

Discusión

Las anormalidades renales han sido descritas en el 23 - 30% de los pacientes con SSP [2].Asociado clásicamente a NI que típicamente se manifiesta por hipostenuria y acidosis tubularrenal tipo I o II. La acidosis tubular renal tipo 1 es más común. La mayoría de pacientes conenfermedad SSp y nefritis intersticial presentan una forma subclínica indolente [3].

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Se han descrito casos aislados de afectación glomerular, debido a depósitos inmunes.Siamopoulos publica en 1986 el seguimiento de 36 pacientes con diagnóstico de SSp,solo 9 tuvieron compromiso renal definido como elevación de la creatinina, disminución dela filtración glomerular o proteinuria acompañada o no de microhematuria, a quienes se lesrealizó una biopsia percutánea renal; solo 1 fue compatible con glomerulonefritismembranoproliferativa[3].

Goules y cols. Siguieron 470 pacientes con SSp por un periodo de 10 años, 20 de los cuálesdesarrollaron compromiso renal, 18 se biopsiaron (Cr >1.6mg/dl, o proteinuria >500mg/24hrspor más de 3 meses, sedimento urinario activo). Encontraron 9 NTI, 8 GN (5 membrano-proliferativas y 4 mesangio-capilares) y 1 con ambas lesiones asociadas. El tipo de lesiónrenal se relacionó con el tiempo de evolución del SSp; la afectación intersticial apareció enjóvenes con corto tiempo de evolución del SSp, mientras que la GN apareció en general porencima de los 8 años de evolución y el pronóstico no fue favorable. El 80% tenía unacrioglobulinemia monoclonal IgM kappa y fue un factor independiente para encontrar en labiopsia renal GMN proliferativa, asociado a consumo de complemento[4].

Nosotros presentamos un caso clínico de una paciente con diagnóstico de SSp quepresentó compromiso renal luego de 8 años de su diagnóstico, que debutó conmicrohematuria-proteinuria y que en la biopsia renal se objetivo GN membranoproliferativa,con antecedente de Lupus eritematoso discoide (22 años de evolución). Los síntomas delSSp se pueden presentar muchos años después de conocer el LE o viceversa, mujeresadultas pueden tenerlo y se relaciona con mayor compromiso pulmonar y neurológico[8;9]. Que las dos enfermedades puedan coexistir está establecido, pero en que momentodel curso de la enfermedad no es claro, en una cohorte de 55 pacientes con SSp a los 10años, 4 desarrollaron LES Anti-DNA negativo. El principal evento que sugirió la progresióna LES fueron: La glomerulonefritis, pleurocarditis y enfermedad focal del SNC, lo quesugiere que puede tratarse de una superposición SS/LE lo que se conoce como síndromede Overlap [9].

Además la actividad inmunológica encontrada puede sugerir que compromiso puede tenerla evolución de la enfermedad (renal, cutánea, neurológico o pulmonar). Simmons-O´Briendescribe el seguimiento de 100 pacientes Anti –Ro (SS-A) positivos por 10 años; un 65%desarrollaron enfermedad renal y de esos 47% eran DNA negativos, se encontró que lafotosensibilidad y el eritema malar eran más frecuentes y el 20% tenían lesiones de lupusdiscoide y de Lupus cutáneo subagudo [7].

En los casos de formas proliferativas de nefritis lúpica se ha empezado a utilizar el MofetilMicofenolato como tratamiento inmunosupresor de inducción y mantenimiento [10] y, dadaslas analogías con el caso, decidimos utilizarlo en nuestra paciente, observándose una mejoríade la actividad renal e inmulógica durante los 12 meses en los que se mantuvo el tratamiento,produciéndose un nuevo brote aproximadamente al mes de suspenderlo. La indicación deeste fármaco abre una nueva expectativa en el manejo de esta entidad clínica.

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CASO 5

HEMATURIA MACROSCOPICA Y FRACASO RENAL AGUDO EN ELPACIENTE CIRROTICO

M. Arambarri, E. Sierra*, S. Anaya, F. Rivera, C. Vozmediano, A. Carreño, MªD Sánchezde la Nieta, J.C. Plaza*, J. Blanco*, I. Ferreras

Hospital General de Ciudad Real. Hospital Clínico Universitario San Carlos*. Madrid.

Correspondencia: Minerva Arambarri SeguraEmail: [email protected]

Caso Clínico

Varón de 58 años diagnosticado de cirrosis enólica grado B de CHILD, que ingresa porfracaso renal agudo y hematuria macroscópica.

AP:Exfumador desde hace 3 meses, consumidor de mas de 100 gr de alcohol diarios, no HTA conocida.Diagnosticado recientemente de hepatopatía crónica a raiz de un ingreso por descompensaciónhidrópica , siendo diagnosticado en ese momento de cirrosis enolica estadio A de CHILD.

En ese ingreso presenta una función renal normal y hematuria intensa en el sedimento,con proteinuria de 100 mgr/dl , y una púrpura en miembros inferiores que se biopsia conresultado de vasculitis leucocitoclástica no se realizó inmuno.

Acude al hospital por presentar en los últimos días deterioro del estado general, con asteniaintensa, aumento del perímetro abdominal y de edemas en miembros inferiores, junto condescenso del volumen diurético y orina color rojo vivo sin coagulos en los últimos 6-7 días,que se mantiene durante el ingreso, no fiebre termometrada, si sensación distérmica.

Exploración física:Regular estado general TA 100/60, 37.2 ºC, tinte ictérico, ACP normal, ascitis moderada,edemas hasta rodilla ++/++++

En exploraciones complementarias destaca : Hemglobina 8.5, Hto 25 leucocitos 18.500, plaquetas 39000 coagulación: activida de protrombina40%, creatinina 3.6 mgr/dl, urea 233 mgr/dl, bilirrubina 4.3 mgr/dl, proteínas totales 5,3 gr/ dl,iones normales. ANA, ANCA, crioglobulinas negativos, factor reumatoide normal, PCR 2.87,inmunoglobulina A 613 mgr/dl , IgG IgA normales, C3: 72.7, C4: 13.8, hiperganmaglobulinemiapoliclonal puente beta-gamma, serologia VHB, VHC, HIV negativas , marcadores tumoralesnormales. Orina: hematuria intensa, bacteriuria intensa, proteinuria 100 mgr/dl.

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Urocultivo:E.Coli multisensible.

Ecografía abdominal:Importante esplenomegalia de 20 centímetros, parénquima hepático con contorno lobuladoy ecoestructura heterogénea compatible con cirrosis hepática , importante cantidad de líquidolibre abdominal, riñones de tamaño normal con hiperecogenidad cortical.

Evolución: Se descarta razonablemente componente prerrenal, tras hidratación y suspensión detratamiento diurético. La función renal empeora progresivamente con oligoanuria hastallegar a requerir diálisis. Se plantea biopsia renal que se desestima por alteración en lacoagulación y plaquetopenia severa.

Se plantea como primera posibilidad diagnóstica NTA por brote de hematuria macrosco-pica en el seno de nefropatia IgA, no pudiendo descartar proliferación extracapilar. A los10 días de ingreso dado que no hay mejoría de la función renal se decide iniciar tratamientocon esteroides 3 bolus de 250 mgr y vía oral a dosis de 1 mgr/kgr/día.

La evolución posterior es fatal, sufre una insuficiencia respiratoria aguda que requiere tras-lado a UCI por neumonía grave. Finalmente el paciente fallece en FMO. Se realiza biopsiarenal y hepática post mortem con el siguiente resultado:

Un cilindro que corresponde a parénquima renal en el que se contabilizan 7 glomérulos. Todosellos muestran aumento discreto de la celularidad mesangial y endocapilar (fig.1 y 2), conpresencia en la luz de los capilares glomerulares de polimorfonuclares y mononuclares. Hayfibrosis intersticial con focos de atrofia tubular , con infiltrado inflamatorio de células redondasdispersas, hay capilares peritubulares dilatados rellenos de células inflamatorias. Se vencilindros hemáticos en la luz de algunos túbulos, con denudación del epitelio. Hay túbulos consignos de regeneración epitelial y los túbulos conservados presentan permeación del epiteliopor linfocitos mononucleares (fig.3 y 4).Con la técnica de IFD se han visto depósitos granularesmesangiales con antisueros anti IgA(+++) anti IgG (++) y anti IgM (++) (fig. 5). No hay suficientematerial para el resto de los sueros.

El otro cilindro corresponde a parénquima hepático con nódulos de hepatocitos separadospor extensas bandas fibróticas con moderado infiltrado inflamatorio crónico.

Diagnostico anatomopatológico:Nefropatía mesangial por depósitos de IgA.Necrosis tubular aguda secundaria a cilindros hemáticos intratubulares. Cirrosis hepática.

Discusión

La forma mas común de nefropatía IgA secundaria es la asociada a cirrosis hepática,particularmente a cirrosis enólica la cual se asocia con alteraciones en el sistema inmuney en la IgA, aunque también aparece en otras formas de cirrosis ó hepatopatia [1].Se observan lesiones glomerulares en mas del 50% de los pacientes cirroticos. Desde quese comienza a usar la inmunoflorescencia se confirman depósitos mesangiales de IgA en50-90 % de los cirróticos con alteraciones glomerularers [5] 25

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En la histologia predominan los depósitos de Ig A pero frecuentemente aparecen tambiéndepósitos de IgG, IgM o C3, como en la primaria puede haber IgA en ausencia dealteraciones en el microscopio óptico, la interposición mesangial y la rotura de lamembrana basal glomerular son mas comunes que en la Ig A primaria.

Generalmente la clínica es silente y raramente progresa a la insuficiencia renal terminal, lamayoría se presenta como hematuria micróscopica y proteinuria no nefrotica . La actividaddel sedimento urinario se correlaciona con la severidad de la lesión glomerular y el gradode proliferación mesangial. , parece que no hay correlación entre la severidad del dañohepático y la extensión de la lesión glomerular. Normalmente los episodios de hematuriamacroscopica son precipitados por una infección sobre todo por una infección respiratoria,en nuestro caso la causa precipitante es una infección de orina.

En la mayoría de los estudios realizados se reporta una recuperación espontánea de lafunción renal una vez resuelto el episodio de hematuria macroscopica y por tanto seconsidera el FRA con hematuria macroscópica una complicación benigna de la nefropatiaIgA incluso aunque algunos pacientes lleguen a requerir tratamiento con hemodialisis.

Esto es importante ya que por este motivo no se ha valorado intervención terapéutica enestos pacientes [3] No se han realizado estudios largos para analizar la evolución de lafunción renal ó los factores que influyen en la recuperación, recientemente se ha publicadoun estudio por el Hospital 12 de octubre sobre este tema [2], concluyen que el 25 % delos pacientes no recuperan la función renal previa.

Aunque el numero de episodios de hematuria macróscopica que precipitan un fracasorenal agudo es bajo no es una entidad rara y hay que tenerlo en cuenta de cara a planteartratamiento, en el estudio realizado por el Hospital 12 de Octubre se observa que laduración de la hematuria macroscópica es un factor determinante en la recuperación dela función renal, junto con la edad y la insuficiencia renal previa. En la histología las lesionesglomerulares no justifican el FRA y si se objetiva una importante necrosis tubular por efectotóxico directo de los hematíes y sus productos de degradación y por obstrucción tubularpor cilindros hemáticos. Dado que la causa del FRA es la hematuria glomerular, unahematuria prolongada en el tiempo mas de 10-15 días va a inducir daños mas severos eirreversibles, esto es superponible a otras causas de hematuria glomerular

También es estudios previos se ha objetivado un mayor número de semilunas en lasbiopsias de pacientes con NIgA realizadas en un episodio de hematuria macroscópica [4].Por tanto volviendo a nuestro paciente consideramos que dada la severidad del FRA conoliguria y necesidad de diálisis que se prolongaba en el tiempo decidimos en ausencia deconfirmación histológica iniciar tratamiento con corticoides. El paciente evoluciona mal,presenta empeoramiento de la función hepática, encefalopatía , neumonía ,sepsis, FMO,falleciendo a los 25 dias de ingreso, la hematuria se mantuvo durante todo el ingreso y nose objetivó mejoría de función renal. La biopsia post mortem confirma el diagnóstico, seobjetivan signos de regeneración tubular y no se observan semilunas.

No está del todo claro el tratamiento de los brotes de hematuria macroscópica en lospacientes con nefropatía IgA idiopática y fracaso renal agudo con substrato de cilindroshemáticos en las luces tubulares. Últimamente se ha resaltado que la severidad deldeterioro renal y la duración de la hematuria son indicación de tratamiento con esteroides.Por otro lado, en los pacientes con cirrosis y nefropatía IgA , el manejo de este cuadro esaún mas complicado, por los posibles riesgos del tratamiento esteroideo. Nuestro paciente26


presenta al menos 3 puntos de interés: i) la presencia de fracaso renal en paciente cirróticocon hematuria por nefropatía IgA y sustrato de cilindros hemáticos en las luces tubulares,de forma similar a las formas idiopáticas, ii) dificultad para llegar a un diagnóstico precozpor las contrandicaciones de la biopsia renal y iii) ausencia de recuperación de funciónrenal sin respuesta al tratamiento con esteroides (en el contexto de una sepsis).

Tampoco esta aclarado cual es el papel de los esteroides en esta entidad, pueden ejercerun efecto beneficioso frenando la actividad unmunológica que ha provocado la hematuria,no esta descrito que los esteroides acorten la evolución de una necrosis tubular aguda.


Figura 4 Figura 5

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CASO 6

MUJER DE 31 AÑOS CON MIOPATÍA INFLAMATORIA E INSUFICIENCIA RENAL

M. Perdiguero Gil, A. Martínez Sanchis*, M. Planelles Asensio**, M. TriguerosMateos**, S. Ceballos Gil**, S. Roca Meroño, J. Olivares Martín.

Servicio Nefrología, Reumatología* y Anatomía Patológica** del Hospital General yUniversitario de Alicante.

Correspondencia: Miguel Perdiguero GilEmail: [email protected]

Introducción

El abanico de manifestaciones clínicas y analíticas que pueden presentar los pacientescon conectivopatías son muy amplios y estos pueden variar en el tiempo y en suintensidad. La ausencia, en muchas ocasiones, de marcadores específicos nos obligacontinuamente a replantear el diagnóstico de estos pacientes.

En esta ocasión presentamos el caso clínico etiquetado inicialmente como conectivopatíamixta indiferenciada, y que finalmente presenta síndrome pulmorrenal con fracaso renalagudo y hemorragia alveolar con un sustrato anatomopatológico común de microangiopa-tía trombótica en el contexto de una esclerosis sistémica progresiva.

Caso Clínico

Mujer de 31 años, en seguimiento por el Servicio de Reumatología con antecedentes BetaTalasemia, fenómeno de Raynaud desde 1995 que en ocasiones ha generado úlcerasisquémicas en dedos, esclerodactilia y engrosamiento de la piel peribucal desde 2001. Enoctubre de 2005 refiere dolor y pérdida de fuerza en musculatura proximal, dificultad para ladeglución y disnea de grandes esfuerzos por lo que ingresa en nuestro Hospital para estudio.La analítica muestra Hb: 11,5 gr./dl. VSG: 35 mm; CPK: 6390 U/l. Aldolasa 59 U/l ANA: >2560(p. homogéneo) Anti-DNA, Sm, U1RNP, Jo-1, Ro, La, ANCAs y Scl 70 negativos. Los nivelesde complemento son normales y el estudio de anticoagulante lúpico y anticardiolipina esnegativo. En ese ingreso se realiza TACR que muestra datos de leve fibrosis intersticialperiférica y pruebas de función respiratoria con alteración leve de la difusión y test de lamarcha negativo. Con la sospecha de enfermedad indiferenciada del tejido conectivo se iniciatratamiento con prednisona a dosis de 1mg/kg/día con buena respuesta clínica y con

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descenso en los nubles de CK. En noviembre del mismo año presenta nuevo brote de dolormuscular y aumento de CK. Se realiza biopsia muscular compatible con miopatía inflamatoria,probable dermatomiositis, y se añade al tratamiento pulsos de clicofosfamida, con mejoría dela clínica y disminución de CK. En diciembre presenta fenómeno de Raynaud severo conaparición de úlceras isquémicas y anemización más marcada, asociando tratamiento conprostaglandinas endovenosas. Durante este periodo la función renal de la pacientes es normal(Cr 0.6 mg/dl) así como loas cifras de PA (110/70 mmHg).

En enero de 2006 se consulta con el Servicio de Nefrología ante la aparición de deteriororápido de la función renal con Cr de 0.7 a 1.9 mg/dl en 4 días, alteraciones en l sedimento(presencia de hematíes dismórficos en orina) y proteinuria de 1 gr./24h en orina de 24 horas.La analítica de paciente en es momento muestra Hb 8.5 g/dl, Plaquetas 74.000, por lo quese solicita estudio de sangre periférica que demuestra la existencia de esquistocitos. Losniveles de LDH y Bilirrubina total, a expensas de la indirecta, se encuentran aumentados y lahaptoglobina descendida. La PA de la paciente se mantiene en 120/80 mm/Hg., a pesar delo cual ante la sospecha de una crisis renal esclerodérmica se instaura tratamiento con IECAsy se realiza biopsia renal.

El cilindro renal contiene 8 glomérulos los cualas muestran discreta expansión mesangialcon ocasionales infiltrados de PMN. Los túbulos y el intersticio no muestran alteracionesrelevantes. Las arterias de pequeño calibre presentan engrosamiento mucinoso de la íntimay en las arteriolas aparecen focos de necrosis fibrinoide, trombos de fibrina y proliferaciónmiointimal en capas de cebolla. En el estudio inmunológico se observan depósitosmesangiales granulares de IgA (+), IgM(++) y C3 (++). Todo ello compatible conGlomerulonefritis mesangial y microangiopatía trombótica. (Figura 1)

En las 12 horas postbiopsia la paciente presenta dolor lumbar e hipotensión severa que noremonta con transfusión ni expansión de volumen, apreciando el TAC abdominalhematoma perirrenal por lo que realiza nefrectomía de urgencia. Los hallazgosanatomopatológicos confirmron al diagnóstico de la biopsia. (Fig. 2)En las 24 horas posteriores la paciente presenta aumento progresivo de las cifras de PAhasta 160/100 mmHg por lo que se aumento las dosis de IECAs, acompañado deoligoanuria y deterioro progresivo de la función renal, con acentuación de la anemia (Hb7.5 gr./dl) y la trombopenia (Paquetas 54.000) sin datos de coagulapatía de consumo. Almismo tiempo la paciente presenta insuficiencia respiratoria con aparición de infiltradospulmonares bilaterales por los que se realiza broncofibroscopia de demuestra la existenciade hemorragia alveolar difusa.

Ante esta situación se deciden cubrir todas las alternativas terapéuticas iniciando 3 pulsosde 500 mg de 6-Metil-Prednisolona, Plasmaféresis con reposición de plasma fresco yhemodiálisis diaria. En las 48 horas posteriores la paciente presenta leve mejora del cuadrocon recuperación gasométrica y disminución de los infiltrados pulmonares y aumento delas cifras de plaquetas hasta 105.000. 24 horas después la paciente presenta deteriorobrusco de su situación general con shock y parada cardiorrespiratoria, siendo éxitus 10días después de realizada la nefrectomía.

El estudio necrópsico mostró pulmones hepatizados con presencia de daño alveolar di-fuso, datos de bronconeumonía y hemorragia intralveolar con presencia de áreas de fibro-sis parcheada periférica y como dato más llamativo las arteriolas alveolares muestran losmismos hallazgos observados a nivel renal con presencia de microangiopatía trombótica.(Fig.3 y 4) 29

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Discusión

El caso clínico presentado debuta hace unos 10 años con presencia de fenómeno deRaynaud severo como única manifestación de conectivopatía; progresivamente la pacienteva presentando afectación de diversos órganos, pie (esclerodactilia), muscular, pulmonar,probablemente digestiva por la presencia de disfagia y finalmente renal, lo que hace elcuadro compatible con un esclerodermia difusa. En nuestra paciente los ANAs sonpositivos pero los anticuerpos antipolimerasa I (Scl-70) son negativos, aunque estos solose presentan en un 30% de los casos.

La afectación renal en el curso de la Esclerosis sistémica es una complicación conocidaque aparece de forma clínica evidente entorno al 20% de los pacientes, y que presenta unaimportante morbimortalidad asociada [1]. Como en nuestra paciente la crisis renalesclerodérmica no requiere la presencia de hipertensión, describiéndose como formasnormotensivas aquellas que presentan deterioro de función renal y presencia de datos demicroangiopatía trombótica [2].

Existe un poco de confusión en la referencia de estos casos en la literatura ya que algunosson comunicados como casos de Púrpura trombótica trombocitopénica asociada aesclerosis sistémica, siendo en la mayoría de ellos la causa subyacente la presencia de unacrisis esclerodérmica con microangiopatía trombótica asociada. [3;4]. Nuestra paciente sepresenta con datos de anemia hemolítica microangiopática y deterioro de la función renalcon proteinuria creciente con normotensión, motivo por el cual decidimos realizar biopsiapara descartar otra posible patología glomerular asociada a la microangiopatía trombóticaque probablemente presentaba. De hecho previamente a la biopsia se inicia tratamientocon IECAs. En nuestro caso no se puedo realizar determinación de la actividad de laADMS-13 aunque ante la mala evolución del cuadro se inició tratamiento con plasmaféresisy reposición con plasma fresco.

La evolución posterior creemos que en parte viene condiciona por la necesidad denefrectomía postbiopsia pese a las medidas profilácticas adoptadas como desmopresinay transfusión de plaquetas.

Varios autores definen a existencia de un síndrome esclerodermia-pulmón-riñón caracterizadopor la presencia de fracaso renal agudo y hemorragia alveolar [5;6]. Poco hay descrito sobreel sustrato morfológico y patogénico de esta entidad ya que son solo 19 los pacientes quepresentirán un cuadro similar el nuestro, además solo en uno de los casos encontramosdescrito un cuadro anatomopatológico similar el nuestro en el que se describen las lesionesde micriangiopatía trombótica a nivel renal y pulmonar [7]. Estos mismos autores defiendenque en estos casos el uso de corticoides podría agravar la hemorragia pulmonar, pudiendoseser al uso de los mismos uno de los factores que precipitó la hemorragia alveolar en nuestrapaciente, siendo el resto de opciones terapeúticas (plasmaféresis e IECAs) instauradas desdeun primer momento

La desarrollo de lesiones de microagiopatía trombótica en el contexto de una esclerosissitémica es un cuadro grave que pude conducir a una afectación multisistémica,requiriendo un alto índice se sospecha y una rapido diagnóstico que pueden mejorar elpronóstico de esta entidad.

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Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1: Biopsia renal. Tinción PAS. Glomerulo con leve expansión y aumento de la celularidad a nivel mesangial.Arteriola con intensa proliferación miontimal y obliteración de la luz.Figura 2: Pieza Nefrectomía: Tricrómico. Arteriola con microtrombosis y proliferación de la intima y de la media.Figura 3: Pulmón: Hematoxilina. Hemorragia intralveolar y arteriola con proliferación de la intima y de la media.Figura 4: Pulmón: Hematoxilina. Cosolidación pulmonar y arteriola con microtrombosis.

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CASO 7

RASH PURPÚRICO, EOSINOFILIA E INSUFICIENCIA RENAL AGUDA

Ana Pérez de José, Carmen Bernis Carro, Asunción Garcia-Sánchez*, YolandaHernández, Karina Furaz, J.A. Sánchez Tomero.

Servicio de Nefrología y Servicio de Anatomía Patológica*. Hospital Universitario laPrincesa, Madrid.

Introducción

El término vasculitis engloba a un grupo heterogéneo de procesos. La definición y clasificaciónde las vasculitis procede de la nomenclatura de Chapel Hill y de los criterios del ColegioAmericano de Reumatología [1]. Estos criterios presentan algunas discordancias y laclasificación de una misma enfermedad, según se utilice una nomenclatura u otra, puede serdistinta, lo que hace difícil comparar datos epidemiológicos, siendo esto aun másproblemático en niños o adolescentes como es el caso de la paciente [2]. Con el objetivo devalidar un método de consenso, recientemente se ha publicado un estudio [3] que desarrollaun algoritmo con categorías clínicas individuales, que permite una clasificación fiable de lospacientes para comparar estudios de diferentes áreas geográficas. Presentamos un caso devasculitis muy polimorfo que ilustra estas dificultades.

Caso Clínico

Mujer de 15 años con antecedentes personales sin interés.

Cinco semanas antes del ingreso comienza con febrícula, odinofagia y tos sin expectoración,que cede espontáneamente. Una semana después reaparece la febrícula, acompañándosede dolor en articulación de la muñeca derecha y tobillos, rash purpúrico que afecta a lasuperficie de extensión de ambos miembros inferiores de rodilla para abajo y dolor abdominal.Ante el empeoramiento de los síntomas y la presencia de fiebre de 38º C acude a urgencias.No presenta disuria ni disminución de la diuresis.

A la exploración física destaca: TA: 120/80 mmHg, frecuencia 90 lpm, temperatura 37,8ºC.Cabeza y cuello: faringe sin placas, presión venosa yugular normal, adenopatías axilaresy cervicales inferiores a 1 cm de consistencia elástica y dolorosas. Auscultacióncardiopulmonar normal. Abdomen blando, depresible, hepatomegalia de 3 cm no dolorosa.Puñopercusión renal negativa. Extremidades: artritis en tobillo izquierdo e interfalángicas

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de mano derecha. Disminución de la sensibilidad en territorio mediano y cubital de manoderecha. En miembros inferiores púrpura palpable en la superficie de extensión de rodillapara abajo. No edemas.

En la analítica de urgencias inicial tiene función renal normal con creatinina de 0,8 mg/dl ydiscreta leucocitosis. Radiografía de tórax y ECG sin alteraciones.

La paciente ingresa en dermatología. A las 48 horas del ingreso aparecen múltiples nódulosdolorosos en cabeza y ambas palmas de las manos que se biopsian, se intensifica el rashen miembros inferiores, aparece edema facial y disminuye la diuresis. En la analítica seobjetiva leucocitosis de 24.000 sin neutrofilia (26%) con intensa eosinofilia 14000, fracasorenal agudo con Cr 2,6 mg/dl, microhematuria y proteinuria de 1,2g/24h.

La clínica de fracaso renal agudo no oligúrico, púrpura palpable, lesiones nodulares,mononeuritis múltiple, dolor abdominal y eosinofilia son sugestivas de enfermedad sistémica.Se plantea el diagnóstico diferencial de vasculitis, infección y enfermedad hematológica.

Se realizas serología de Epstein Bar, toxoplasma, Triquina, ASLO, adenovirus, fiebre Q yCMV que fueron negativas así como el estudio de parásitos. Los hemocultivos y el cultivodel líquido sinovial fueron estériles. La punción de médula ósea descartar leucemia agudaeosinofílica y otros síndromes linfoproliferativos. En el estudio inmunológico destacabaANA positivo 1/80 con DNA y ENA negativo, C3, C4, inmunoglobulinas normales salvodiscreto aumento de IgE. Los p-ANCA positivos con título de anti MPO de 1/1000. Coombsdirecto e indirecto normal. La radiografía de tórax, abdomen y TAC fueron normales.

Con estos resultados se plantea el diagnóstico diferencial de las vasculitis p-ANCA positivas:granulomatosis de Wegener, Síndrome de Churg Strauss y poliangeítis microscópica.

La biopsia de los nódulos palmares se informa como dermatitis y paniculitis neutrofílica yeosinofílica con vasculitis de pequeño vaso. La biopsia cutánea (Fig.1): vasculitisleucocitoclástica, el cultivo de ambas lesiones fue estéril. La biopsia nasal fue normal.

Se realiza biopsia renal y se inicia tratamiento con tres bolos de metilprednisolona 500 mgiv. A las 48 horas presenta una caída de 3 puntos la Hb sin datos de sangrado externo nihemólisis en el frotis. La ecografía descarta hematoma. En la gasometría arterial se objetivahipoxemia y en la radiografía de tórax aparece un infiltrado intersticial bilateral en bases quese etiqueta como posible hemorragia pulmonar aunque sin hemoptisis.

La biopsia renal (fig.2, 3) demostró una glomerulonefritis necrotizante segmentaria y focal,pauciinmune, con un 50% de semilunas en fase celular.

Los hallazgos anatomopatológicos renales, la clínica y los p-ANCAs son compatibles conpoliangeítis microscópica. Se añade al tratamiento ciclofosfamida 2 mg/Kg vo con rápidarespuesta, desaparición del problema pulmonar y mejoria de la función renal, sin precisarplasmaféresis. Es dada de alta con cratinina de 1.6.

A los dos meses de tratamiento con ciclofosfamida y prednisona reingresa por cuadro decefalea, disminución de la atención y febrícula sin rigidez de nuca ni focalidad. Presenta8400 leucocitos con 60% polis, p-ANCA negativo y se objetiva una meningitis criptocócicaen la punción lumbar. Tratada con anfotericina B 30mg/día y 5 fluorcitosina 75 mg/Kg/díaevoluciona a la curación sin secuelas. 33

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Actualmente en seguimiento en consultas de nefrología, estable, sin tratamiento inmuno-supresor con Ccr 30 ml/min.

Discusión

La paciente presenta alteraciones muy diversas: cutáneas, articulares, neurológicas,pulmonares, renales que, junto con la negatividad de los anticuerpos anti-MBG ypositividad para p-ANCA hace pensar como principal posibilidad diagnóstica en unproceso vasculítico. Dentro de ellos, la combinación de púrpura palpable, dolor abdominaly mononeuritis múltiple y fracaso renal agudo sugieren una poliangeítis microscópica [3;4].La lesión renal con glomerulonefritis necrotizante paucinmune apoya este diagnóstico

En el diagnóstico diferencial de las vasculitis ANCA [5;7] se plantea descartar el Wegenery el síndrome de Churg Strauss. En contra del primero está la ausencia de granulomas, lano afectación de la vía aérea superior y los ANCA anti MPO ya que en el Wegener losANCA son anti PR3 en la mayoría de los casos [3;5;6]. Aunque la presencia de eosinofiliaes muy llamativa y apoyaría a un Síndrome de Churg Strauss, la ausencia de asma 8descarta este diagnóstico.

Es destacable la edad, esta paciente tiene 15 años y las vasculitis ANCA son raras enadolescentes y tienen su máxima incidencia en pacientes mayores de 65 años [9;10]. Elinicio de la sintomatología con afección cutánea es característico y debe tenerse en cuentapara realizar un diagnostico precoz [2;3]. La presentación como fracaso renal agudo es lamás frecuente [9;10].

Ante el reingreso por un cuadro neurológico se plantea un importante diagnóstico diferencial entreinfección oportunista o afectación neurológica por vasculitis no suficientemente controlada. Laalteración neurológica se ha descrito en 48 casos de Wegener [11;12] y raramente comopaquimeningitis en poliangeítis microscópica [13;14], siendo el tratamiento bolos de corticoides yciclofosfamida. En estos casos la cefalea suele ser el primer síntoma de afectación meníngea seguidode parálisis de pares craneales, crisis epilépticas y encefalopatía. La clínica inicial no es muy distintade la meningitis criptocócica. Aunque en los últimos años han aumentado las infecciones porcryptococco en pacientes inmunodeprimidos, es excepcional su asociación a vasculitis [15].

Este caso ilustra como el pronóstico de las vasculitis depende tanto de un tratamientoinmunosupresor precoz como de una vigilancia exhaustiva ante el alto riesgo de sepsis einfecciones oportunistas [16].


Figura 1 : Biopsia de piel: vasculitis leucocitoclástica.Figura 2 : Biopsia renal :Glomerulonefritis necrotizante con semilunas. Aspecto general del cilindro (Masson 10 x).Figura 3 : Biopsia renal: detalle semiluna celular circunferencial (HE 25 x).

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CASO 8

SÍNDROME NEFRÓTICO EN PACIENTE JOVEN

Laura Cañas Solé*, Dolores López Álvarez**, Jordi Ara del Rey*, Isabel OjangurenSabán**, Assumpta Serra Cardús*, Mercedes Homs del Valle*, Oria RosiñolSanmartí**, Josep Bonet Sol*, Ramon Romero González*

Servicios de Nefrología* y Anatomía Patológica**, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.Badalona, Barcelona.

Introducción

Según el registro nacional de enfermedades glomerulares, después de realizar 14190biopsias renales en 112 centros españoles entre los años 1994 y 2006 (excluyendobiopsias de trasplantes renales), la distribución por frecuencias de las distintasenfermedades glomerulares en nuestro medio es la siguiente: nefropatía IgA 14,5% ,nefropatía membranosa 10,7%, glomeruloesclerosis focal y segmentaria 9,4% ,glomerulonefritis lúpica 9,3%, glomerulonefritis por cambios mínimos 7,1% y finalmente lasvasculitis (incluyendo las glomerulonefritis rápidamente progresivas) 6,9%. La causa másfrecuente en nuestro medio de síndrome nefrótico es la nefropatía membranosa.

La glomerulonefritis fibrilar (GF) y la glomerulonefritis inmunotactoide (GI) son causas muypoco frecuentes de síndrome nefrótico [1] y como es habitual en este tipo de entidades,sólo se pueden diagnosticar a través de la realización de la biopsia renal [2]. La mayoríade los expertos consideran que ambas entidades son diferentes [1;2] pero otros prefierenagruparlas bajo el término de “glomerulopatía inmunotactoide”.

Caso clínico

Presentamos el caso de un paciente varón de 43 años de edad, fumador activo, y conantecedentes patológicos de cólicos nefríticos de repetición y alguna determinaciónhiperglucémica aislada (siempre inferior a 126mg/dl en ayuunas). Es derivado a lasconsultas de nuestro hospital por su médico de cabecera al detectarse en una analíticarutinaria una insuficiencia renal estadío II con creatinina de 1,58mg/dl, urea 67mg/dl yaclaramiento de creatinina de 74ml/min , acompañada de un síndrome nefrótico biológico.A la exploración física sólo destacaba la presencia de edemas bimaleolares. El pacienteestaba normotenso, no tenía semiología de derrame pleural, tampoco tenía signos deascitis ni se palpaban adenopatías o visceromegalias. La radiografía de tórax era normaly el electrocardiograma estaba en ritmo sinusal sin signos de hipertrofia ventricularizquierda. El resto de la analítica practicada incluía un hemograma y estudio de anemias

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que eran normales y una bioquímica en la que destacaba una hipoproteinemia (58g/L) conhipoalbuminemia (24g/L), un colesterol total de 298mg/dl, unos triglicéridos de 225mg/dly un proteinograma normal con hipoalbuminemia y hiperalfa2 (11,1g/l). En el sedimento deorina se objetivaron de 3 a 5 hematíes por campo y se constató una proteinúria de 7g/díaen la orina de 24h. El estudio inmunológico mostró una dosificación de inmunoglobulinascon una concentración de IgA e IgM normales y con una IgG disminuida. El resto delestudio inmunológico incluidos los ANA, anti-DNA, ENA, C3, C4, FR, anti SCL-70 y anti-Ro, anti-La fueron normales. Las serologías HbsAg, VHC y HIV fueron negativas.

Para completar el estudio se realizó una biopsia renal que mostró una expansión de lamatriz mesangial y engrosamiento de las paredes capilares (fig.1), con leve hipercelularidadsegmentaria por un material eosinófilo, PAS positivo (fig.2). Los depósitos eran negativospara la tinción de Rojo Congo. La inmunofluorescencia (fig.3) fue positiva para IgG, Kappa,Lambda y C3. El intersticio evidenciaba leve fibrosis intersticial, atrofia tubular y signos deinflamación crónica. La microscopía electrónica (fig.4) mostró depósitos fibrilares de14,28nm distribuidos al azar preferentemente en el mesangio y la pared capilar. No seapreciaron alteraciones vasculares. Estos hallazgos fueron compatibles con GF.

En el momento de la consulta el paciente estaba en tratamiento con estatinas y antagonistasde los receptores de la angiotensina, añadiéndose posteriormente y ante los hallazgos de labiopsia renal, inhibidores del enzima conversor de la angiotensina a su tratamiento de base.

Discusión

La GF es una causa poco común de enfermedad glomerular producida por el depósito deinmunoglobulinas, y que se caracteriza por la presencia de proteinuria de rango nefrótico(60% de los casos), microhematuria (60-70%), hipertensión arterial [3] e insuficiencia renalque evoluciona rápidamente hacia enfermedad renal terminal a los meses o pocos añosdespués de su diagnóstico [4]. En una serie descrita de más de 9000 biopsias renales nativasrealizadas, la GF es una entidad con una incidencia entre el 0,8-1,5% [1], siendo el resto delas biopsias compatibles con otras glomerulopatías. La GF afecta en una proporción similara varones y mujeres (1:1,8) [1;5], de una edad entre los 50-60 años [5] y con una predilecciónpor la raza blanca [1]. El diagnóstico se basa en la biopsia renal [2] y en concreto en loshallazgos encontrados en la microscopía electrónica. La hipercelularidad mesangial, laexpansión a dicho nivel y el depósito de material amorfo visibles al microscopio óptico puedenencontrarse en otras entidades glomerulares como la amiloidosis, la enfermedad por depósitode cadenas ligeras, la crioglobulinemia o la glomerulopatía inmunotactoide, pero en cambio,la presencia de depósitos irregulares de fibrillas no ramificadas dispuestas al azar y de undiámetro aproximado de 20nm [1] en el mesangio o en la pared capilar visibles al microscopioelectrónico son típicas de esta enfermedad. Esto lo permite diferenciar de la GI, con unaincidencia inferior a la GF [5], un pronóstico mejor, y caracterizada por la presencia demicrotúbulos de unos 10-90nm de diámetro [5]. Su forma de presentación clínica también esen forma de proteinuria, hematuria e insuficiencia renal. Estas entidades presentan unainmunofluorescencia positiva para IgG y negativa para el Rojo Congo. Estos hallazgos laspermiten diferenciar de la amiloidosis [1;5] que es tinción Rojo Congo positiva y PAS negativa.La tinción de plata suele ser negativa en las tres entidades: amiloidosis, GF y GI.

A nivel analítico la GI se diferencia de la GF por su asociación con hipocomplementemia, y su re-lación con gammapatías monoclonales o síndromes linfoproliferativos. Los microtúbulos vistos enesta enfermedad (GI), muchas veces son similares a los encontrados en la crioglobulinemia. 37

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Algunas series sugieren la asociación entre el virus de la hepatitis C y la GF o la GI. En elcaso clínico presentado las determinaciones serológicas fueron negativas. En la literaturaexisten dos casos descritos de pacientes diagnosticados de GF y GI con manifestacionesextrarrenales [1]: un caso con depósitos fibrilares a nivel de los alveolos capilares y hemorragiapulmonar [6], y otro caso de GI con depósitos extrarrenales a nivel hepático [1] y óseo [2].

Nuestro caso se trata de un paciente joven con un síndrome nefrótico y una biopsia renalque muestra la presencia de depósitos fibrilares dispuestos al azar, con tinción Rojo Congonegativa y depósitos de IgG en el mesangio. Descartada la patología monoclonal olinfoproliferativa se diagnosticó de GF.

Actualmente no existe un tratamiento eficaz descrito para la GF [1], aunque se han descritocasos tratados con plasmaféresis, prednisona, citostáticos y antiinflamatorios noesteroideos, siendo todos estos tratamientos poco efectivos [8;9]. Al igual que en los casosdescritos de amiloidosis, también se ha utilizado la colchicina sin aparente beneficio [2].Lo que se sabe con certeza es que el tratamiento corticoideo precoz en los pacientes confunción renal preservada en el momento del diagnóstico, parece crucial para una mejorevolución de la enfermedad [3]. La mayoría de los pacientes (entre un 40-50%) a pesar deltratamiento presentan progresión de la insuficiencia renal hacia estadío terminal en unperíodo de 2 a 6 años [2] desde el momento de su diagnóstico, precisando tratamiento contécnicas de sustitución renal o incluso trasplante renal. Tal y como se ha visto en las seriesdescritas de GF, el período de tiempo hasta llegar a enfermedad renal terminal dependesobretodo del los hallazgos encontrados en la biopsia renal, siendo más rápida la evoluciónen casos de esclerosis difusa (7 meses).

Se conoce poco acerca de la evolución de los trasplantes renales en pacientes coninsuficiencia renal crónica secundaria a GF. Tal y como describe Samoniego et al [4] en ungrupo de 4 pacientes con GF que recibieron un trasplante renal la recurrencia de dichaenfermedad en el injerto renal es elevada (cerca del 50%), aunque la tasa de deterioro dela función renal en estos injertos con recidiva resulta más lenta.

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

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Figura 1: Tinción de hematoxilina-eosina que muestra expansión de la matriz mesangial y engrosamiento de lasparedes capilares.Figura 2: Depósitos en la matriz mesangial de material eosinófilo PAS positivoFigura 3: Técnica de inmunofluorescencia. Depósitos con positividad para IgG distribuidos en el mesangioFigura 4: Microscopia electrónica: depósitos fibrilares de 14,28nanómetros distribuidos al azar y localizados enel mesangio y en la pared capilar, con extensión al espacio subepitelial.

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AMILOIDOSIS PRIMARIA Y ENFERMEDAD DE GAUCHER

R.Garcia Camín, M.Ibernón, R.García Osuna, A.Blanco*, M.Gomà**

Servicio de Nefrología; Laboratorio-hematología. Hospital de Palamós. Girona*Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de Bellvitge. L´Hospitalet de Llobregat.Barcelona**

Correspondencia: Rosa García CaminEmail: [email protected]

Introducción

La Enfermedad de Gaucher es la enfermedad lisosomal más frecuente, causada por undéficit congénito autonómico-recesivo en el gen que codifica la actividad de la enzimaglucocerebrosidasa, provocando un acúmulo de glucocerebrósidos (glucosilceramida) enel interior de los tejidos, pero principalmente en el interior de los lisosomas de losmacrófagos de todo el organismo, transformándose en células de depósito conocidascomúnmente como células de Gaucher. Estas células infiltran diferentes órganos comohígado, bazo, médula ósea, hueso, pulmón y ocasionalmente ganglios linfáticos. Laafectación renal es muy rara.

Existen 3 tipos de enfermedad de Gaucher: las de tipo II y III o agudas, afectan en edadestempranas de la vida y presentan afectación neuronopática. La de tipo I o crónica es la másfrecuente (90%), no neuronopática, afecta a individuos en edad adulta, con un curso másbenevolo que las de tipo II o III, con una mayor esperanza de vida, quizás por ello se la harelacionado más frecuentemente con hipergammaglobulinemia policlonal y discrasiassanguineas, principalmanete mieloma múltiple.

El caso clínico que presentamos trata de una paciente diagnosticada de enfermedad deGaucher, entidad que habitualmente no presenta afectación renal. La paciente desarrollainsuficiencia renal y síndrome nefrótico, siendo diagnosticada inicialmente de amiloidosisAL primaria, mediante biopsia renal , sin presentar criterios de mieloma múltiple [1]. Dosaños más tarde, la paciente presenta ya criterios de evolución hacia mieloma múltiple. Elhecho de que el diagnostico de amiloidosis AL preceda al de mieloma múltiple, en unperíodo tan prolongado, constituye un hecho excepcional.

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Caso Clínico

Paciente de 62 años, con antecedentes de Enfermedad de Gaucher tipo I diagnosticadaa los 41 años, con Genotipo N370S y déficit parcial del enzima B-glucocerebrosidasa(66.3%) con aumento en la actividad de Quitotrioxidasa (11051). La paciente presentabaimportantes dolores óseos generalizados y esplenomegalia gigante que condicionabapancitopenia severa, llegando a precisar esplenectomía en 1993. Posteriormente iniciótratamiento enzimático sustitutivo con imiglucerasa ( glucocerebrosidasa manosa-terminal)en el año 2002, consiguiendo mejoría de los dolores óseos y disminución de la hepatomegaliaa los 6m de iniciado el tratamiento. A pesar de ello, en la RMN de control se aprecia deterioroóseo progresivo, hasta llegar a presentar en enero de 2005 colapso de cabeza de fémurizquierdo, precisando prótesis de cadera. Durante el estudio preoperatorio aparece en suanalítica insuficiencia renal con cifras de creatinina de 2 mg/dl, banda monoclonal IgA lambdaen suero (1.6 gr/l) y proteinuria de hasta 5.5 g/24h, sin proteinuria de Bence Jones. El estudioinmunológico y serologías víricas resultaron negativas.

Se realizó aspirado de médula ósea, presentando plasmocitosis medular del 10%, sinpresentar las células atipias significativas, no siendo por tanto, compatible con eldiagnostico de mieloma.

Ante la sospecha de una amiloidosis se realiza biopsia cutánea que resultó negativa paraamiloide. Finalmente se decide realizar biopsia renal. Se obtuvieron 21 glomérulos útilespara diagnóstico con 0% de esclerosis. Mesangio, túbulos y vasos interlobulillares condepósitos de material amiloide, rojo congo positivo.

Inmunohistoquímica positiva para cadenas Lambda +++. Kappa +.

Diagnóstico final de Amiloidosis (AA negativa) con afectación glomerular y vascular severa.Cilindros tubulares de predominio Lamba.

Con el diagnóstico de Amiloidosis primaria, se inició tratamiento con Melfalán +Prednisona.El Melfalán se sustituyó por Ciclofosfamida debido a intolerancia. Inicialmente se objetivauna disminución de la proteina M hasta 0.16 gr/l, a pesar de ello la paciente presentódeterioro progresivo de la función renal hasta requerir tratamiento renal sustitutivo conhemodiálisis en marzo de 2006, suspendiéndose entonces el tratamiento quimioterápico.Desde su inicio en programa de hemodiálisis, se ha continuado tratamiento conimiglucerasa, manteniéndose los dolores óseos bien controlados. Dos años más tarde, seha apreciado un nuevo aumento en la banda monoclonal IgA Lambda ( proteinuria deBence Jones actualmente no valorable por ausencia de diuresis). Se ha realizado un nuevoaspirado de médula ósea, manteniendo un 10% de plasmocitosis medular, sin embargo,actualmente se aprecia una distribución muy irregular con algunas zonas donde podríasusperar este 10%, apareciendo células plasmáticas dispuestas en nidos o agregadoscelulares, la mayoría de ellas con signos de atipia y formas multinucleadas frecuentes. Seaprecia disminución en la proporción de células de Gaucher respecto al estudio previo.

Todo ello parece indicar una evolución hacia mieloma múltiple. Actualmente estamosmonitorizando de cerca la banda monoclonal en suero para decidir el inicio de tratamientopara mieloma, por el momento sus valores en los últimos meses han permanecido establesy los dolores óseos y lesiones líticas bien controladas.

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Discusión

La amiloidosis primaria es una gammapatía monoclonal caracterizada por el depósito decadenas ligeras monoclonales con estructura fibrilar en diferentes órganos. La Amiloidosisprimaria asociada a enfermedad de Gaucher es muy rara , hay muy pocos casos descritosen la literatura y solamente dos con afectación renal [3;7].

La amiloidosis AL deriva de la región N-terminal de la cadena ligera de la inmunoglobulinamonoclonal, más frecuentemente de las cadenas lambda que de las kappa. Se confirmasu diagnóstico por la presencia de material rojo congo positivo en las muestras de biopsiacutánea o de un órgano mayor afectado.

Los pacientes con enfermedad de Gaucher, parecen más predispuestos a presentarenfermedades hematológicas, sobretodo mieloma múltiple, aunque otras también han sidorelacionadas : linfomas y gammapatías monoclonales de carácter incierto (MGUS),sobretodo en pacientes con edad avanzada.

El mecanismo por el cual se producte la alteración en la regulación de los linfocitos B esdesconocido, existen factores predisponentes como: edad avanzada, infección crónica,enfermedad hepática, esplenomegalia, necrosis aséptica y estímulos antigénicos crónicos.Las células de Gaucher en situación extraósea, pueden imitar células de procesosmalignos, por tanto, deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial.

Es frecuente la asociación de Mieloma y Amiloidosis AL, siendo el Mieloma diagnosticadoen primer término, en el mismo momento o muy cercano al diagnóstico de amiloidosis. Esmuy rara la presencia inicial de Amiloidosis con una posterior evolución hacia Mieloma (enuna serie de 1596 pacientes con AL primaria estudiados en la Clínica Mayo entre 1960 y1994, se apreció en el 0.4%), se trata habitualmente de pacientes sin afectación cardíacao hepática, que presentan mayor esperanza de vida.

En nuestro caso el diagnóstico diferencial resulta difícil, ya que la presencia previa deafectación ósea lítica y anemia por la enfermedad de Gaucher puede enmascarar el caso,sin embargo, y a pesar de ello nos inclinamos por el diagnóstico de amiloidosis primaria,al existir en médula ósea un % bajo de células plasmáticas, sin atipias en el estudio inicial,con un componente M que no cumple criterios [1]. Dos años más tarde, el aspirado demédula ósea presenta atípias, aunque el % de células plasmáticas no ha aumentado y elcomponente M continúa estable, por tanto, todavía no podemos hablar abiertamente demieloma y el diagnóstico continúa siendo amiloidosis primaria localizada a nivel renal yaque los estudios de extensión son negativos, pero existen elevadas sospechas de quepuede estar evolucionando hacia mieloma.

Conclusión

Cabe destacar que en los pacientes con Enfermedad de Gaucher se debería ser muycuidadoso en el estudio de la médula ósea para poder distinguir la célula de Gaucher delas células del mieloma, debido a su gran similitud y la elevada frecuencia de la asociaciónde ambas enfermedades.

Las gammapatías monoclonales resultan de difícil diagnóstico y diferenciación entre susdiferentes tipos, siendo frecuente la evolución de un tipo a otro.

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Por todo ello, considero adecuado realizar controles periódicos de proteinograma conimmunoelectroforesis e immunofijación en suero y orina, en los pacientes con Enfermedadde Gaucher y quizás también un aspirado de médula ósea .

Queda pendiente de analizar el impacto del tratamiento con enzima sustitutiva sobre laevolución de las gammapatías monoclonales asociadas a Enfermedad de Gaucher.

Figura 1 Figura 2

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CASO 10

NECROSIS CORTICAL RENAL ASOCIADA A CARCINOMA DE PRÓSTATA

María Ovidia López-Oliva, Rosa Ortega*, Mario Espinosa, J.M. Gómez-Carrasco, C. Pérez-Seoane*, F. López-Rubio*, A. Romera, E. Moreno y P. Aljama.

Servicios de Nefrología y Anatomía Patológica*, Hospital Reina Sofía, Córdoba.

Correspondencia: Mario EspinosaEmail: [email protected]

Introducción

La necrosis cortical es una causa rarísima de insuficiencia renal aguda. Tradicionalmente untercio de los casos descritos se asociaban a problemas obstétricos [1;2]. Su patogénesis escompleja y tienen un mal pronóstico no recuperando función renal y precisando diálisis unaalta proporción de pacientes. Presentamos un paciente que presentó una necrosis cortical enrelación con un carcinoma de próstata metastásico.

Caso Clínico

Paciente de 76 años sin antecedentes familiares de interés que ingresa por insuficiencia renalaguda anúrica. Entre los antecedentes personales sólo destacaba que era alérgico a lapenicilina, que padecía de Enfermedad pulmonar Obstructiva crónica y de sintomatologíaprostática.

En cuanto a la enfermedad actual, el paciente solo refería un cuadro diarreico de unasemana de evolución. Acudió a su médico de cabecera y fue tratado únicamente consueroterapia oral. No había tomado AINE ni antibióticos los días previos al ingreso. Norefería dolor lumbar ni hematuria. Consultó por urgencias por mal estado general y poranuria de 48 horas de evolución.

Exploración física. TA 145/85. Auscultación cardíaca y pulmonar sin hallazgos. AbdomenBlando y depresible. Extremidades sin edemas. Tacto rectal; Próstata adenomatosa,ligeramente aumentado el lóbulo derecho.

Analítica. Cr 11 mg/dl. Estudio de coagulación normal. Hb 9.9gr/dl, LDH 760 UI/l,plaquetas 354.000/mm3, Esquistocitos 13 x 1000. Haptoglobina 169 mg/dl (VN 26 – 185),

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IgA, IgM, C3, C4 dentro de rangos normales. IgG 514 mg/dl. ANA, ANCA c y p negativos.Anticoagulante lúpico y anticuerpos antifosfolípidos negativos. Anti-VHC, HBsAg y HIVnegativos. Resto de la bioquímica sin datos destacables.

La ecografía abdominal mostró unos riñones de tamaño y morfología normal descartándoseobstrucción como causa de la anuria. La Gammagrafía renal mostró una severa disminuciónde la perfusión renal de manera bilateral. Para descartar un problema vascular se realizó unaarteriografía abdominal (Fig. 1) que puso de manifiesto unas arterias renales permeables yuna disminución de la vascularización intrarenal. Una vez descartado un problema vascularse realizó una biopsia renal que mostró una necrosis hemorrágica cortical y focalmentetrombos en los capilares glomerulares (Fig. 2 y 3). El resto de los glomérulos no mostrabanalteraciones significativas, existía necrosis tubular con frecuentes cilindros hemáticos. Existíatambién hemorragia intersticial focal y edema endotelial. El estudio de Inmunofluorescencia(IgA, IgG, IgM, y Fibrinógeno) fue negativo.

En esos momentos se recibió un PSA elevado de 70,8 ng/ml (VN 0– 3). El tacto rectal fuecompatible con un carcinoma de próstata observándose lesiones metastásicas de formadiseminada. (Fig. 4) en las radiografías de columna, gammagrafía ósea y resonancia decolumna. La biopsia de próstata mostró un Adenocarcinoma pobremente diferenciado(Gleason 4+5). Se completó el estudio descartándose anticoagulante lúpico y enfermedadtromboembolica; (proteína C, proteína S, resistencia de la proteína C activada, Mutacióndel Factor V (Arg 506 Gln), Factor V Leiden, mutación del gen de la Protrombina (G20210Anormales o negativos).

A diario se realizaban estudios hematológicos no observándose datos de anemiahemolítica como trombopenia o descenso de haptoglobina. El mayor porcentaje deesquistocitos detectados fueron de 13 x 1000.

El paciente no recuperó función renal y fue incluido en programa de Hemodiálisisperiódicas. Se inició tratamiento con radioterapia; 10 sesiones (30 Gy) sobre columnadorsal. Se inició tratamiento hormonal con bicalutamida 50 mg/24 horas y posteriormentegoserelina 10,8 mg/S.C/cada 3 meses. Actualmente 8 meses después persiste enhemodiálisis con aceptable estado general.

Discusión

Presentamos un paciente con una IRA anúrica. Esta forma de presentación de la IRArequiere que se realicen lo antes posible 3 exploraciones diagnósticas para descartarsíndrómicamente la causa de la IRA; prerenal ó vascular, post-renal ó obstructiva y renaló parenquimatosa. Estas exploraciones son, una ecografía abdominal que descarte unproblema urológico y una obstrucción ureteral bilateral; un estudio vascular (gammagrafía,angioresonancia ó arteriografía abdominal) para evaluar la permeabilidad de las arteriasrenales y una biopsia renal si las dos anteriores no llevan a un diagnóstico. Lasenfermedades del parénquima renal que provocan una IRA con más frecuencia son lasnecrosis tubulares agudas, las nefritis túbulo-intersticiales, las gomerulonefritis agudas ylas extracapilares y la necrosis cortical. De ellas, son las glomerulonefritis extracapilaresseveras y las necrosis corticales renales las que con más probabilidad provocan una anuriacompleta. En nuestro caso la ecografía abdominal descartó un proceso urológico y laarteriografía abdominal mostró unas arterias renales principales permeables. Se realizóuna biopsia renal que mostró de manera sorprendente una necrosis cortical renal. De los 45

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datos analíticos que apoyan este diagnóstico cabe destacar que el paciente tenía una LDHelevada. Este es un dato característico de infarto renal ya que indica una necrosis celular. La necrosis cortical renal bilateral es una causa muy rara de IRA en el mundo desarrollado,asociándose desde los años 70 a causas obstétricas (abruptio placenta, hemorragia post-parto o toxemia). (1,2). Desde 1980 a 1995 en la literatura médica se han descrito 28 casos;en un 29% de estos pacientes también se asociaba a condiciones obstétricas, siendootras causas: la sepsis, síndrome hemolítico urémico, pancreatitis aguda [3], mordedura deserpiente, drogas, trauma, rechazo del injerto, disección de aorta, poliarteritis nodosa, ysíndrome antifosfolípido.

Tres teorías no excluyentes intentan explicar su patogénesis. Seehan y Davis [4] en artículosya clásicos sugerían que un vasoespamo eran la causa de la necrosis cortical. Quizás la másacertada es que la afirma que necrosis cortical es una forma muy severa de microangiopatíatrombótica como resultado de injuria vascular aguda seguido por activación de la coagulacióny trombosis vascular. También hay casos que se explican por un mecanismo inmunológicocomo sucede en los rechazos hiperagudos en los trasplantes renales.

Existen muy pocas descripciones histológicas de estos casos. La histología es la de uninfarto renal, hallándose focos hemorrágicos y en algunos pacientes también trombos enlos capilares glomerulares.

Nuestro paciente debutó con una necrosis cortical renal y se diagnosticó de unaenfermedad metastásica ósea por un carcinoma de próstata. No cumplía criterios desíndrome hemolítico urémico, no se detectaron anticuerpos anticardiolipina y el estudio deenfermedad tromboembólica fue normal. La asociación de cáncer y trombosis es frecuente[5] en pacientes con diversos tipos de enfermedades malignas y este es el mecanismoque probablemente mejor explica la necrosis cortical de este paciente. Se ha demostradoque las células tumorales interactúan con todos los componentes esenciales de lahemostasia. La célula maligna produce y libera sustancias con actividad procoagulante,proteínas fibrinolíticas y citoquinas que tienen una influencia determinante en la actividaddel mecanismo de la coagulación. En la literatura sólo existe un caso de necrosis corticalasociada a carcinoma de pulmón [6]. aunque en ese caso se detectaron anticuerposantifosfolípidos.

En resumen se presenta un caso de IRA en anuria en el cual se descartó mediante técnicasde imagen el origen pre y post-renal y la biopsia renal hizo el diagnóstico de necrosiscortical renal. El paciente presentaba un carcinoma de próstata con enfermedadmetastásica ósea. No recuperó función renal estando actualmente en programa dehemodiálisis periódicas.

Diagnóstico

Necrosis Cortical renal.

Adenocarcinoma de Próstata. Enfermedad ósea metastásica

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Figura 4

Figura 1: Arteriografía Abdominal que muestra unas arterias principales renales permeables y una disminuciónde la vascularización intrarenal. Figura 2 y 3: Necrosis hemorrágica cortical y focalmente trombos en los capilares glomerulares.Figura 4: Radiografía de columna, resonancia y gammagrafía ósea mostrando lesiones metastásicas óseasdiseminadas.

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CASO 11

INFILTRADO PULMONAR MICRONODULAR FRACASO RENAL AGUDO E HIPERCALCEMIA

Remedios Toledo Rojas, Isabel García González*, Angela Alonso Esteve, SeemaSujan Sujan, Juan Jose Martin Villasclaras**, Alvaro Torres Rueda.

Servicios de Nefrología, Anatomía Patológica* y Neumología** del Hospital RegionalUniversitario Carlos Haya. Málaga

Correspondencia: Remedios Toledo RojasEmail: [email protected]

Introducción

Es poco frecuente encontrar afectación renal que sea clínicamente evidente en pacientescon sarcoidosis [1]. Sin embargo, se han descrito una gran variedad de lesiones renales,siendo mas frecuentes las derivadas del trastorno del metabolismo del calcio, incluyendohipercalcemia y/o hipercalciuria, que predisponen a nefrocalcinosis, nefrolitiasis y altera-ciones tubulares renales [2]. La infiltración granulomatosa del intersticio, normalmente esclínicamente silente y rara vez se presenta como fracaso renal agudo [3]. Excepcional-mente, distintas enfermedades glomerulares se han descrito asociadas a sarcoidosissiendo la glomerulonefritis membranosa la mas prevalente [4].

Presentamos un caso de sarcoidosis diagnosticado tras debutar con hipercalcemia yfracaso renal agudo.


Mujer de 32 años, de raza blanca y origen ucraniano que como único antecedente refería eldiagnóstico reciente de hidrosalpinx bilateral. No seguía ningún tipo de tratamento. Consultapor astenia, anorexia, pérdida progresiva de peso y amenorrea de dos meses de evolución.En la exploración física era llamativa su extrema delgadez con un índice de masa corporal de16. Presentaba signos de deshidratación de piel y mucosas, hipertensión arterial de 180/115mmHg, febrícula vespertina y pequeñas adenopatías inguinales bilaterales.

En la analítica destacaba creatinina de 4 mg/dl, urea 128 mg/dl, aclaramiento de creatinina13.3 ml/min/1.73m2, calcio total 14.4 mg/dl, albúmina 3.8 g/dl, hipergammaglobulinemiapoliclonal, PTH 3 pg/ml, vitamina D 336 pmol/l (normal 28-110). El perfil hepático, lipídico

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y complementos fueron normales. El estudio inmulógico y la serología para VIH y virushepáticos resultaron negativos. El análisis de la orina reveló proteinuria de 900 mg/24h,hipercalciuria de 500 mg/24h y 25 leucocitos por campo en el sedimento. La ecografíaabdominal mostró riñones de tamaño normal con aumento de ecogenicidad cortical yhepatoesplenomegalia. En la radiografía torácica se observó infiltrado pulmonarmicronodular difuso bilateral de predominio en campos superiores y medios. MedianteTAC se objetivaron adenopatías mediastínicas de tamaño significativo además de una granprofusión de nódulos pulmonares. Un test de tuberculina fue positivo. La espirometríareveló la existencia de un defecto ventilatorio restrictivo moderado y la capacidad dedifusión alveolo-capilar del monóxido de carbono se encontró disminuida. Hubo unacaptación difusa en ambos pulmones de moderada intensidad en la gammagrafía conGalio-67. Con intención de explorar la vía aérea se realizó una fibrobroncoscopia que pusode manifiesto una mucosa bronquial con signos inflamatorios, las carinas estabanengrosadas y las luces bronquiales reducidas. En el líquido del lavado broncoalveolar seobservó linfocitosis (20%, siendo normal 7±2%) con predominio de CD4 sobre CD8 enuna proporción de 3.2. Cultivos repetidos de sangre, orina, esputo inducido ybroncoaspirado empleando medios de cultivo estándar, para hongos, lowenstein y tincióncon auramina resultaron negativos.

El estudio de la muestra obtenida por biopsia bronquial reveló la presencia de granulomasepitelioides no necrotizantes con células gigantes multinucleadas conteniendo frecuentescuerpos de Schaumann (Fig. 1). La biopsia de una de las adenopatías inguinales mostróigualmente inflamación granulomatosa no necrotizante tipo sarcoideo. En ambas muestrashistológicas la tinción con Zhiel, PAS y plata metenamina así como el análisis por PCRpara micobacterias fueron negativos. Los niveles de la enzima convertidora deangiotensina (ECA) se encontraron ligeramente elevados a 56.7 U/l (normal 8-55).

La paciente recibió tratamiento con sueroterapia intravenosa abundante y después, trasmejorar el estado de hidratación, se asoció furosemida con lo que la calcemia descendióy quedó estabilizada en 10 mg/dl a las dos semanas de ingreso. De forma paralela mejorótambién la función renal, la creatinina sérica alcanzó y se mantuvo en 2 mg/dl.

Dada la persistencia de la insuficiencia renal tras la correción de los niveles de calcio se realizóbiopsia renal: El cilindro contenía 11 glomérulos que no mostraban alteraciones ópticas, el in-tersticio presentaba leve infiltrado inflamatorio y aislados granulomas epitelioides en los quetampoco se detectaron microorganismos con técnicas especiales (Fig. 2 y 3). Escasos focosde atrofia tubular. No se evidenciaron depósitos cálcicos. Von Kosa fue negativo. El estudiode inmunofluorescencia para IgG, IgA, IgM, C3 y fibrinógeno fue negativo tanto en gloméruloscomo en túbulos. Se hizo el diagnóstico anatomopatológico de nefritis intersticial granuloma-tosa compatible con sarcoidosis.

Con la demostración histológica de granulomas sarcoideos en distintos tejidos junto amanifestaciones clínicas y exploraciones complementarias concordantes y tras haber excluidootras enfermedades granulomatosas se hizo el diagnóstico de sarcoidosis con afectaciónpulmonar, linfática, hepatoesplénica, renal y complicada además, con hipercalcemia. Lapaciente inició tratamiento con prednisona a 1 mg/kg/d que se redujo progresivamente alcabo de tres meses hasta completar un año. Teniendo en cuenta que el test de la tuberculinafue positivo en una paciente que precisaba tratamiento esteroideo se realizó quimioprofilaxissecundaria de enfermedad tuberculosa con isoniacida a 5 mg/kg/d durante 6 meses. Lafunción renal mejoró lentamente y, a los cuatro meses la creatinina era de 1 mg/dl conaclaramiento de 50 ml/min/1.73m2 (fig. 4). También se observó mejoría del infiltrado pulmonar, 49

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del patrón ventilatorio restrictivo y de la difusión del monóxido de carbono.

A los 19 meses del diagnóstico, la paciente permanece asintomática y con función renal estable.

Discusión

La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica de etiología desconocida caracterizadapor la formación de granulomas epitelioides no caseificantes en múltiples órganos. Aunquese asocia con una gran variabilidad clínica, la afectación pulmonar y adenopática son muyfrecuentes, hasta el 90% de los pacientes presentan alteraciones en la radiografía torácica. La afectación renal, en cambio, es poco frecuente. El trastorno del metabolismo del calcioes la principal causa de fracaso renal. Se ha puesto en relación con la síntesis extrarrenalde calcitriol. Los macrófagos que constituyen los granulomas, tienen actividad 1α-hidroxilasa y con ello capacidad para convertir la 25-hidroxivitamina D en calcitriol, lo queconlleva un aumento en la absorción intestinal de calcio [5]. El exceso de calcio se va aeliminar por orina, dando lugar a hipercalciuria, presente en el 60% de los pacientes consarcoidosis y en algunos casos a hipercalcemia (20%). Aunque, son muchos los pacientesque permanecen asintomáticos, tanto la hipercalcemia como la hipercalciuria predisponena nefrolitiasis, nefrocalcinosis, diabetes insípida nefrogénica, acidosis tubular y fracasorenal por vasoconstricción renal [6]. El trastorno del metabolismo del calcio no es exclusivode la sarcoidosis. Se observa, a menudo, en otras enfermedades granulomatosas y enprocesos infecciosos crónicos, incluyendo tuberculosis, candidiasis e histoplasmosis [7]. La presencia de granulomas epitelioides en el intersticio renal no suele tener repercusiónclínica. Sin embargo, en ocasiones se manifiesta con fracaso renal y alteraciones urinariasinespecíficas, generalmente proteinuria leve y leucocituria, casi siempre en el contexto deenfermedad multiorgánica. [1].

Es necesario señalar, que la nefritis intersticial granulomatosa no es patognomónica desarcoidosis. Puede observarse en reacciones a drogas, infecciones por micobacterias yhongos y en la granulomatosis de Wegener. En nuestra paciente dado el infiltrado pulmonarmicronodular sugestivo de tuberculosis miliar o de infección fúngica, junto a la presenciade febrícula y otros síntomas sistémicos y test de la tuberculina positivo, una de lasprincipales sospechas clínicas fue la de enfermedad tuberculosa o bien micótica quequedaron adecuadamente descartadas con el estudio microbiológico repetido de diversasmuestras biológicas incluyendo los tejidos biopsiados.

En nuestro caso, coinciden distintas formas de afectación renal. Por una parte, la mejoríadel filtrado glomerular junto con los niveles de calcio sugiere la existencia devasocontricción renal por la hipercalcemia como causa, al menos en parte, de lainsuficiencia renal. Mientras que la nefritis intersticial granulomatosa explicaría el deteriorode función renal que permanece tras lograr la normocalcemia.

El tratamiento de elección tanto para la hipercalcemia como para la nefritis intersticialgranulomatosa asociada a sarcoidosis son los esteroides que actuan inhibiendo la 1α-hidroxilasa y con ello la síntesis de calcitriol. La hipercalcemia se suele corregir en pocosdias empleado prednisona a dosis de 10 a 30 mg/día [2]. Sin embargo, para la nefritisintersticial granulomatosa se requieren dosis mas altas, entre 0.5 y 1.5 mg/kg/dia condescenso progresivo a partir del segundo mes y un periodo mas prolongado detratamiento, que no debe ser inferior a 9 meses dado el riesgo de recidivas [1]. Paraoptimizar el tratamiento, es de gran utilidad la realización de biopsia renal en aquellos50


pacientes con sarcoidosis que presenten datos de afectación renal dada la gran variedadlesiones que podemos encontrar

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1: Sarcoidosis. Biopsia bronquial. Granulomas epiteliodes no necrotizantes y células gigantesmultinucleadas con cuerpos de Schaumann.Figura 2: Sarcoidosis. Biopsia renal mostrando un glomérulo sin alteraciones ópticas y leve infiltradoinflamatorio tubulointerticial inespecífico.Figura 3: Sarcoidosis. Nefritis intersticial granulomatosa. Presencia en medular de granuloma epiteliode nonecrotizante. Figura 4: En ésta gráfica representamos la evolución de la función renal y de la calcemia. Inicialmente seproduce un rápido descenso de los niveles de calcio y mejoría de la función renal. Tras iniciar tratamientoesteroideo, marcado con la flecha, continuó mejorando lentamente la función renal con independencia delcalcio plasmático.

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CASO 12

LA IMPORTANCIA DE LA EXPLORACIÓN FÍSICA

C. Lentisco, A. Oliet, A. Castaño*, P. Gallar, O. Ortega, I. Rodríguez, J.C. Herrero, M. Ortiz, C. Mon, A. Vigil.

Servicio de Nefrología. *Servicio de Anatomía Patológica.Hospital Severo Ochoa. Leganés. Madrid.

Correspondencia: Carolina Lentisco RamírezE-mail: [email protected]

Introducción

El Síndrome Uña-Rótula (SUR) u Osteoonicodisplasia hereditaria cursa con un fenotipomuy característico con alteraciones a distintos niveles. El riñón se ve afecto de formainconstante y variable.

Presentamos una familia afecta y en base a la biopsia renal realizada en una de las hijashacemos una revisión de la afectación renal en esta entidad.

Caso Clínico

A. MadreMujer de 56 años remitida a nuestro centro por sectorización para iniciar hemodiálisis porInsuficiencia Renal Crónica(IRC) estadío 5 teóricamente secundaria a nefroangioesclerosis(NAE). Entre sus antecedentes personales destacan:

a. Luxación bilateral de rótulas.

b. Tres embarazos con HTA, edemas y “albuminuria”.

c. En 1987 se diagnostica en otro centro de HTA maligna. Función renal normal. Biopsiarenal: lesiones de NAE. Desde entonces lento y progresivo deterioro de función renal.

Historia acual: Enviada a nuestro centro por sectorización para comenzar hemodiálisis.Exploración física(EF): TA:220/150 .Actitud escoliótica dorsal. Extremidades inferiores:Cicatriz en ambas rodillas. Extremidades superiores: Subluxación de codo. Deformidaden articulaciones metacarpofalángicas. Ráfaga cubital sin sinovitis. Pterigium en 2º y 4ºdedo de ambas manos. Uñas distróficas.

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Reinterrogada, tres hijos con distrofia ungueal y luxación de rodillas congénita operados.Se decide ingreso para control de cifras tensionales y estudio. Serie ósea radiológicaconfirma Síndrome Uña-Rótula. Se inicia estudio familiar. Es dada de alta con aceptable control tensional y permanece tres años en prediálisis hastainiciar hemodiálisis a los 59 años.

B. Hija Diagnosticada de SUR(EF y serie ósea compatibles) en agosto 2003. HTA leve hasta quees remitida a Nefrología por proteinuria de 2 g/24 h y cifras tensionales elevadas. Cuandoes valorada por nefrología, presentaba gestación de 23 semanas con proteinuria de 10g/24h, HTA (151/91), dolor lumbar izquierdo y cefaleas. Analítica: Bq: Cr:0,48 Cl cr:199AU:4,2 PT:5 Alb: 2,5 BT:0,23 AST:17 ALT:20 GGT:12 FA:47 Ca:9,2 P:3,9 Na:139 K:3,8Ferrocinética normal. PCR:9,7 Hm: Hb: 10 VCM:82 Plaq:196000 Leucos:5950 Fórmulanormal. Se inicia tratamiento con Labetalol y Alfametildopa con buen control tensional. Seinduce el parto en la semana 37 por crecimiento intrauterino retardado (CIR) y HTA. Unosdías después es dada de alta con buen control tensional y con el diagnóstico de SíndromeNefrótico en el seno de nefropatía congénita por Síndrome de Uña- Rótula Vs. Preclampsia.Un año después, a pesar del control estricto de las cifras tensionales con IECAs, persisteproteinuria entre 7,3 y 10 g/d con Síndrome Nefrótico bioquímico.

Para descartar posible GN subsidiaria de tratamiento se realiza:

- Estudio nmunológico: normal.- Ecografía renal: normal.- Biopsia renal: MO(9 glomerulos):En un tercio de los mismos existe engrosamiento demembrana capilar sin aumento de la celularidad. Con Masson y Plata algunas paredescapilares aparecen engrosadas sin observarse proyecciones espiculares sobre la su-perficie subepitelial ni depósitos fusinófilos bajo la misma. No existen depósitos intra-membranosos (fig.1y 2). Intersticio sin fibrosis ni infiltrado inflamatorio.No cambios enlos vasos. No alteraciones tubulares. IF: en 2 de 4 glomerulos se observan depósitosmembranosos y granulares segmentarios de Ig M y C3 (fig. 3). Resto negativo.

ME: Fusión pedicelar irregular, membranas basales con ocasionales fibrillas en la láminadensa con características de fibras colágenas. Endotelio sin lesiones. Mesangios discre-tamente ampliados a partir de la matriz, con fibrillas similares a las descritas en las mem-branas basales (fig.4). Todo ello compatible con Síndrome de Uña-Rótula.

Actualmente, en tratamiento con IECA, mantiene proteinuria nefrótica con cifras tensiona-les controladas y función renal normal.

C. Primer hijo:Varon de 39 años con afectación osteoarticular y ungueal no seguido en nuestro centro.

D. Segundo hijo:Varon de 26 años diagnosticado de SUR en el 2003.Proteinuria en torno a 3,5 g/día confunción renal normal.Estudio inmunológico negativo y ecografía renal normal.Se iniciatratamiento con IECAS para controlar proteinuria persistiendo ésta en rango nefrótico confunción renal normal.

E. Nieto:Varón de 2 años y medio, diagnosticado de SUR por afectación ungueal y osteoarticular. 53

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Discusión

El SUR es un desorden autonómico dominante con alta penetrancia. La incidenciaestimada es de 22 por millón de habitantes [1].

Se produce una mutación en el gen LMX1B situado en 9q34 que presenta un papelimportante en la metamerización de los Vertebrados. Afecta a tejidos de origenectodérmico y mesodérmico de forma simétrica. Así mismo, este gen juega un importantepapel en la regulación de la formación de la membrana basal y en la diferenciación yfunción de los podocitos [2].

Se han descrito múltiples mutaciones en este gen y aunque no se ha encontrado relaciónentre genotipo y fenotipo, se propone que pueden existir dos mutaciones alélicas: unaresponsable del SUR sin nefropatía y otro, con nefropatía. Los afectos de este síndromepresentan un fenotipo característico:

A. Aspecto general: Atrofia muscular en zonas proximales de brazos y piernas, frenteancha, lordosis lumbar [3].

B. Alteraciones ungueales(80-90%): Son congénitas, simétricas, más patentes en el ladoulnar de la uña y en el primer dedo:uñas hipoplásicas, displásicas, ausentes, decoloradas,erosionadas, o con crestas. La lúnula triangular es un signo patognomónico (80% de los casos).

C. Alteraciones esqueléticas: Codos se presenta en un 90% y suele ser asimétrica. Elhallazgo típico radiológico es la displasia de la cabeza del radio, hipoplasia del epicóndilolateral y prominencia del epicóndilo medial que predisponen a la luxación de la cabezaradial normalmente posterior. Pterigium antecubital, alteraciones en la extensión,pronación, supinación o cubitus valgus. Uno de los signos más característicos, aunqueno patognomónico, es la hipoplasia o ausencia de rótulas que dificulta la marcha. Asímismo, se suele acompañar de alteración en el cóndilo femoral y epífisis tibial. En un 70% de los casos aparecen cuernos ilíacos que son patognomónicos. Consisten en procesosóseos bilaterales y cónicos que se proyectan posterolateralmente desde la parte centraldel hueso ilíaco. Puede aparecer lordosis lumbar (47%) o escoliosis (23%), pectumexcavatum, rotación tibial, pies planos.

D. Alteraciones gastrointestinales (31%) Variable: síndrome del intestino irritable (13%),estreñimiento importante y dolor abdominal. No se ha demostrado que aumente el riesgodel cáncer de Colon.

E. Alteraciones oculares (esporádica): La más frecuente es el glaucoma congénito deángulo abierto (9%). Puede aparecer: signo de Lester (54%)( pigmentación interna del iris)que normalmente es bilateral y no es patognomónico, microcórnea, esclerocórnea,catarata congénita.

F. Alteraciones renales(influye en la mortalidad): Aparecen en un 30-50% según lasseries [3;4]. Presenta una frecuencia similar en hombres y en mujeres y suele aparecer enla infancia y en adultos jóvenes. El primer signo de afectación renal suele ser proteinuriacon o sin hematuria. Una vez que se presenta la proteinuria puede evolucionar de formavariable: remitir, mantenerse como proteinuria asintomática, progresar a síndromenefrótico, nefrítico o a IRT(5-30 % según las series) [3;5]. Edad media de presentación dela IRT 33±18 años. Esta variabilidad puede explicarse en algunos casos por asociación54


de glomerulonefritis: Sd. Goodpasture, GN membranosa, Nefropatía IgA, Vasculitisnecrotizante [6;8].

Por otra parte se han descrito casos de NPS inusuales sin manifestaciones extrarrenales [9;10].

Anatomía patológica

A. Microscopía óptica (Variable): Puede aparecer desde un tejido normal, hasta engro-samiento segmentario del capilar glomerular, hipercelularidad mesangial o glomeruloescle-rosis focal y segmentaria. La inmunofluorescencia suele ser negativa o presentar depósitosinespecíficos de IgM, C3 en segmentos esclerosados.

B. Microscopía electrónica: Son los cambios, para algunos autores como Ben-Bassat,patognomónicos. Consisten en engrosamiento de la membrana basal glomerular conzonas lúcidas irregulares con aspecto apolillado en la lámina densa que contienen fibrillascon la periodicidad del colágeno. En ocasiones estas fibrillas se objetivan también en lamatriz mesangial; no así en la membrana basal tubular.

No se ha encontrado relacion directa entre histología y afectación renal aparente.

Durante el embarazo el SUR cursa con incremento de la proteinuria y del riesgo de pree-clampsia. (29% de las embarazadas con SUR lo padecen). Así mismo, aumenta la inciden-cia de parto pretérmino y de recien nacido de bajo peso, como pasó en nuestra paciente.En este sentido, hay que considerar estos embarazos de alto riesgo y realizar un segui-miento estrecho de los mismos en una unidad hospitalaria especializada.

Para finalizar, no existe tratamiento curativo específico. Los pacientes con tratamientorenal sustitutivo que han recibido trasplante renal presentan buenos resultados. Reciente-mente, la madre ha sido trasplantada.

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1: PAS: Enfrosamiento de algunas paredes capilares.Figura 2: Plata: No se observan proyecciones espiculares sobre la superficie subepitelial ni depósitos fusinófilos 55

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bajo la misma. No hay depósitos intramenbranosos.Figura 3: Inmunofluorescencia: Depósito de Ig M.Figura 4: Microscopía electrónica: Fibrillas con características de fibres colágenas en matriz mesangial.

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CASO 13

INSUFICIENCIA RENAL POR ENFERMEDAD DE DEPÓSITO DE CADENAS LIGERAS

A. García Pérez, M.T. Miguel**, J. Aneiros, AM. Ramos, V. Petkov, JL.López Lorenzo*, M. Albalate, C. Caramelo, A. Barat**

Servicios de Nefrología, *Hematología y **Anatomía Patológica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

Correspondencia: [email protected]

Caso Clínico

Mujer de 64 años, con antecedentes de bocio multinodular, osteoporosis y ulcus duodenal, queconsulta por clínica de varios meses de evolución de astenia y disnea de moderados esfuerzos.En el estudio inicial, se detecta Hb 9 g/dl .Posteriormente, en consulta de Hematología, se objetivaanemia normocítica hiporregenerativa, y en la bioquímica, destacan unos valores de proteínastotales de 8.2 g/dl y albúmina de 4.2 g/dl. La inmunofijación en suero detecta un pico IgG kappay un aspirado de médula ósea muestra plasmocitosis difusa y un inmunofenotipo con componentemayoritario monoclonal, con datos aberrantes semejantes a células de mieloma. Según elporcentaje de plasmocitos, se clasifica como gammapatía monoclonal de significado incierto. Enese momento, tenía una creatinina de 1.6 mg/dl, con aclaramiento de 23 ml/min, por lo que sederiva a Nefrología. Las determinaciones de anticuerpos antinucleares, anti-mitocondriales y anti-citoplasmáticos fueron negativas. Se detecta proteinuria de 352 mg/24h, que no da picosmonoclonales en la inmunofijación en orina. Una ecografía renal muestra riñones de 9’5 y 10’5 cm,con área corticomedular respetada. Se inicia tratamiento con hierro oral y eritropoyetina.

En los meses siguientes, desarrolla hipertensión arterial. Se produce un deterioro progresivode función renal, hasta llegar a creatinina de 4.7 mg/dl. Se realiza una biopsia de tejidocelular subcutáneo, resultando negativa para la tinción Rojo Congo. Un ecocardiogramamuestra disfunción diastólica, sin criterios de hipertrofia de ventrículo izquierdo. Laproteinuria aumenta hasta 800 mg/24h, y en la inmunofijación aparece IgG monoclonal tipokappa e indicios de albúmina. En este momento, se indica una biopsia renal.

Descripción Anatomopatológica

El estudio mediante microscopia óptica, muestra una arquitectura general distorsionadapor importante afectación glomerular con componente de nefropatía túbulo-intersticialcrónica, infiltrado inflamatorio moderado de predominio linfoide, y grupos tubulares

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atróficos con glomérulos esclerosados. En total se observan diez glomérulos de los cualestres están esclerosados, los restantes muestran ovillos de aspecto lobular con marcadoagrandamiento mesangial difuso, de tendencia nodular (Fig. 1 y 2), con componente celulary con material PAS +, y aspecto reticulado. Se observa también material PAS + en lacápsula de Bowman, así como en la membrana basal tubular, en zona muy evidente, quecon el Masson son fucsinófilos. No hay material tingible con la técnica de Rojo Congo.A nivel medular se aprecia abundante depósito intersticial de material PAS +.

En el estudio por Inmunofluorescencia Directa, se aplicaron los siguientes antisueros: anti-IgG,anti-IgA, anti-IgM, anti-C´3, anti-C1q, anti-cadenas kappa y anti-cadena lambda. Se observan2 cilindros por plano de corte. Destaca la fijación del suero anti-cadenas kappa a nivel de lamembrana basal glomerular, tubular y cápsula de Bowman, incluso en el material intersticialdescrito a nivel medular (Fig. 3). Las técnicas de inmunohistoquímica para cadenas kappa ylambda muestran resultados similares a los aportados por la inmunofluorescencia (Fig. 4)

Por lo tanto, el diagnóstico final es el de nefropatía por depósito de cadenas kappa ynefropatía túbulo intersticial crónica.

Evolución Posterior

Tras la realización de la biopsia, la función renal continuó deteriorándose hasta precisartratamiento renal sustitutivo, estando la paciente incluida actualmente en programa dehemodiálisis crónica. Desde el punto de vista hematológico, se ha iniciado tratamientocon melfalán y prednisona, consiguiendo disminuir el pico de IgGmonoclonal. En todomomento ha persistido con requerimientos transfsionales elevados.

Discusión

Las disproteinemias, caracterizadas por las síntesis de inmunoglobulinas por clones delinfocitos B, se asocian con diferentes formas de afectación renal, entre ellas las causadaspor el depósito o precipitación de Ig. En la enfermedad por depósito de cadenas ligeras,los fragmentos de Ig, típicamente tipo Kappa, se acumulan con una conformacióndesorganizada, granular, que no corresponde a la forma de depósito cristalino que seobserva en el “riñón de mieloma”, fibrilar en la amiloidosis y microtubular en laglomerulopatía inmunotactoide. Estas distintas características estructurales determinandiferencias clínicas, ya que por ejemplo el riñón de mieloma puede tener una evolución másacelerada a la insuficiencia renal, incluso con cuadros agudos, mientras que lasenfermedades con depósitos predominantemente en el área mesangial dan lugar amanifestaciones como el síndrome nefrótico.

Los factores que determinan el depósito granular o fibrilar de las cadenas ligeras en los tejidos noestán claros. Las características bioquímicas de las proteínas son relevantes, tal y con sugieren laobservación de que la infusión de cadenas ligeras de individuos afectados, produce en ratones unalesión renal similar a la de los pacientes. Por otro lado, estudios in vitro sugieren que la composiciónde aminoácidos o la carga neta de la proteína podría ser un determinante de la formación adoptadapara el depósito. El caso que presentamos es un ejemplo particularmente claro de la importanciadel tipo de proteína, ya que con grados aparentemente menores de síntesis y eliminación deproteína anómala por orina, la patología renal es grave, acelerada y característica. La afectación renal en la enfermedad por depósito de cadenas ligeras es constante, con

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insuficiencia renal y proteinuria en la mayoría de los casos. En hasta un 55% aparecesíndrome nefrótico, y en el porcentaje de pacientes con proteinuria menor de 1gr/día, laclínica predominante es un síndrome tubulointersticial. Puede detectarse hematuria hasta enun 40%. La evolución hacia insuficiencia renal terminal suele ser rápida, y con frecuenciacomparable entre pacientes con diferentes grados de proteinuria. La afectación de otrosórganos es menos frecuente que en la amiloidosis, pudiendo aparecer hepatomegalia ydisfunción hepática y más raramente cardiopatía. La enfermedad puede asociarse con otrosprocesos como linfomas, leucemias, macroglobulinemia de Waldenström o mieloma múltiple,que se diagnostica hasta en un 50% de los casos. En un 10-15%, no se detecta la presenciade una inmunoglobulina monoclonal en sangre u orina, lo que probablemente no se deba ala ausencia de secreción, sino a que se produzcan rápidamente postsíntesis el depósitotisular o la degradación de dichas proteínas.

En el estudio de biopsia renal mediante microscopio óptico, se observa de forma constanteel depósito de material eosinófilo, PAS positivo en la parte externa de la membrana basal.Las lesiones glomerulares son más heterogéneas, aunque lo más característico es laglomeruloesclerosis nodular. Los nódulos mesangiales están compuestos por material PASpositivo, Rojo Congo negativo que en la mayoría de los casos se acompaña de ciertahipercelularidad. En estadios iniciales o en enfermedad con escasa afectación, puede quelo único detectado sea un aumento de matriz mesangial y ligera hipercelularidad, con leveengrosamiento de las membranas basales. En estadios avanzados puede verse ademásuna fibrosis intersticial marcada, incluyendo depósitos en relación con lesiones tubulares.Pueden observarse además depósitos en relación con las membranas basales en arterias,arteriolas y capilares peritubulares. El diagnóstico diferencial de las lesiones hay quehacerlo principalmente con la glomeruloesclerosis nodular diabética, en la que los nódulosde Kimmelstiel-Wilson se localizan más frecuentemente en la periferia del glomérulo ypueden observarse además lesiones exudativas y hialinosis de las arteriolas eferentes. Ladiferenciación con la nefropatía amiloidótica se realiza mediante la tinción Rojo Congo,que es negativa en los depósitos de cadenas ligeras.

El estudio con técnicas de inmunofluorescencia muestra fijación del suero anti- cadenasligeras, especialmente de tipo kappa, a lo largo de las membranas basales tubulares. Losdepósitos glomerulares se observan de forma más extensa en las membranas basales ymenos en los nódulos propiamente dichos y la fijación es típicamente más débil que sobrelos túbulos. En pacientes sin lesiones nodulares puede observarse afectación mesangial.Se observan además depósitos lineales de cadenas ligeras en la membrana basal de lacápsula de Bowman, y son constantes en las paredes vasculares. La inmunofluorescenciaes fuertemente positiva, en relación con la observada en la amiloidosis, ya que la fraccióndepositada de la Ig es típicamente la región constante.

Mediante microscopía eletrónica, se observan depósitos granulares de material electrón-denso a lo largo de la parte externa de las membranas basales, que están preservadas, asícomo en los nódulos mesangiales.

La evolución de la enfermedad es variable, porque el depósito extrarrenal puede ser desdetotalmente asintomático a causar disfunciones orgánicas graves. En las series publicadas,la supervivencia desde el diagnóstico puede variar desde 1 mes hasta 10 años, siendo peorel pronóstico en pacientes con asociación a mieloma y mayor afectación extrarrenal.

El tratamiento está enfocado a la disminución de la producción de inmunoglobulinas, mediante 59

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quimioterapia para eliminar el clon de células plasmáticas productor de la proteína monoclonal.En pacientes jóvenes, este tratamiento se hace conjuntamente con transplante de médula. Enalgunos casos, además de la desaparición de la inmunoglobulina en sangre y orina, se haobservado la regresión de las lesiones nodulares mesangiales y de los depósitos de cadenasligeras, lo que abogaría por un tratamiento intensivo en pacientes con importante afectaciónvisceral. Están descritos casos con mejoria importante de la función renal, incluso tras el iniciode terapia renal sustitutiva. Se ha observado recurrencia de la enfermedad tras el trasplante renal.

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1 y 2: Glomeruloesclerosis nodular con engrosamiento mesangial difuso (hematoxilina).Figura 3: Fijación de suero anti-cadenas kappa en membrana basal glomerular, tubular y cápsula de Bowman(inmunofluorescencia).Figura 4: Fijación anti-cadenas kappa en membrana basal tubular (inmunohistoquímica).

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CASO 14

FRACASO RENAL AGUDO EN PACIENTE CON OBESIDAD MÓRBIDA

E. Mérida, B. Segovia*, A. Huerta, J. González, E. Gutiérrez, A. Hernández,E. Hernández, M.A. Martínez*

Servicio de Nefrología. Servicio de Anatomía Patológica*Hospital 12 de Octubre. Madrid

Mujer de 63 años de edad con antecedentes personales de hipertensión arterial desde el2002 en tratamiento farmacológico con IECA, asma bronquial y obesidad mórbida (IMC 54Kg/m²). Se realizó cirugía bariátrica en Julio del 2002 consistente en gastrectomía 4/5 conreconstrucción por medio de asa yeyunal seccionada a 50 cm del ángulo duodeno-yeyunal, ascenso transmesocólico, anastomosis gastroyeyunal y anastomosis yeyuno-ilealtérmino-lateral a 75 cm de válvula ileoceal (Fig.1). En un mismo tiempo se realizócolecistectomia y biopsia hepática, que mostró esteatohepatitis mínima. Su tratamientohabitual era con Venlafaxina, Omeprazol y Enalapril.

Ingresa en Diciembre del 2005 (tres años y medio después de la cirugía) por un cuadro deastenia progresiva y deterioro de la función renal con creatinina sérica de 4,5 mg/dl. Encontroles analíticos previos, la paciente tenía función renal normal en Septiembre del 2004,con creatinina de 0,9 mg/dl y en agosto del 2005, creatinina de 1,38 mg/dl. Refiere mayorintolerancia digestiva (vómitos) en el último mes y la toma de ibuprofeno por dolores óseosdurante dos semanas hace cinco meses. No tiene antecedentes de crisis renoureterales,hematuria macroscópica, infecciones urinarias ni edemas. Nicturia de una vez de un añode evolución y buen control tensional (TAS 120-130, TAD 80-90). La exploración física esanodina y únicamente cabe destacar que el peso de la paciente en ese momento era de92 Kg, que corresponde con un IMC de 35 Kg/m². En las pruebas complementarias seobjetiva una anemia normocítica normocrómica, incontables leucocitos en el sedimento,proteinuria de 0,3-0,5 g/d y riñones de tamaño normal, con aumento de la ecogenicidaddel parénquima renal sugerente de nefropatía médica en la ecografía renal.

Ante un deterioro progresivo de la función renal en las primera 48 h del ingreso, se decidela realización de biopsia renal. La microscopía óptica describe un cilindro de parénquimarenal que contiene 3 glomérulos, uno esclerosado y los otros dos sin alteracionesrelevantes. Los túbulos muestran frecuentes depósitos de cristales pequeños de coloramarillento, estos grupos tubulares presentan dilatación de la luz, aplanamiento del epitelioy necrosis focal. El intersticio muestra fibrosis con distribución irregular y leve inflamacióncrónica inespecífica. Los vasos presentan lesiones de arteriosclerosis. En la microscopíaelectrónica se han estudiado dos glomérulos que no han demostrado lesiones

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significativas a nivel ultraestructural. El diagnóstico anatomopatológico es de nefropatía poroxalato (Fig. 2)

Una vez establecido el diagnóstico se instauró tratamiento con dieta baja en oxálico,vitamina B6, suplementos orales de carbonato cálcico y hemodiálisis diaria, realizando untotal de 16 sesiones. La evolución de la paciente ha sido muy satisfactoria, recuperandoparcialmente la función renal, de modo que al alta no precisaba hemodiálisis y tenía unacreatinina de 2,5 mg/dl con aclaramiento de creatinina de 25-30 ml/min. En seguimientoen las consutas, presenta una creatinina sérica de 1,8 mg/dl y aclaramiento de 40,7 ml/min,seis meses después del alta hospitalaria.

Discusión

La excreción renal constituye la principal vía de eliminación del oxalato y la cantidad de oxalatoen la orina refleja la suma total de la absorción intestinal más la síntesis de novo [1]. Laalteración en cualquiera de ambos procesos puede producir hiperoxaluria y nos permiteclasificar los estados hiperoxalúricos, en dos grupos: 1) por sobreproducción (Hiperoxaluriahereditaria tipo 1 y 2) y 2) por aumento de la absorción (Hiperoxalurias entéricas). Aun cuandola ingesta de oxálico en la dieta sea fija, la absorción puede variar dependiendo de labiodisponibilidad (entre un 10-40%) [2]. Esto depende fundamentalmente de la presencia enla dieta de calcio y magnesio, que formaran complejos con el oxalato, reduciendo suabsorción (el oxalato cálcico es unas 1000 veces menos absorbible que el oxalato sódico) [3]y de la flora intestinal.

Estudios recientes demuestran que la perdida de bacterias degradadoras de oxalato delintestino (Oxalobacter formigenes) podrían aumentar la absorción de oxalato. ElOxalobacter formigenes es una bacteria anaerobia estricta, localizada en el colon, quenecesita obligatoriamente el oxalato como fuente de energía y de carbono celular. Elestudio realizado por Mittal RD y col. demuestra que la proporción de colonización pordichas bacterias es menor en los pacientes con nefrolitiasis [4].

El factor común de las hiperoxalurias entéricas (resección ileal, enfermedad de Crohn,Esprue celíaco, insuficiencia pancreática, cirugía de derivación del intestino delgado) es lapresencia de esteatorrea por malabsorción [5;6]. Una concentración excesiva de salesbiliares y de ácidos grasos de cadena larga en la luz intestinal aumenta la absorción deoxalato al aumentar la permeabilidad de las células epiteliales del colón, al disminuir ladisponibilidad del calcio y por la pérdida de bacterias degradadoras de oxalato. En todasestas situaciones es imprescindible que el colon esté preservado ya que es el lugar dondese absorbe el oxalato.

Las hiperoxalurias secundarias, aunque son mucho más frecuentes que las primarias, rara vezconducen a la insuficiencia renal crónica debido a que la sobrecarga de ácido oxálico queconlleva es mucho menor [7]. Mientras que en las hiperoxalurias primarias la excreción urinariade oxalato oscila entre 100 y 300 mg/día, en las secundarias es de 45-80 mg/día. Además,es probable que el depósito de oxalato en el riñón sea favorecido por un deterioro de funciónrenal de causa funcional desencadenante, al reducir la eliminación renal de oxalato.

Una característica común en los casos descritos en la literatura, es que una vez detectadala alteración de la función renal, el ritmo de deterioro de la misma es muy rápido; por lo quela instauración del tratamiento debe ser precoz y enérgica. Las medidas terapéuticas62


fundamentales son: mantener flujo de orina elevados, dieta pobre en grasas y oxálico ysuplementos orales de carbonato cálcico [8;9]. La hemodiálisis puede ser eficaz, como seha demostrado en el caso presentado, pero tiene que ser una diálisis diaria y prolongada.Si en los pacientes con derivación intestinal la Hiperoxaluria da lugar a manifestacionesclínicas, se debe valorar la posibilidad de restaurar la continuidad del intestino delgado.

En conclusión, ha de realizarse un seguimiento estrecho de la función renal en pacientescon datos de malabsorción intestinal y antecedentes de cirugía con resección intestinalamplía (colon intacto); instaurándose las medidas preventivas, especialmente el aumentode la ingesta de agua, la dieta baja en oxálico y los suplementos de calcio, antes de quese inicie el deterioro de función renal. Ante un deterioro de la misma debe valorarse lanefropatía por oxálico como una posibilidad e instaurar el tratamiento lo más precozposible, para evitar la evolución a la insuficiencia renal terminal; incluyendo la reconversióndel bypass intestinal.


Figura 1: Gastrectomía + bypass intestinalFigura 2 y 3: Nefropatía por oxalato

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CASO 15

NEFROPATÍA TÚBULOINTERSTICIAL POR INMUNOCOMPLEJOSASOCIADA A GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA EN PACIENTE CON TIROIDITIS DE HASHIMOTO

B. Aviles Bueno*, T. Pereda Salguero**, J. Payan López*, M.M. Castilla Castellano*, A. Marañes Antoñanzas*, M.D. Martin Escalante***, I. García González****

* Servicio de Nefrología. ** Servicio de Anatomía Patológica. *** Servicio de MedicinaInterna. Hospital Costa del Sol, Marbella. ****Servicio de Anatomía Patológica. HospitalCarlos Haya, Málaga.

Correspondencia: Beatriz Aviles BuenoEmail: [email protected]

Introducción

Las nefritis túbulointersticiales por depósito de inmunocomplejos se observan sobretodo en lapatología lúpica, siendo inusual su asociación a glomerulonefritis membranosa. La presencia dedepósitos inmunes extraglomerulares hace pensar, como primera posibilidad, en glomerulonefritismembranosas secundarias (patología autoinmune, infecciosa, tumoral o farmacológica). Esaceptada la asociación entre las tiroiditis autoinmunes y la glomerulonefritis membranosa [1]. Porotro lado, también se ha comunicado la coincidencia de enfermedad de Hashimoto con nefritisintersticial por depósito de inmunocomplejos [2]. Por tanto, en nuestro caso pensamos que latiroiditis de Hashimoto sería la enfermedad autoinmune subyacente que propiciaría el depósito deinmunocomplejos tanto a nivel de la membrana basal tubular como del capilar glomerular.

Caso Clínico

Varón de 24 años que acude al Servicio de Urgencias por hipertensión arterial de recientecomienzo y cefalea intensa, en la analítica realizada destaca Creatinina de 1.8 mg/dl conproteinuria en tira de orina de 150 mg/dl. Como antecedentes el paciente había sidodiagnosticado un año antes de tiroiditis de Hashimoto, presentaba entonces los siguientesdatos analíticos: TSH 451 (rango normal 0.46-4.98 mU/ml), T4 libre 0.21 (0.9-1.9 ng/dl),anticuerpos antiperoxidasa tiroidea 262 (0-20), anticuerpos anti-tiroglobulina 1533 (0-80),creatinina 1.59 mg/dl. En ese momento se había iniciado tratamiento sustitutivo con Levo-tiroxina a dosis de 75 mg/24h. A su llegada a urgencias, el paciente mostraba tensiónarterial de 170/100 mmHg, estaba afebril y eupneico, la auscultación cardiopulmonar eranormal, no presenta edemas ni manchas en piel de reciente aparición.

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Se inició tratamiento con Telmisartan 80 mg asociado a 12,5 mg de hidroclorotiazida y seremitió al Servicio de Nefrología donde se completó el estudio. En la analítica (Tabla 1)destacaba una creatinina 1.7 mg/dl con urea 42 mg/dl con unos niveles de TSH de 8,83mU/ml, T4 libre de 1,3 ng/dl, Anticuerpos anti peroxidasa tiroidea de 279 y anticuerposanti-tiroglobulina 667. En la muestra de orina se obtuvo una proteinuria leve concomponente tubular: cociente proteina/creatinina de 592.5 mg/g, albúmina/creatinina de339.6 mg/g, A1Microglobulina/Creatinina 141.3 mg/g (1-14), IgG/Creatinina 54.4 mg/g[1;10]. El estudio inmunológico mostró unas inmunoglobulinas normales con leve descensodel el factor de complemento C3 86 (90-180 mg/dl). Se determinaron anticuerpos ANAs,anti DNA y ANCAs, inmunocomplejos circulantes (CIC-C1q) y crioglobulinas en suero, asícomo serología para virus de hepatitis B, C y HIV todos ellos negativos. Se realizó unaecografía abdominal que describió unos riñones de tamaño y morfología normal.

Se practicó una biopsia renal percutánea. El examen de microscopía óptica mostró leveensanchamiento intersticial edematoso con escasos focos de infiltración inflamatoria (Fig. 1).Los glomérulos presentaban con técnicas de plata vacuolización difusa de la membrana basalcapilar (Fig.2). La tinción inmunohistoquímica para Tiroglobulina resultó negativa El estudio deinmunofluorescencia reveló extensa positividad de IgG y C3 finamente granular a lo largo delas membranas basales de los capilares glomerulares, capsulas de Bowman y túbulos (Fig.3).La microscopía electrónica demostró en los glomérulos depósitos electrodensos tantosubepiteliales como incorporados en la membrana e igualmente confirmó la presencia dedepósitos electrodensos difusos en la membrana basal tubular a veces en intimo contacto conlas células epiteliales. Se hizo el diagnóstico de glomerulopatía membranosa con nefropatíatubulo intersticial por inmunocomplejos.

Desde el punto de vista clínico, nuestro paciente mantuvo una proteinuria leve, en parte deorigen tubular, junto con un deterioro de función probablemente más relacionado con la nefritisintersticial. Durante su evolución a pesar de que mostraba ya buen control de tensión arterial,seguía cifras altas de TSH y títulos elevados de anticuerpos antitiroideos después de más deun año de tratamiento hormonal sustitutivo. Se decidió entonces añadir esteroides a dosis de1 mg/Kg. de peso durante 1 mes, bajando después progresivamente hasta un tiempo totalde tratamiento de seis meses. Desde el punto de vista de la función tiroidea, los niveles deTSH se normalizaron al mes de tratamiento manteniéndose en el límite alto de la normalidadposteriormente. La dosis de levo-tiroxina se ha mantenido entre 75 y 100 mg al día duranteeste tiempo. La función renal mejoró al mes de tratamiento normalizándose al año deldiagnóstico, la proteinuria que llegó a estar en torno a 500 mg/24h ha descendido a cifras pordebajo de 200 mg/24h (Tabla 2). El control de la tensión arterial ha sido bueno aunquemantiene el tratamiento con Telmisartan.

Discusión

La presencia de depósitos de inmunocomplejos extraglomerulares acompañando a laglomerulopatía membranosa es inusual salvo en la nefritis lúpica que ofrece en un 30% delos casos esta asociación [3]. Además, el hallazgo de depósitos inmunes en los túbulossuele apuntar hacia una etiología subyacente sistémica que la propicie.

Es conocida la asociación de la glomerulonefritis membranosa con patología infecciosacomo la hepatitis B y C, la sífilis, exposición a drogas, y neoplasias subyacentes, procesosque en nuestro paciente fueron estudiados y descartados. También se asume su relacióncon patología autoinmune, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la66


esclerodermia o las tiroiditis [1]. Sin embargo, la fisiopatología que interrelaciona a la nefritismembranosa con las tiroiditis autoinmunes no está clara. Aunque la patogenia de laglomerulonefritis membranosa no es bien conocida, se apoya en el modelo en ratas de lanefritis pasiva de Heymann. El “antígeno tipo Heymann” más estudiado en ratas es lamegalina, una glicoproteina de membrana que se expresa en la superficie de las célulasepiteliales como el túbulo renal proximal y en los podocitos glomerulares. La megalina estambién un receptor de la tiroglobulina de las células tiroideas de las ratas regulado por laTSH [4].

Existen publicaciones previas que demostraron además anticuerpos circulantes anti-megalinaen ratas con tiroiditis autoinmune. Siguiendo esta idea, Illies et al [5] publicaron un caso detiroiditis de Hashimoto asociado a nefropatía membranosa en un niño donde propusieron lahipótesis de anticuerpos anti-megalina circulantes dependientes de los niveles de TSH sefijarían a los podocitos glomerulares “in situ” desarrollando la glomerulonefritis membranosa.Algunos autores han demostrado por inmunofluorescencia depósitos tipo IgG granulares deAnticuerpos antitiroglobulina y anticuerpos anti microsomales en los glomérulos de unpaciente con tiroiditis autoinmune y nefropatía membranosa [6]. Ellos proponen como teoríael depósito de complejos circulantes de Anticuerpo-antígeno tiroideo en el riñón. Sin embargo,otras comunicaciones, al igual que la nuestra, no consiguen detectar Ac-antitiroglobulina entejido renal [7]. En dos de los casos publicados se pautó tratamiento con esteroides conbuena respuesta tanto de la tiroiditis como de la función renal [5;6].

En cuanto a las nefritis intersticiales por inmunocomplejos, se asume que son secundariasa anticuerpos circulantes. Se trata de entidades poco frecuentes fuera de la nefropatíalúpica, descritas en infecciones por adenovirus tipo 11, síndrome de Sjögren, urticariavasculitis, crioglobulinemia y en trasplante renal. También la hipótesis patogénica de lanefritis de Heymann mediada por el antígeno megalina/gp330 que se expresa la membranabasal de las células tubulares es una de las defendidas en este tipo de nefritis [8].Solamente hemos encontrado un caso donde se observaron, mediante microscopioelectrónico, depósitos de inmunocomplejos, no detectables por inmunofluorescencia, enla membrana basal tubular de un paciente con tiroiditis de Hashimoto (9). Aislaron ademásinmunocomplejos circulantes C1q. En este caso se asoció además una nefropatía IgAproliferativa difusa.

Markowitz et al describen tres casos, similares al presentado por nosotros, de glomerulopatíamembranosa con abundantes depósitos en la membrana basal tubular y cápsula de Bowmansituados predominantemente en la base de las células parietales y epiteliales tubulares [10].Ellos también sugieren un mecanismo de formación de anticuerpos a un antígeno comúnexpresado y segregado por células epiteliales viscerales, parietales y tubulares. No consiguenaislar en suero ningún anticuerpo circulante específico.

Según nuestros datos, este es el primer caso en la literatura donde coexisten una nefropatíamembranosa y una nefritis intersticial por inmunocomplejos dentro del contexto de unatiroiditis de Hashimoto. Conociéndose antígenos como la megalina capaces de induciranticuerpos y provocar tanto nefritis intersticial como glomerulonefritis y enfermedad tiroidea,parece razonable pensar que todos los depósitos de inmunocomplejos observados, esténmediados por un mismo proceso autoinmune que sería la tiroiditis de Hashimoto.

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Tabla 1. Datos de laboratorio al diagnóstico

Tabla 2. Evolución analítica. Tratamiento con esteroides durante los primero seis meses.

1 Anticuerpos antiperoxidasa, valores normales: 0-202 Anticuerpos anti-tiroglobulina, valores normales: 0-80

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Figura 1: PAS. Leve ensanchamiento intersticial con escasos focos de infiltración inflamatoria. Glomérulos sinaparentes alteraciones (200 x).Figura 2: Glomerulopatía membranosa. Plata metenamina. Con esta técnica los glomérulos muestranvacuolización difusa de la membrana basal capilar (1000 x). Figura 3: Inmunofluorescencia para IgG. Positividad difusa finamente granular a lo largo de las membranasbasales túbulares.

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CASO 16

NECROSIS TUBULAR AGUDA QUE ENMASCARA UN RECHAZO HUMORAL AGUDO

Eduardo Gallego Valcarce*, Alejandro Pascual Martin**, Agustin Ortega*, FranciscoLlamas Fuentes*, Jesús Ontañón***, Ramón Rada***, Juan Pérez Martínez*, CarmenGómez Roldán*

Servicios de Nefrología*, Anatomía Patológica** e Inmunología ***, del ComplejoHospitalario Universitario de Albacete

Correspondencia: Eduardo Gallego ValcarceEmail: [email protected]

Introducción

La incidencia de rechazo humoral agudo (RHA) puede variar según las diferentes seriesentre el 0 y el 8 %, siendo los factores de riesgo fundamentales el retrasplante y lasensibilización pretrasplante [1]. El grupo del MGH asoció claramente la aparición deanticuerpos frente al HLA del donante con la activación del complemente por la vía clásicaque sería la responsable de los hallazgos histológicos ( infiltración por polimorfonuclearesen capilares peritubulares, trombos de fibrina en los glomérulos, necrosis fibrinoide arterialy lesión tubular aguda), e inmunohistoquímicos (depósito de C4d en el endotelio de loscapilares peritubulares [2;3]. Se generaría de esta forma un rechazo agudo resistente acorticoides y a anticuerpos mono o policlonales y que se asocia a un mal pronostico parael injerto, aunque el uso precoz de plasmaféresis o inmunoadsorción con gammaglobulinase intensa inmunosupresión con micofenolato y tacrolimus puede revertir la situaciónmejorando el pronóstico [4]. Clínicamente se puede adoptar tres formas de presentación:clásica, precoz y como función retrasada del injerto [2].

Presentamos un caso de RHA enmascarado por una necrosis tubular aguda (NTA) quepersiste una vez resuelto el rechazo.

Caso Clínico

Paciente varón de 56 años de edad que recibe su 2º trasplante renal (Tx) de donantecadáver en 6-2006. Entre sus antecedentes personales destaca: Inicio de hemodiálisis en10-2001 por glomerulonefritis segmentaria y focal. Primer Tx en 3-2004, nefrectomía a las48 horas por trombosis venosa del injerto que se extendió a iliaca externa derecha, fuepolitrasfundido.

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En junio de 2005 se incluye en lista de espera de Tx en nuestro hospital, trasplantándosea los 12 meses. El enfermo había llegado a tener tasas de PRA del 95% (10-2005), aunqueen el momento del TX se habían reducido a 34%, con anticuerpos específicos frente aA25 y A31. Su tipaje era: DR1,DR11, A2, A33, B18, B44. El donante era un varón de 73años fallecido por un traumatismo craneoencefálico su HLA era: DR7, DR11, A24, A29,B44,B45. La prueba cruzada tanto con los sueros antiguos como el actual fue negativa, serealizo por microlinfocitotoxicidad dependiente de complemento. La biopsia renal deldonante presentaba: g-1 t-0, i-0 y v-0 (Score total: 1)

Se coloco el riñón derecho en fosa iliaca izquierda con 12 horas de isquemia fría y 55 minutosde tiempo de sutura, pero al desclampar se observó un desgarro de la arteria renal que obligóa un segundo clampaje para poder reparar el desgarro, produciéndose posteriormente unatrombosis de la arteria iliaca del receptor (comprobando por arteriografía intraoperatoria ). Sesolucionó realizando un by pass termino terminal en la iliaca externa sobre el que seanastomosó la arteria del injerto, el cual se había mantenido mientras tanto perfundido conCollins. Se comprobó tras el desclampaje la existencia de flujo intrarenal por doppler.

El injerto presentó una necrosis tubular aguda, siendo necesario dializar al paciente en laprimera semana ( retraso en la función del injerto). En las primeras 24 horas el renogramaera compatible con NTA y el eco doppler presentaba índices de resistencia (IR) de 0,8. Seutilizó una cuadruple pauta inmunosupresora con Tacrolimus, Micofenolato Mofetil, Pred-nisona y Tymoglobulina ( 7 dosis, administrando en total 7 mg/Kg de peso).

Al cuarto día post Tx presentó una dehiscencia del extremo distal del by pass iliaco con abundantesangrado e hipotensión del paciente requiriendo reparación quirúrgica urgente y politrasfusión.

A pesar del probable diagnóstico de NTA debido a las graves complicaciones quirúrgicaspresentadas, al 8º día post TX ante la situación de anuria con empeoramiento del IR en eldoppler renal y al tratarse de un paciente hiperinmunizado con alto riesgo de rechazo agudose realizó una biopsia renal en al que se apreciaban hasta 10 glomérulos y dos arterias demediano calibre. Existía un infiltrado de polimorfonucleares en la luz de los capilaresglomerulares (Fig.1) y en los capilares peritubulares que además estaban dilatados (Fig.2).Con técnicas de inmunohistoquímica los capilares peritubulares postraban positividad difusapara C4d (Fig.3). Además los túbulos mostraban áreas de atrofia y otras con necrosis tubularademás de signos de regeneración. Las arterias no presentaban signos de vasculitis.

Ante el diagnóstico histológico de rechazo humoral agudo grado II de Banff (2003), sedeterminó la existencia de anticuerpos donante específicos, DR 7 (determinado porLuminex ), en ese momento el PRA era del 90 %.

Se inicio tratamiento con plasmaféresis, un total de 7 sesiones, y administración posteriorde gammaglobulina policlonal (0,5 gr/Kg tras cada sesión) además se mantuvo eltratamiento con 2 gr de Micofenolato Mofetil al día, corticoides y Tacrolimus para tenerniveles entre 10 y 15 ng/ml.

Tras siete sesiones de plasmaféresis e infusión de inmunoglobulinas el enfermo semantenía en oligoanuria por lo que se repitió la biopsia renal, previamente se comprobó porarteriografía con gadolinio el buen estado de las suturas vasculares y por doppler la mejoríade los índices de resistencia. En la segunda biopsia se constató la ausencia de datoshistológicos de rechazo humoral, con C4d negativo por técnicas de inmunohistoquímica,pero la necrosis tubular persistía (Fig.4). 71

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A las 24 horas de la biopsia renal aumentó de la diuresis y la creatinina plasmática iniciósu descenso a las 48 h. Fue dado de alta a los 9 días de la segunda biopsia con unacreatinina de 3,1 mg/dl.

A los 12 meses del trasplante el paciente estaba asintomático con una creatinina de 1,5mg/dl, proteinuria de 0,17 mg/24 horas y con tensión arterial de 110/70 mm de Hg recibíatratamiento con prednisona, tacrolimus, ácido micofenólico, Irbesartan y amlodipino. Noha vuelto a tener episodios de rechazo agudo.

Discusión

Nuestro caso representa a un grupo de enfermos que además del rechazo agudo humoralcursan con retraso en la función del injerto por necrosis tubular aguda. Se ha planteadoque esto ocurre en menos del 20% de los casos [2] aunque en algunas series ha ocurridohasta en el 69 % de los RAH [5]. Algunos han postulado que los fenómenos de isquemiareperfusión pueden condicionar la aparición de estos rechazos al favorecer la expresión deantígenos HLA, sin embargo su ausencia en donantes en asistolia con retardo en la funcióndel injerto puede poner en duda esta hipótesis [6].

Creemos que nuestro caso ilustra una situación en la que el RHA aparece sin datos clínicosclaros ya que estaba enmascarado por una NTA severa secundaria a graves problemasquirúrgicos que condicionaron una prolongada isquemia. Una vez diagnosticado ycontrolado con tratamiento el RHA y constatando su desaparición por biopsia renal, elenfermo permanecía en oligoanuria ya que aun no se había resuelto la NTA secundaria ala isquemia, por tanto parece claro que la NTA acompañaba al RHA y que no era el RHAel que condicionaba la NTA.

Creemos que en los casos de enfermos retrasplantados e hiperinmunizados con retrasoen la función del injerto el estudio histológico precoz y la determinación de anticuerpos antiHLA puede permitir hacer un diagnóstico temprano del rechazo humoral agudo, y de estaforma iniciar rápidamente su tratamiento mejorando así su pronóstico.

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 472


Figura 1: Capilares glomerulares que contienen leucocitos polimorfonucleares.Figura 2: Capilares peritubulares dilatados e que contienen leucocitos polimorfonuclearesFigura 3: Inmunohistoquímica con un anticuerpo policlonal frente a C4d. Tinción intensa de los capilaresperitubulares. Figura 4: Necrosis tubular aguda.

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CASO 17

USO DE COCAÍNA: UN CRITERIO DE EXCLUSIÓN PARA LA DONACIÓN EN ASISTOLIA

Julia Blanco*, Ileana Medina*, Javier Pérez*, María Marques, Natalia Ridao, Ana Sánchez, Alberto Barrientos

Servicio de Anatomía Patológica* y Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

Las siempre crecientes listas de espera para recibir un trasplante renal procedente donantecadáver ha fomentado el uso de injertos procedentes de donantes subóptimos tales comolos procedentes de donantes en asistolia. El uso de cocaína per se no se ha consideradocriterio de exclusión para la donación en asistolia así como tampoco lo es para la donaciónen muerte encefálica en la mayoría de los centros. Describimos aqui la evolución de dosreceptores renales de un donante en asistolia con consumo reciente de cocaína.

Caso Clínico

Donante: Varón de 44 años que sufre una parada cardiorrespiratoria tras ingesta de alcoholy uso de cocaína inhalada. A la llegada de la unidad de emergencias se diagnostica fibrilaciónventricular que se convierte en asistolia tras la desfibrilación. Se prosiguen las maniobras deresucitación y tras 30 minutos de tratamiento sin respuesta el paciente es consideradodonante potencial y es transferido a nuestro hospital donde se certifica la muerte tras 90minutos de parada cardiorrespiratoria. Todas las determinaciones analíticas estuvierion dentrode rango de normalidad a escepción de la detección de cocaína que fue positiva en orina yunos niveles de etanol sérico de 44 mg/dl interpretados como una intoxicación etílicamoderada. El interrogatorio familiar no reveló historia previa cardiovascular. Tras obtenerpermiso judicial se procedió a realizar la extracción de los injertos cuyo examen histológicoreveló presencia de células inflamatorias en los capilares glomerulares, lesiones degenerativasdel epitelio tubular y mínimas áreas de atrofia tubular y fibrosis intersticial.

El receptor 1 recibió el riñón derecho; un varón de 49 años con insuficiencia renal crónica enestadio terminal de etiología desconocida en diálisis peritoneal desde año 2000. El pacientehabía tenido varios determinaciones de PRA de 0%, solo compartía 1 entidad HLA y tuvouna prueba cruzada negativa. Recibió el régimen standard inmunosupresor utilizado nuestrocentro para receptores de bajo riesgo inmunológico de injertos procedentes de donantes enasistolia, que consiste en basiliximab, tacrolimus a mitad de dosis, micofenolato mofetilo yesteroides. La cirugía transcurrió sin incidencias pero el primer control ecográfico realizadodetectó una disminución difusa de flujo intrarrenal por lo que se realizó una revisión quirúrgicadel injerto en las primeras 24 horas postrasplante encontrando un riñón de aspecto cianótico74


sin trombosis de los vasos renales principales. Tras realizar una biopsia en cuña, se deciderealizar explante del mismo. El examen histológico en ambas muestras reveló trombosisarteriolar y glomerular, gran nº de células inflamatorias en capilares glomerulares yperitubulares, C4d positivo en capilares glomerulares y de difícil valoración en los capilaresperitubulares, dada las áreas de necrosis cortical existentes. Las arterias de mediano calibrepresentaban inflamación transmural, necrosis fibrinoide y/o trombosis.

Receptor 2: recibió el injerto izquierdo una mujer de 56 años de edad y raza caucásica conIRC secundaria a enfermedad poliquística del adulto, en hemodiálisis desde 2004. La tasa dePRA era también de 0% y compartía 3 identidades HLA con el donante con una pruebacruzada actual negativa. Recibió el tratamiento inmunosupresor standard y la cirugía transcurriósin incidencias. El primer control ecográfico demostró ausencia de flujo intrarrenal por lo quese realizó una revisión quirúrgica 24h postrasplante encontrando un injerto difusamentecianótico que fue considerado no viable y ex-plantado. El examen histológico de la cuñaintraoperatoria y del injerto explantado, muestran hallazgos similares a los del otro receptor.

Diagnóstico Anatomopatológico: Microangiopatía trombótica con Necrosis Cortical.Lesiones inflamatorias arteriales y capilares, probablemente inducidas por isquemiaque simulan Rechazo Humoral.

Discusión

Describimos dos casos de microangiopatía trombótica severa asociada con rechazo agudosevero en receptores de bajo riesgo inmunológico tratados con tratamiento inmunosupresorconvencional. Ambos habían recibido un injerto procedente de un donante en asistolia conhistoria conocida de abuso de cocaína y uso reciente documentado, sin datos clínicos ohistológicos sugerentes de lesión tisular inducida por dicha droga.

El uso de cocaína se ha relacionado con infarto cerebral, infarto de miocardio, cardiopatía yarritmias cardíacas. Teniendo en cuenta la baja edad de los usuarios además de el espectrocardiovascular de toxicidad aguda por esta droga, no es extraño que los consumidores decocaína sean considerados como candidatos para donación de órganos especialmente paratrasplante renal o hepático. Sin embargo; hay pocos datos en la literatura enfocados en laidoneidad de estos órganos para trasplante. En este sentido; Caballero et a [1], describieronla buena evolución de tres receptores (dos de riñón y uno de trasplante hepático) procedentesde un donante que murió de anoxia cerebral tras intoxicación aguda por cocaína. Sin embargo,Leikin et al [2], describe en un caso de trombosis del injerto en un receptor de un trasplanterenal procedente de un donante consumidor de cocaína acontecido del 5º día postoperatorio.Curiosamente, éste fue el único injerto no funcionante de 10 procedentes de este tipo dedonantes en su serie. No está descrito hasta la fecha el uso de injertos procedentes dedonantes en asistolia con historia de consumo reciente de cocaína.

Es bien conocido que la cocaína ejerce un efecto tóxico directo sobre las célulasendoteliales. Se ha demostrado la presencia de disfunción endotelial en consumidoreshabituales de cocaína donde se ha encontrado una alteración significativa de lavasorrelajación dependiente de endotelio [3;4] y, estudios in vitro [5] han descrito que lacocaína reduce la generación de óxido nítrico por el endotelio vascular a través de la inhibiciónde la bomba Ca2+-ATPasa. Además, se ha demostrado que la cocaína potencia fenómenosinflamatorios en el endotelio coronario, con expresión de varias moléculas de adhesión comoICAM-1, E-selectina y L-selectina por un mecanismo dependiente de catecolaminas. 75

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El uso de cocaína ha sido también relacionado con eventos trombóticos y la aparición demicroangiopatía trombótica y púrpura trombótica trombocitopénica han sido extensamentedescritas causando cuadros de hepatitis aguda, pancreatitis aguda y fracaso renal agudo.Estudios in vitro [5] han demostrado que la cocaína puede aumentar la actividad y laagregabilidad plaquetarias, y potenciar la producción de tromboxano, explicando la altaprevalencia de eventos trombóticos en los consumidores de cocaína. Varios modelosexperimentales [6] han demostrado que la exposición a cocaína aumenta la susceptibilidadfrente a la isquemia-reperfusión además de sobre-expresión local del complemento. Esta sobre-regulación incluye [7] el complejo de ataque de membrana y está posiblemente mediada por laproducción de radicales libres de oxígeno tras la lesión de isquemia-reperfusión. Hasta la fechaes desconocido el efecto que la exposición a cocaína podría ejercer en la susceptibilidad a laisquemia-reperfusión en otros territorios vasculares como el riñón.

Los injertos renales procedentes de donante en asistolia están sometidos a un daño isquémicomás severo que los procedentes de donantes convencionales debido a la prolongada isquemiacaliente. La consecuencia es la presencia prácticamente constante de necrosis tubular agudaen distinto grado y retardo en el inicio de la función del injerto. La isquemia reperfusión queocurre en la donación de asistolia también induce daño de la célula endotelial [8]. Carter et al.[9],describe la aparición de anticuerpos anti-vimentina en injertos paciente de donantes en asistoliainmediatamente tras el trasplante y Gomez del Moral et al [10] han descrito también la presenciade moléculas adhesión y RANTES en injertos procedentes de donantes en asistolia.

La vasoconstricción inducida por cocaína causa daño endotelial directo con disminución de lasintesis de NO y activación de las moléculas de adhesión y podría resultar en un incremento dela lesión inducida por la isquemia caliente en estos injertos con resultado de lesión endotelialsevera y activación no-allogénica de la respuesta inflamatoria tras la reperfusión. De este modo,el daño endotelial añadido al aumento de la agregabilidad plaquetaria inducida por la cocaínaresultaría en microangiopatía trombótica tan extensa como la que presentaban estos injertos conactivación secundaria de la respuesta inmune humoral y celular.

Concluímos por tanto, que el uso reciente de cocaina es una contraindicación absoluta para ladonación en asistolia por alto riesgo de no función primaria de los injertos de esta procedencia.




Figura 7

Figura 1: Donante. Aumento de la celularidad de los glomérulos. Lesiones degenerativas de los túbulos. Tricrómico de Masson.Figura 2: Caso nº 1. Arterias con necrosis fibrinoide e inflamación transmural. Capilaritis peritubular. Tricrómico de Masson.Figura 3: Caso nº 1. Necrosis fibrinoide e inflamación transmural arterial. Tricrómico de Masson.Figura 4: Caso nº 1. C4d positivo capilares peritubulares y endotelio arterial. Inmunoperoxidasa indirecta.Figura 5: Caso nº 2. Glomerulitis. PAS.Figura 6: Caso nº 2 Trombosis glomerular. HE.Figura 7: Caso nº 2Inflamación transmural arterial. Tricrómico de Masson.

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CASO 18

ATEROEMBOLIA DE COLESTEROL SOBRE RIÑON TRASPLANTADO

I. Aragoncillo, N. Leal, E. Niembro*, M. Rengel, M. Rodríguez, U. Verdalles, J. Luño

Nefrología-Anatomía Patológica* Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Correspondencia: Inés Aragoncillo SaucoEmail: [email protected]

Caso clínico

Paciente varón de 64 años de edad, portador de trasplante renal que ingresa para estudiode deterioro asintomático de la función del injerto.

Antecedentes personales.- Hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, dislipemia,vasculopatía periférica severa, cardiopatía isquémica.

Enfermedad renal crónica avanzada secundaria a ateroembolia de colesterol tras realizaciónde endarterectomia carotidea en programa de hemodiálisis periódica (HDP) desde el año2000. Primer trasplante renal fallido por trombosis venosa renal intraoperatoria. Portador desegundo trasplante renal desde abril de 2005 con creatinina basal de 1,8 mg/dl. (Datos deldonante: mujer de 59 años de edad sin factores de riesgo cardiovascular asociados, fallecidapor embolia gaseosa).

Historia actual.- Pasados15 meses tras el trasplante, el paciente ingresa para estudio dedeterioro de función renal detectada en revisión rutinaria. No presenta alteración en el ritmode diuresis ni ingesta de nefrotóxicos o procedimientos diagnósticos invasivos recientes.Al interrogatorio únicamente refiere discreto aumento del dolor a nivel de miembros inferiores.

A la exploración física destaca empeoramiento de úlceras isquémicas múltiples en ambosmiembros inferiores, sin signos de sobreinfección.

Pruebas complementarias.- En la analítica se objetiva insuficiencia renal con creatininaplasmática de 5,5 mg/dl y urea 131 mg/dl, discreta leucocitosis (fórmula normal), moderadaanemia normocítica normocrómica, acidosis metabólica y una elevación importante deparámetros de inflamación sistémica con proteina C reactiva (PCR) 12 mg/l , y velocidadde sedimentación globular (VSG) 56mm.

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En la ecografía doppler se observa riñón de 12cms con cortical adelgazada, índices deresistencia dentro de la normalidad y dilatación moderada de la vía excretora. Tras sondaje vesical desaparece la dilatación de la vía excretora pero persiste deterioro defunción renal por lo que se realiza biopsia del injerto.

En la biopsia renal se observan 5 glomérulos con estructura conservada, sin alteraciones dela celularidad y con capilares permeables, resaltando un discreto refuerzo fibroso de la cápsulaexterna de Bowman. A nivel de túbulointersticio destaca un importante grado de atrofiatubular. En un corte transversal de una arteria arcuata de unas 100 micras de diámetro seobserva imagen correspondiente al impacto de múltiples cristales de colesterol, ocluyendocompletamente la luz del vaso. Rodeando los cristales de colesterol se aprecian abundantescelulas gigantes multinucleadas e histiocitos correspondientes a una reacción de cuerpoextraño. Diagnóstico: Ateroembolismo de colesterol sobre injerto renal.

Ante la irreversibilidad de las lesiones y persistencia de aclaramiento de creatinina menora 10 ml/min el paciente reinicia programa de HDP

Actualmente continúa en programa de HDP .

Discusión

En este caso clínico el diagnóstico resultó fortuito y no fue sospechado previamente a labiopsia renal. Se trata de un ateroembolismo de colesterol espontáneo en un paciente conmúltiples factores de riesgo cardiovascular y que ya había presentado un episodio previo deateroembolia renal tras un procedimiento terapéutico intervencionista. En muchos de loscasos publicados tanto en injertos renales como sobre riñones nativos, cuando no existe unfactor desencadenante claro o una sintomatología a otros niveles, el ateroembolismo decolesterol constituye un hallazgo casual en la biopsia renal. [1;16]

Existen numerosos datos en la literatura sobre el ateroembolismo de colesterol comocausa de fracaso renal agudo y subagudo asociándose a un mal pronóstico vital en lospacientes afectados. Continúa siendo una patología infradiagnosticada y en muchos casospuede manifestarse como un deterioro asintomático de la función renal. Lye et al en unarevisión de 4480 biopsias renales no seleccionadas encuentra una incidencia del 1%. [1;2]Preston et al. describen una mayor incidencia, 3,4%, al analizar 334 biopsias de pacientesmayores de 65 años [3]. Flory et al analizan 57 autopsias de sujetos con arterioesclerosissevera encontrando lesiones renales ateroembólicas en el 12,3% de estos. [3]) Sin embargohay pocos datos en la literatura sobre ateroembolia renal en riñones trasplantados, existiendotan solo 25 casos publicados, al que sumamos el que hemos presentado. [4;11]

En las revisiones publicadas tanto por Ripple et al. como por Takats et al. se asocia un peorpronóstico a aquellos pacientes que presentaron el evento ateroembólico de forma precoz,en el postrasplante inmediato o en el primer año tras el mismo, con pérdida del injerto en lamayoría de los pacientes. [4;5] En muchos de estos pacientes se considera que la fuente delémbolo de colesterol fue el donante, tratándose de donantes de edad avanzada, con factoresde riesgo cardiovascular asociados y en muchos casos donaciones multiorgánicas. Los casostardíos se asocian a un mejor pronóstico, recuperando con frecuencia parte de la funciónrenal, sin embargo en nuestro caso el paciente presentó un daño inicial muy severo y perdióel injerto renal.

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Es probable que muchos de los pacientes trasplantados con factores de riesgo cardiovascularasociados y que presentan lo que comúnmente se denomina disfunción crónica del injertohayan presentado lesiones renales ateroembólicas espontáneas de repetición, pero eldiagnóstico de certeza sólo se alcanza a través de la biopsia y no siempre se observan loscristales de colesterol en la muestra obtenida. [3;4;5]

Aunque es necesario disponer de un mayor número de casos para sacar conclusionesdefinitivas podemos decir que el ateroembolismo de colesterol es una causa de disfuncióndel injerto renal infradiagnosticada, cuyo pronóstico varía en función de dónde seencuentre la fuente desencadenante, en el donante ó en el receptor.

Debemos tenerlo en cuenta a la hora de realizar el diagnóstico diferencial del empeora-miento oligosintomático de la función del injerto.

Asimismo es necesario optimizar la elección del donante adecuado para cada receptor, nosolo en cuanto a la edad sino también en cuanto a los factores de riesgo cardiovascular yextremar las precauciones en la cirugía de extracción de órganos.


Figura 1: Biopsia renal de trasplante mostrando dos glomérulos con estructura conservada y un importantegrado de atrofia tubular.(Tinción con hematoxilina-eosina)Figura 2: Biopsia renal de trasplante con corte trasversal de arteria arcuata donde se observa el impacto demúltiples cristales de colesterol. (Tinción con tricrómico de Masson)Figura 3: Biopsia de trasplante renal con corte trasversal de arteria arcuata donde se observa el impacto demúltiples cristales de colesterol. (Tinción con hematoxilina-eosina)

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CASO 19

RECIDIVA DE NEFRITIS LÚPICA Y PÉRDIDA TEMPRANA DEL INJERTO RENAL

E. Roselló-Sastre*, A. Ávila, A. Sancho, J.L. Crespo y L.M. Pallardó

Servicios de Anatomía Patológica* y Nefrología . Hospital Universitario Dr Peset. Valencia.

Correspondencia: Esther Roselló SastreEmail: [email protected]

Introducción

En los inicios del trasplante la comunidad médica era reacia a trasplantar pacientes conLupus Eritematoso Sistémico (LES), porque pensaban que la enfermedad recidivaríarápidamente sobre el injerto, destruyéndolo [1]. Sin embargo, la experiencia ha demostradoque la técnica da muy buenos resultados cuando se une a un buen régimen deinmunosupresión, consiguiéndose supervivencias, tanto del injerto como de los pacientes,similares o superiores al de otros trasplantes renales [2]. Así, las series más largas depacientes con LES trasplantados llegaron a considerar la recidiva de la enfermedad en laera post-Ciclosporina como algo anecdótico, con incidencias en torno al 1%, y que nocondicionaba la evolución del injerto [3].

¿Son estas cifras tan bajas reales o hemos pasado de un lado a otro de la balanza,olvidando que el LES es una enfermedad compleja, que no siempre responde altratamiento inmunosupresor, y que la Nefritis lúpica puede seguir ejerciendo un papelimportante en la evolución de algunos pacientes? Presentamos el caso de una pacientecon Nefritis lúpica de base, trasplantada, que inicia proteinuria al primer mes del trasplante,objetivándose recidiva de su nefritis en la biopsia 8 meses post-trasplante, con perdida delinjerto al año del trasplante.

Caso Clínico

Mujer de 31 años diagnosticada de LES con afectación renal en 1988, que requirióhemodiálisis periódica en julio de1990. Politrasfundida, desarrolló sensibilización HLA conuna tasa máxima del 85%, siendo negativa en el momento del trasplante. Mantuvoactividad clínica lúpica hasta fechas próximas al trasplante, con artralgias, anemia ytrombopenia que requerían tratamiento con corticoides.

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El 2 de julio de 1999 recibió un injerto renal de cadáver del grupo de pacientes hiperinmunizados,compartiendo un antígeno HLA-DR, 1B y 1A (siendo el tipaje HLA de la receptora A2A2, B8B40,DR2DR8, y el de la donante A2A10, B18B40, DR2DR5). El cross-match con linfocitos T eracompatible, siendo incompatible el cross-match frente a linfocitos B, tanto con sueros históricoscomo con el suero reciente.

Recibió inmunosupresion inicial con 5 dosis de Atgam, asociadas a tacrolimus, MMF yesteroides. La evolución inicial es excelente, en ausencia de episodios de rechazo siendola Creatinina sérica de 0.8 mg/dl a la semana del implante. Los marcadores lúpicos en elprimer semestre postrasplante fueron ANA+ (1/80-1/40); Anti-DNA negativos;inmunocomplejos circulantes negativos; C3: 56 mg/dl y C4: 7 mg/dl.

Desde el primer mes se constata proteinuria entre 0.5-0.8 gr/24h, con sedimento normaly TA controlada. La proteinuria asciende paulatinamente, alcanzando a los 6 meses valoresde 3 gr/24h, con Creatinina sérica estable en torno a 1 mg/dl. El resto de la analítica:Hemoglobina 11,5 gr/dl, Leucocitos 4000/mm3 y plaquetas 152.000/mm3. Al 7º mes iniciamicrohematuria, que persiste a lo largo del seguimiento, sin clínica sistémica de LES. Sepractica biopsia renal percutánea al 7º mes.

El estudio histológico muestra un cilindro con 15 glomérulos y formación de semiluna fibrosaen 1 de ellos. El resto presentan hipercelularidad endocapilar, incremento de la matriz mesangialy engrosamiento focal de capilares en “asas de alambre” así como formación de doblescontornos. El intersticio muestra un discreto infiltrado linfocitario, sin signos de tubulitis nivasculitis. Hay depósitos cálcicos intratubulares así como grupos de hematíes intraluminalesy los vasos aparecen con fibrosis subendotelial y proliferación de células musculares. Destacaen el estudio de inmunofluorescencia un patrón glomerular en “full house”, con depósitos deIgG, IgA, IgM y C3, con patrón lineal subendotelial y patrón granular mesangial. No haydepósitos tubulares, observándose depósitos de C3 en vasos de pequeño calibre. Con todoello, se llega a un diagnóstico de Nefritis lúpica, clase III de la OMS, sobre un riñón con cambiosvasculares de Nefropatía crónica del injerto, sin signos de rechazo agudo.

Al tratamiento de base que era Prednisona 15 mg/24h, Tacrolimus 6 mg/12h, con nivelesde 9.9 ng/ml, y MMF 500 mg/12h se añadieron 3 bolos de 500 mg de 6 MetilPrednisolona.La paciente recibía Enalapril 20 mg/24h e Irbersartan 300 mg/día como tratamientoantihipertensivo y antiproteinúrico. A pesar de ello, la proteinuria se incrementó hasta12g/día en los siguientes 6 meses, con deterioro progresivo de la función renal y reinclusiónen hemodiálisis a los 12 meses del trasplante.

Discusión

El LES es una enfermedad autoinmune en la que se reconoce una base genéticasusceptible (HLA DR2, DR3 y/o B8), alteraciones en la función de los linfocitos B y T, unabaja regulación de la respuesta inmune, con alteración de la cadena de Quimioquinas y delsistema de Complemento, y la interacción con factores ambientales [4;5]. Afecta al riñónen un 50% de los casos, iniciándose clínicamente como proteinuria persistente y suaparición condiciona desfavorablemente el pronóstico de los pacientes [5] ya que la nefritislúpica progresa en algunos casos de forma rápida a una insuficiencia renal terminal.

Aunque en un principio se descartó el trasplante renal para estos pacientes, pensandoque generaría una recaída precoz de la enfermedad [1], la experiencia ha demostrado que 83

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es un buen método terapéutico, ya que con una pauta de inmunosupresión adecuada elriesgo de recidiva es bajo (1-3%) [2] y la evolución post-trasplante es similar a la depacientes con otra causa de nefropatía, tanto con riñones de donante cadáver como parade donante vivo [6]. Esto indujo a pensar que, una vez trasplantado el paciente, podíamosolvidar el problema de base (la nefritis lúpica), para centrarnos tan sólo en la patologíarelacionada con el trasplante (rechazo agudo o crónico).

Sin embargo, cuando los estudios se centran en la biopsia renal, enfocada a descartar unarecidiva lúpica morfológica o por criterios del patrón de inmunofluorescencia o ultraestructura,y no en la clínica del paciente, las cifras de recaída se disparan alcanzando en algunas serieshasta un 8.5-30% de los casos estudiados [7;8]. Esta recidiva se ha objetivado tan prontocomo a los 5 días post-trasplante, aunque en la mayoría aparece más tardíamente, tras añosde evolución[8]. En la serie de Stone[8]con 9 recidivas de nefritis lúpica objetivada en biopsia,la afectación histológica no se acompañó de una recaída clínica ni serológica, pero sí se siguióde un incremento en el número de pérdidas del injerto, hasta 50% de los casos, aunque nosiempre fuera atribuible directamente al LES [9]

Quizás el problema principal es hacer un diagnóstico de nefritis lúpica frente a un diagnósticode glomerulopatía crónica del trasplante, ya que ambas entidades pueden presentarse conhipercelularidad mesangial y un patrón mebranoproliferativo con dobles contornos, unido aglomeruloesclerosis focal o incluso a la formación de semilunas. Es de gran ayuda el patrón deinmunofluorescencia, que se caracteriza por presentar depósitos lineales y/o granularesprincipalmente de IgG y C3, pudiendo asociar el resto de Ig y otros factores de complementoen los casos de afectación por LES, mientras en la glomerulopatía del trasplante carece de IgG,presentándose sólo en algunos casos con depósitos granulares de IgM y C3[5].

En nuestro caso, aunque la lesión glomerular es típica de una nefritis lúpica, incluible enuna Clase III de la OMS, se asocian otras características, como la lesión vascular, quehacen pensar también en el papel que juega la glomerulopatía crónica del trasplante en larápida pérdida del injerto. La evolución clínica, con proteinuria creciente e insuficienciarenal precoz es más propia de la glomerulopatía del trasplante que de la nefritis lúpica,pero puede estar muy condicionada por los depósitos glomerulares de IgG, propios delLES. Estos depósitos corresponden a auto-anticuerpos nefritógenos que van a facilitar laliberación de citoquinas locales y la atracción de macrófagos, permitiendo por tanto elacceso y la sensibilización de linfocitos T y acelerando los fenómenos de rechazo, tantovascular como humoral [9].

Como conclusión, pensamos que hay que tener presente la posibilidad de una recidivalúpica en los pacientes trasplantados, recomendando estudio de inmunofluorescencia entodos los casos biopsiados para llegar a un buen diagnóstico diferencial con unaglomerulopatía crónica del trasplante.



Figura 4 Figura 5

Figura 1: Algunos glomérulos muestran proliferación celular difusa, con obstrucción luminal e infiltradomesangial por macrófagos y polimorfonucleares. HE, 40X.Figura 2: Hay formación de dobles contornos, con engrosamientos de la pared vascular tipo “asas dealambre”. Plata Metenamina, 40X.Figura 3: Las paredes vasculares están también engrosadas, con proliferación subendotelial y depósitoshialinos. HE, 40X.Figura 4: Los glomérulos muestran depósitos lineales y mesangiales de IgG y otras inmunoglobulinas ycomplemento (4 a)(inmunofluorescencia directa para IgG, 10X) con refuerzos groseros en la pared en forma de“asa de alambre” (4 b) (inmunofluorescencia directa para IgG, 60X).

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CASO 20

GLOMERULONEFRITIS MENBRANO-PROLIFERATIVA RECURRENTE Y FAMILIAR CON DEPOSITOS ELECTRODENSOS

E. Vázquez Martul, J.M. Mosquera Reboredo, S. Sousa, C. Fernandez Rivera*, D. Lorenzo Aguiar*, F. Valdés Cañedo*

Servicio de Anatomía Patológica y Servicio de Nefrología* . Complexo Hospitalario Juan Canalejo. A Coruña

Correspondencia: Juan M. Mosquera ReboredoEmail: [email protected]

Resumen Caso Clínico

Mujer actualmente de 48 años, con cuadro clínico inicial hace 22 años (año 1985) deproteinuria no nefrótica, microhematuria, HTA e insuficiencia renal progresiva. Clínicamenteno presenta manifestaciones extrarrenales de LES salvo alopecia. Durante el seguimientose documenta de manera repetida hipocomplementemia (C’3 C’4). Inmunoglobulinasnormales. Anti-DNA y ANA negativos (ocasionalmente ANA+ a título muy bajo).

Se realiza biopsia, que muestra un total de 24 glomérulos, 6 de ellos esclerosados. En losglomérulos no esclerosados se observa una afectación heterogénea (fig.1) con incrementode mesangio, focalmente aspecto lobular, proliferación endocapilar, exocitosis, depósitoshialinos en capilares y formación de dobles contornos. En la inmunofluorecencia seobservan depósitos granulares preferentemente de C’3 en mesangio y membranas basales(fig.2) y depósitos de menor intensidad de C1q, IgM. IgG e IgA. En el estudio ultraestructuralse objetiva engrosamiento de Membrana Basal Glomerular con depósitos electrodensossubendotliales y mesangiales(más frecuentes) (fig.3) y depósitos microgranulares ymicrotubulares intramenbranosos y subendoteliales.

Diagnóstico: Glomerulonefritis proliferativa con patrón mixto. Cambios histológicossugestivos de Glomeruolnefritis Lúpica tipo IV

Evoluciona hacia IRC e inicia hemodiálisis en 1991.

El 30-03-92 se realiza trasplante renal de cadáver de 68 años con buena función hastamayo de 1995 cuando comienza un deterioro progresivo de función renal. Cese funcionaldel injerto y reingreso en hemodiálisis en Mayo de 1997 .

En ese momento se toma biopsia que muestra 8 glomérulos con afectación difusa y86


generalizada con incremento mesangial, patrón lobular, fenómenos de interposiciónsegmentarios y abundantes polimorfonucleares en luces capilares. No se evidencianglomérulos en el estudio de Inmunofluorescencia. Microscopio Electrónico: inicio dedesdoblamiento de membranas basales, depósitos electrodensos mesangiales ysubendteliales, y de forma focal depósitos electrodensos subepiteliales

Diagnóstico: glomerulonefritis mesangio-capilar con patrón lobular y depósitos electrodensos.

Nuevo trasplante renal (2º) el 27-01-98. Deterioro crónico de función renal, mostrando ennoviembre de 2002 Cr 2,6 mg/dl, con microhematuria y proteinuria de 2,4grs/24h. Biopsiadel injerto en ese momento con 3 glomérulos que muestran incremento de mesangio conpatrón nodular y afectación de membranas basales.. Inmunofluorescencia: Intensosdepósitos de C’3 y mínimos depósitos de IgM. No hay material para estudio ultraestructural.

Diagnóstico: Glomerulopatía nodular con depósitos de C’3.

Evolución: Cese funcional del injerto en abril de 2003 y reinicio de hemodiálisis.Hipertensión arterial. Infecciones urinarias de repetición. Anemia nefrogénica controladacon EPO a dosis bajas. Hiperparatiroidismo secundario severo

El 29/9//06 ingresa para nuevo trasplante renal (3º) de donante varón de 55 años fallecidopor TCE. PRA máximo 11%, actual 7%. Prueba cruzada negativa. En el mismo actoquirúrgico se realiza trasplantectomía de injerto previo que histológicamente muestraintensa glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial, atrofia tubular (tiroidización tubular) ymarcada arterioesclerosis. Además se observan un pequeño nódulo de 0,4 cm quecorresponde a un tumor de células claras.

Evolución 3er injerto: Inicialmente no funcionante, con renograma normal y eco-dopplery angioRNM que muestran pequeño infarto en polo inferior (dependiente de rama polarinferior seccionada y reconstruida durante el trasplante). Precisó hemodiálisis hasta el día17º (8 sesiones), presentando posteriormente recuperación progresiva de función renal(Creatinina al alta 2.6 mg/dl).

Creatinina actual (Julio 2007) 1,8 mg/dl

Historia Familiar: Hijo varón de 23 años con historia de microhematurias desde la infancia que presentó unprimer episodio a los 2 años de edad en relación con cuadro febril.

En el año 1999 muestra una discreta alteración de la función renal (Cr 1,4 mg/dl yaclaramiento de 70 ml/mim) y proteinuria de 1,3 gr/24h..

En los años sucesivos la función renal ha ido deteriorandose de forma lenta y progresiva En enero de 2006 muestra proteinuria de 1,3gr /24 h, Cr 3 mg/dl y aclaramiento 33Inmunoglobulinas, ANA, ANCAs y Crioglobulinas negativas. Hipocomplementemiamantenida (C’3: 58 ; C`4: 18) y C’2: 1.7

Se decide realizar Biopsia que presenta 8 glomérulos con afectación difusa, segmentariaen algunos glomérulos y global en otros, con incremento de matriz y celularidad mesangial,engrosamiento de membranas basales con formación de dobles contornos y frecuenteexocitosis (fig.4). Inmunofluorescencia: intensos depósitos de C’3. Estudio ultraestructural: 87

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depósitos electrodensos preferentemente mesangiales, incremento de grosor demembranas basales con mayor electrodensidad en lamina densa y formación segmentariade dobles contornos.

Diagnóstico: Glomerulopatía membrano-proliferativa con patrón lobular con intensosdepósitos de C3 y características ultraestructurales de Enfermedad de Depósitos Densos

Otro hijo varón, gemelo del anterior, con historia similar de microhematuria con un episodioinicial en la infancia también en relación con proceso febril en el que fue diagnosticado enPediatría de posible déficit congénito de complemento. Analítica actual: creatinina 1,35 mg/dl,C’3 85,10 mg/dl , C’4 17,50 mg/dl y C’2 2,20 mg/dl. Pendiente realización de biopsia

Discusión

El motivo principal de la presentación de este caso se centra en primer en la recurrenciade la enfermedad glomerular y en segundo lugar en su carácter familiar.

En cuanto al primer punto es bien conocido que cualquier glomerulonefritis puede recurrir enel injerto y que la glomerulonefritis membrano-proliferativa con depósitos densos es una delas que con mayor frecuencia recurre, con una tasa de recurrencias aproximadamente del90% [1;2] perdiendo el injerto más de la cuarta parte de los casos [3].

La glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II (o enfermedad de Depósitos Densos),puede presentar una gran variabilidad en la forma histológicaque abarca desdeafectaciones focales y segmentarias hasta formas más difusas y celulares con intensaexocitosis [4]. Esta variabilidad histológica unida a su poca frecuencia puede ser motivode diagnósticos equívocos. Concretamente en nuestro caso, la ultraestructura de lasbiopsias iniciales de la madre con presencia de depósitos microtubulares asociado a unaforma proliferativa mixta con intensa exocitosis en la histología convencional y presenciaocasionalmente de ANAS +, nos planteo el diagnóstico diferencial con una afectaciónglomerular lúpica.

La hipocomplementemia persistente, fundamentalmente de C’3, está presente en lamayoría (80%) de los pacientes con enfermedad de depósitos densos [5]. En nuestro caso,tanto la madre como uno de los hijos, muestran una hipocomplementemia mantenida.

El otro aspecto interesante del caso es su carácter familiar. Están descritas formasfamiliares de glomerulonefritis membranoproliferatica [6;7], síndromes clínicos similares aLES con déficit genético de C’2 asociados a depósitos densos y depósitos microtubularesen dos hermanos gemelos [8] y otros defectos genéticos y hereditarios que provocandéficit de complemento y alteraciones en el Factor H, asociados a glomerulonefitismembranoproliferativa [9;10]. En nuestro caso existe una clara sospecha de una alteracióngenética y hereditaria, por su carácter familiar y el inicio en la infancia de los síntomas enambos hijos, aunque no se ha podido demostrar.

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Figura 1


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CASO 21(fuera de programa)

NODULO PULMONAR SOLITARIO ASOCIADO A SINDROME NEFROTICO

María Dolores Arenas 1, Tamara Malek 1, María Teresa Gil 1, Analía Moledous 1, José Farré 3, Ignacio Aranda2, Carlos Núñez 1, Juan María Arriero 3

1 Servicio de Nefrología. Hospital Perpetuo Socorro, Alicante 2 Servicio de AnatomíaPatológica. Hospital Perpetuo Socorro, Alicante. 3. S Neumología Hospital de San Juan(Alicante)

Correspondencia: M Dolores Arenas JiménezEmail: [email protected] / [email protected]

Introducción

El síndrome nefrótico (SN) se asocia frecuentemente a enfermedades malignascomportándose como un síndrome paraneoplásico. Su importancia clínica radica, en quepueden constituir el primer signo de enfermedad, por lo que son de utilidad en el diagnósticoprecoz de determinados carcinomas e incluso pueden ser utilizados como marcadores deprogresión tumoral. El carcinoma de pulmón es uno de los más ampliamente reportadosasociados a síndrome nefrótico [1].

Se presenta una paciente portadora de un nódulo pulmonar solitario, diagnosticada deproceso granulomatoso no neoplásico sin crecimiento durante 2 años, en tratamientoconservador en la que la aparición el síndrome nefrótico secundario a una Glomerulonefritismembranosa (GM), forzó una actitud más agresiva con lobectomía que demostró laexistencia de un Carcinoma indiferenciado de célula grande “linfoepitelioma-like”.

Caso clínico

Mujer de 56 años, sin hábitos tóxicos y sin antecedentes personales de interés. Enmarzo/2004 ingresó por una infección respiratoria, detectándose en la placa de tórax unnódulo pulmonar en el segmento basal posterior del LII, que se comprobó posteriormentepor TAC. En el estudio analítico presentaba proteinuria de 1 g/24 horas conmicrohematuria. Los marcadores tumorales, mantoux y cultivos de esputo fueronnegativos. El PET mostró una captación patológica de 1.5 cm en LII, sin captación quesugiriera metástasis torácicas ni a distancia. La fibrobroncoscopia fue normal,practicándose una resección parcial en cuña del nódulo pulmonar por videotoracoscopia,que mostró parénquima pulmonar con rotura de tabiques alveolares y aumento de tamaño

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de los espacios aéreos distales, células gigantes multinucleadas y abundantes macrófagosen la luz alveolar, junto a focos dispersos de linfocitos en el estroma, sin necrosis ni célulasneoplásicas. La tinción y el cultivo para micobacterias fueron negativos. La biopsia de mucosanasal no mostró la existencia de granulomas. La paciente fue diagnosticada de proceso noneoplásico de posible naturaleza granulomatosa y se mantuvo una actitud conservadora conseguimiento del nódulo pulmonar mediante TAC y PET cada 3 meses, no objetivándosecrecimiento del mismo durante un periodo de seguimiento de más de 1 año.

En septiembre /2005 es remitida a nuestro centro para estudio de SN. Negaba clínicasistémica. Destacaba dislipemia, proteinuria de 6.95 g/24 horas con albúmina sérica de 1.6g/dL. Urea 26 mg/dL, Cr 0.6 mg/dL, aclaramiento de creatinina 112 ml/min. VSG : 128 mmy la PCR :3 mg/L. (Inmunoelectroforesis en sangre y orina sin banda monoclonal). Losniveles de Ig, complemento, hormonas tiroideas, marcadores tumorales, serología paraVHC, VIH y VHB, enzima convertidora de angiotensina (ECA) y vitamina D fueron normales.El estudio de autoinmunidad fue negativo excepto ANA 1:160 (límite). Se realizó BiopsiaRenal percutánea ecodirigida (8 glomérulos): glomerulos normales, sin aumento de lacelularidad ni de la matriz mesangial y con membranas basales glomerulares levementereforzadas con el PAS. Túbulos y vasos de características normales, y en intersticio uninfiltrado inflamatorio mononuclear de carácter focal. Rojo Congo negativo para amiloide.El estudio de inmunofluorescencia directa demostró fijación pseudolineal granular en lasmembranas basales glomerulares con anti- IgG (++), e IgM, IgA, C1q, C3 y fibrinógenonegativos. Estos hallazgos fueron interpretados como GLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA GRADO I .(Fig.2, 3 y 4)

La TAC toracoabdominopélvica con contraste oral e intravenoso puso de nuevo enevidencia la lesión nodular de unos 2 cm., hipodensa, y de bordes algo irregulares en elLII, sin calcificación ni cavitación.(Fig.1)

Se inició tratamiento sintomático del síndrome nefrótico y se insistió en la necesidad deextirpación del nódulo pulmonar, ante la sospecha de que el síndrome nefrótico fuera deorigen paraneoplásico. La paciente no había presentado fiebre, eritema nodoso, lesionesoculares ni cutáneas que hicieran sospechar la existencia de una sarcoidosis, con nivelesde ECA y vitamina D normales.

En abril/2006 se realizó una lobectomía inferior izquierda siendo el diagnóstico patológicode la lesión nodular el de carcinoma indiferenciado de célula grande linfoepitelioma-like.La neoplasia estaba constituida por cordones sólidos de células con patrón sincitial, en lasque se reconocen núcleos vesiculares con marcados nucleolos. Destacaba un intensoinfiltrado linfoplasmocitoide que englobaba los cordones y que constituía la mayor partedel componente tumoral. En la zona central se observaban áreas fibrosadas conabundante depósito de colágeno y persistencia del componente linfoplasmocitoide, conun margen de resección libre de tumor de 2,5 cm y 2 ganglios hiliares sin metástasis. Laclasificación TNM posquirúrgica fue T1, N0, M0, estadio Ia. El estudio inmunohistoquímicorealizado con anticuerpos frente a HMB 45 y receptores de la progesterona fue negativo.La investigación del virus de Ebstein Barr mediante hibridación in situ de las célulastumorales fue negativa.

La evolución del síndrome nefrótico tras la extirpación del tumor fue favorable condescenso significativo de la proteinuria (3.8 g/24 horas en junio/ 2006, 0.4 g/ 24 horas enjulio 2006) y normalización de la albúmina sérica y de los parámetros lipídicos.

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Discusión

Se presenta un caso de síndrome nefrótico secundario a una Glomerulonefritis membranosa(GM), en una paciente mayor de 50 años con un nódulo pulmonar solitario (NPS).

Se practicaron TAC, PET, broncoscopia, biopsia por videotoracospia y resección parcial,sin encontrar datos que sugirieran una naturaleza maligna del nódulo.Se adoptó entoncesuna actitud conservadora con seguimiento trimestral mediante TAC y PET. Durante elseguimiento la paciente presentó un buen estado general y no mostró crecimiento delnódulo pulmonar.

Dos años más tarde la paciente presentó un síndrome nefrótico secundario a unaGlomerulonefritis membranosa. El síndrome nefrótico se asocia frecuentemente aenfermedades malignas comportándose como un síndrome paraneoplásico. Suimportancia clínica radica, en que pueden constituir el primer signo de enfermedad, por loque son de utilidad en el diagnóstico precoz de determinados carcinomas [2] e inclusopueden ser utilizados como marcadores de progresión tumoral. El carcinoma de pulmónes uno de los más ampliamente reportados asociados a síndrome nefrótico. Estos tumoresson generalmente carcinomas de célula pequeña o carcinomas bronquiales escamosos.En el 75% de los casos, el sindrome nefrótico es debido a Glomerulonefritis membranosa(GNM)III, pero han sido descritas otras entidades glomerulares [4], como enfermedad porcambios mínimos [5], o glomerulonefritis membranoproliferativas [6] .

Aunque la GNM se ha descrito también asociada a otras lesiones pulmonares nos pareciómás prudente descartar la posibilidad de un proceso maligno subyacente. Se ha demostradoque la incidencia de cancer es significativamente mayor en los pacientes con GNM que en lapoblación general. El mejor valor cutoff para distinguir los casos relacionados con malignidadde los controles fue la presencia de 8 celulas por glomerulo, con una especificidad del 75%y una sensibilidad del 92%[7]. El interés de este caso radica en que la aparición del síndromenefrótico y su interpretación como síndrome paraneoplásico forzó una actitud más agresivacon lobectomía que demostró la existencia de un Carcinoma indiferenciado de célula grande“linfoepitelioma-like”, tumor pulmonar muy infrecuente, con remisión completa del síndromenefrótico tras la extirpación del tumor.

Dentro de las neoplasias pulmonares , los carcinomas de células grandes representan soloel 3.9% del total, y una de sus variantes es el Carcinoma con apariencia de linfoepitelioma.El carcinoma pulmonar primario linfoepitelioma-like (LE) es una patologia muy poco frecuente,el primer caso fue reportado en 1987 y en las dos últimas décadas se han descrito 150 casosen la literatura[8]. Histopatologicamente es idéntico al carcinoma indiferenciado nasofaringeo.Se ha podido demostrar un papel causal de la infeción por el virus de Epstein-Barrespecialmente en asiáticos frente a caucasianos y esta infección por VEB podría jugar unpapel diferenciador en la tumorogénesis del LE primario de pulmón [9]. Los hallazgos porradiología, TAC o RNM no son específicos, y a menudo recuerdan el carcinoma broncogénico.Generalmente se presenta como una lesión mal circunscrita o como nodulo pulmonar solitario;puede presentar necrosis , que se considera signo de mal pronostico. La mayoría de lospacientes presentan una enfermedad en estadios iniciales resecables (estadios I y II). Paraestablecer el diagnóstico de LE primario de pulmón se han de excluir el carcinomanasofaringeo y el linfoma, que en nuestra paciente fueron excluidas.

La cirugía es el tratamiento de elección para esta patología en estadio I, como fue el casode nuestra paciente, mientras que el tratamiento combinado (cirugía,quimioterapia y92


radioterapia) se reserva a los pacientes con enfermedad metastásica. El LE primario depulmón es un entidad distinta y de mejor pronóstico que el tumor de celulas grandes, noepitelioma-like [10].

El SN de nuestra paciente remitió tras la resección tumoral como ya ha sido descritopreviamente en la literatura

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1: Imagen en TAC del nódulo pulmonar solitarioFigura 2: Con HE se observa la estructura renal conservado, con túbulos, intersticio y vasos sin alteraciones.Leve engrosamiento de la MBG, Figura 3: Con PAS leve engrosamiento de la MBG.Figura 4: Con IF directa, deposito granular, pseudolineal en MBG con anti C3 e IgG.

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CASO 22 (fuera de programa)

EXERESIS DE MASA RENAL QUISTICA/TUMORAL ASOCIADA A ADENOPATÍA HILIAR EN PACIENTE PEDIÁTRICO

I. Zamora, FJ Vera Sempere*, D. Muro**, A. García*

Servicio Nefrología Infantil, *Servicio Anatomía patológica, **Servicio RadiodiagnósticoInfantil. Hospital La Fe Valencia

Introducción

La pielonefritis xantogranulomatosa es una entidad rara, casi excepcional en la infancia,asociada a procesos repetidos de infección urinaria de tracto superior en pacientes conpatología obstructiva, bien malformativa o mas comúnmente litiasica.

El cuadro clínico mas frecuente es fiebre, adelgazamiento, afectación del estado general,dolor lumbar. Analíticamente se observa positividad del cultivo de orina con alteración dereactantes de fase aguda: aumento de PCR, VSG etc.

Histológicamente se caracteriza por un proceso inflamatorio crónico que afecta elparénquima renal, con formas difusas y focales, desde las áreas medulares y pielicas conpresencia de elementos inflamatorios crónicos, células xantomatosas cargadas de lípidosy elemento gigantocelulares que adoptan un carácter destructivo y granulomatoso.

El diagnostico de sospecha se establece por el cuadro clínico y los hallazgos radiológicos:ecografía y resonancia magnética [1], si bien en las formas focales se plantea el diagnosticodiferencial con masas tumorales.

Caso clínico

Varón de 12 años, previamente sano, con cuadro de dolor lumbar izquierdo, no irradiado.No presenta fiebre ni molestias o trastornos miccionales. No hay antecedentes depatología renal previa. Refiere traumatismo lumbar dos meses previos.

La exploración clínica es anodina, excepto el referido dolor lumbar izquierdo.

En las exploraciones complementarias destaca: urocultivo negativo, sedimento, hemogramay PCR normal. Se realiza ecografía renal observándose quiste en polo superior y hematomaperi renal izquierdo.

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El paciente queda asintomático, hasta 2 meses después que presenta un cuadro idénticode dolor. De nuevo el urocultivo es negativo, el sedimento es normal, no hay anemia nileucocitosis ni aumento de PCR. Estado general conservado.

Ecográficamente se observa lesión quística de 12.7 cc con pared propia y contenidoecogénico que se interpreta como hematoma evolutivo. (Fig.1)

Tres meses después, estando asintomático, se realiza ecografía de control y TACobservándose lesión quística de igual tamaño, pared gruesa escasamente captanteirregular y anfractuosa con contenido en su interior. Adenopatía de 7 x 5 mm en hilio renal.(Fig.2)

Con el diagnóstico de tumor renal, posible adenocarcinoma, se indica tratamientoquirúrgico.

Durante la intervención se observa múltiples adherencias, sobre todo en polo superior ytumoración de ± 4 cm amarillenta. Se realiza tumerectomía con bordes libres (confirmadapor histología extemporánea) y linfadenectomía radical (cadena iliaca izquierda, gangliosparaaorticos y de hilo renal) El estudio histológico descartó la existencia de un procesoneoformativo tumoral. Las adenopatías de la linfadenectomía radical mostraban uncarácter inflamatorio reactivo y a nivel del parénquima renal se aprecio una infiltracióninflamatoria en sabana que barría las áreas medulares renales, apreciándose grandesacúmulos de células macrofagicas xantomatosas y ocasionales elementos multinucleadosgigantes junto a un infiltrado linfocitario crónico conformando en su conjunto una imagende pielonefritis crónica xantogranulomatosa (Fig.3, 4 y 5).

Discusión

La pielonefritis xantogranulomatosa es una entidad rara, asociada a infección crónica, masfrecuente en mujeres en edad media de la vida con patología previa urológica obstructiva(malformativa y/o litiasica). Su diagnostico en niños es excepcional. [2;4]

La etiología de la pielonefritis xantogranulomatosa no es bien conocida habiéndosehipotetizado sobre procesos obstructivos e infecciosos, fenómenos isquemicos crónicosa nivel renal, bloqueo linfático, anomalías del metabolismo lipidico o alteraciones en larespuesta inmunitaria.

El cuadro clínico es el de un proceso infeccioso crónico, con fiebre, presencia dereactantes de fase aguda, anemia, perdida de peso y afectación del estado general. Ennuestro paciente no existía ninguno de estos datos estando clínicamente asintomático aexcepción del cuadro de dolor lumbar. Esta falta de expresividad clínica/analítica es maspropia en las formas locales de la enfermedad que se han descrito como mas frecuentesen la edad pediátrica. El antecedente de traumatismo orientó a un primer diagnostico dehematoma renal. La repetición del cuadro clínico de dolor y la falta de evolución de laslesiones ecográficas aconsejó un control posterior, ampliado a TAC, a pesar de la ausenciade datos clínicos.

Aun cuando las formas difusas de pielonefritis xantogranulomatosas acompañadas delcortejo clínico/analítico y conocimiento de patología previa ayudan a su diagnostico desospecha, las formas aisladas, sobre todo asintomáticas, exigen el diagnostico diferencial96


con tumor renal siendo la cirugía el único tratamiento a contemplar y el estudio histológicoel que nos proporciona el diagnostico.

El pronóstico es bueno tras la nefrectomía, si bien la existencia de adherencias perirrenalespueden dificultar ésta con posteriores complicaciones, que no se dieron en nuestro paciente.

Este buen pronostico y el hecho de ser una patología exclusivamente renal y unilateralhacen dudar de que se trate de una patología con base inmunitaria.

Aun dada su rareza es un diagnostico a descartar ante un niño con dolor renal y hallazgosecográficos de absceso o masa renal aun en ausencia de litiasis y/o malformaciónurológica. [5]


Figura 4 Figura 5

Figura 1: Ecografía renal .- Lesión nodular, bien delimitada de bordes irregulares, contenido hipoecoico en suinterior y anillo ecogénico en la periferia, localizada en polo superior del riñón izquierdo.Figura 2: TAC abdominal.- Lesión quística en polo superior del riñón izquierdo, de crecimiento extrarrenal,pared gruesa hipocaptante y contenido líquido con algún tabique en su interior. Figura 3: Detalle del infiltrado celular en el que se aprecian células xantomatosas y ocasionales célulasgigantes multinucleadas (flecha) junto a elementos inflamatorios linfoides. H&E 250 x.Figura 4: Detalle microscópico del infiltrado celular mostrando abundantes células claras xantomatosas deaspecto espumoso, entremezcladas con ocasionales elementos inflamatorios mononucleados. H&E 250 x. Figura 5: Visión panorámica del área medular renal apreciándose una densa infiltración inflamatoria en sabanaque barre la estructura renal, apreciándose ya a este aumento áreas celulares de aspecto claro. H&E 100 x

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