BAB I

PENDAHULUAN

Neutropenia merupakan defisiensi neutrofil dan bentuk-bentuk batang dalam

sirkulasi yang didefinisikan sebagai angka neutrofil absolut (absolute neutrophil

count = ANC) kurang dari 1500/ml. ANC dihitung dari jumlah leukosit dan hitung

jenisnya. Penderita dengan neutropenia dapat tetap asimptomatik atau dapat

mengalami infeksi kulit dan membrane mukosa. Neutropenia disebabkan karena

perubahan dalam produksi sumsum tulang atau kehilangan neutrofil yang berlebihan

dari sirkulasi.1 Gangguan pembentukan neutrofil dapat terjadi akibat infiltrasi sel

ganas dan efek mielosupresif kemoterapi.2

Data European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)

tahun 1985-2000 mortalitas demam neutropenia 8,5%. Studi di Singapura

didapatkan mortalitas 8,8% sedangkan 48% angka kejadian demam neutropenia

terjadi di RS Dr. Hasan Sadikin, Bandung. 3 Sedikitnya 1/5 pasien dengan angka

neutrofil <100sel/mm3 memiliki bakteremia dan setengah dari pasien demam

neutropenia pernah atau sedang mengalami infeksi.4 Pada penelitian yang dilakukan

oleh Kamima K. et al di Departemen IKA RSCM, pada divisi Hematologi dan

Onkologi Anak sejak Januari sampai Juni 2009, dari 14 subjek penelitian dengan

leukemia limfoblastik akut (LLA) didapatkan 11 subjek dengan demam

neurtropenia.5

Demam merupakan salah satu gejala terpenting dari penyakit infeksi.2 Demam

neutropenia didefinisikan sebagai suhu tubuh 38°C atau lebih pada dua kali

pengukuran di aksila dengan interval minimal 2 jam pada keadaan pasien dengan

neutropenia (hitung netrofil absolute < 500sel/µl).6,7 Demam neutropenia merupakan

komplikasi yang sering dijumpai pada anak dengan keganasan yang sedang

menjalani kemoterapi.6,7 Kemoterapi sebagai salah satu penyebab neutropenia

menimbulkan demam pada 25%-40% kasus.2 Demam neutropenia merupakan

komplikasi dari pengobatan yang sering ditemukan pada anak dengan leukemia.7

1

Dalam keadaan neutropenia, infeksi bakterial dapat timbul dan berkembang sangat

cepat, dan merupakan kegawatdaruratan yang berpotensi mengancam jiwa,

diperlukan penangan cepat dan pemberian antibiotik yang tepat.2,6 Pada pasien

dengan neutropenia, gejala dan tanda inflamasi mungkin minimal dan bisa tidak

didapatkan sama sekali. 3

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. Neutrofil

Sistem imun dalam tubuh manusia memiliki fungsi, yaitu:

a. Melindungi tubuh dari invasi mikroorganisme; menghancurkan dan

menghilangkan mikroorganisme atau substansi asing yang masuk ke dalam

tubuh

b. Menghilangkan jaringan atau sel yang mati atau rusak (debris sel) untuk

perbaikan jaringan

c. Mengenal dan menghilangkan sel abnormal

Sasaran utama dari sistem imun pada tubuh ialah bakteri patogen, jamur,

protozoa bersel satu, parasit, dan virus.

Leukosit merupakan sel imun utama. Sel leukosit dapat dibagi menjadi dua

kelompok besar, yaitu fagosit dan limfosit. Fagosit terdiri dari granulosit

dan monosit. Granulosit terdiri dari tiga jenis sel, yaitu: neutrofil, eosinofil.8

Fungsi fagosit dan imunosit dalam melndungi tubuh terkait erat dengan dua

sistem protein terlarut dalam tubuh yaitu imunoglobulin dan komplemen.9

Protein ini juga dapat terlibat dalam penghancuran sel darah pada sejumlah

penyakit.8

Granulosit dan monosit dalam darah dibentuk dalam sumsum tulang dari

suatu sel prekursor yang sama. Dalam seri granulopoetik, sel progenitor,

mieloblas, promielosit, dan mielosit membentuk sekumpulan (pool) sel

mitotik atau proliferatif, sedangkan metamielosit, granulosit batang, dan

segmen membentuk kompartemen pematangan pasca mitosis. Sejumlah

besar neutrofil batang ditahan dalam sumsum tulang sebagai “pool

persediaan” atau kompartemen penyimpanan. Sumsum tulang biasanya

mengandung lebih banyak mieloid daripada eritroid dengan perbandingan

2:1 sampai 12:1, dengan proporsi terbesar berupa netrofil dan metamielosit.

3

Pada keadaan normal, kompartemen penyimpanan sumsum mengandung

10-15 kali dari jumlah granulosit yang ditemukan dalam sel darah tepi.

Setelah pelepasannya dari sumsum tulang, granulosit hanya menghabiskan

waktu 6-10 jam dalam darah sebelum berpindah ke dalam jaringan untuk

melaksanakan fungsi fagositiknya. Dalam aliran darah, terdapat dua

kelompok yang biasanya berukuran hampir sama-kelompok yang

bersirkulasi/circulating pool (termasuk dalam hitung darah) dan kelompok

yang di tepi/marginating pool (tidak termasuk dalam hitung darah).

Diperkirakan netrofil rata-rata menghabiskan waktu selama 4-5 hari dalam

jaringan sebelum dirusak selama kerja pertahanan atau akibat penuaan.9

a. Definisi

Neutrofil merupakan lekosit granular matur polimorfonuklear (inti sel

memiliki tiga hingga lima lobus yang dihubungkan oleh benang

kromatin tipis, dan sitoplasma mengandung granula halus); neutrofil

memiliki sifat kemotaksis, daya lekat pada kompleks imun, dan

fagositosis.10 Sel ini berdiameter 12-15 mm memiliki inti yang khas

padat terdiri atas sitoplasma pucat di antara 2 dan 5 lobus dengan

rangka tidak teratur dan mengandung banyak granula merah jambu

(azurofilik) atau merah lembayung.8 Granula dalam sitoplasma

dibedakan menjadi primer yang tampak pada stadium promielosit, dan

sekunder (spesifik) yang tampak pada periode mielosit dan dominan

pada neutrofil matur.9

4

b. Fungsi

Fungsi neutrofil dapat dibagi dalam 3 fase:

1) Kemotaksis (mobilisasi dan migrasi sel), sel fagosit akan ditarik ke

bakteri atau tempat peradangan yang mungkin terjadi karena ada zat

kemotaktik yang dibebaskan oleh jaringan yang rusak atau

komponen komplemen.9

2) Fagositosis, bahan asing (bakteri, jamur, dll) atau sel pejamii yang

mati atau rusak difagositosis. Pengenalan partikel asing dibantu

oleh opsonisasi dengan immunoglobulin atau komplemen karena

neutrofil tidak memiliki reseptor Fc dan C3b.9

3) Membunuh dan mencerna, terjadi melalui jalur bergantung-oksigen

atau tidak bergantung oksigen. Pada reaksi bergantung oksigen,

superoksida (O2-), hidrogen peroksida (H2O2), dan spesies oksigen

(O2) teraktivasi lainnya, dihasilkan dari O2 dan nikotinamida

adenine dinukleotida fosfat tereduksi (NADPH). Dalam neutrofil

H2O2 bereaksi dengan mieolopereoksidase dengan mieloperoksidase

dan halide intraselular untuk membunuh bakteri; mungkin juga

terdapat keterlibatan oksigen teraktivasi. Mekanisme mikrobisida

5

non-oksidatif melibatkan penurunan pH dalam vakuol fagosit

tempat dilepaskannya enzim lisosom.9

2. Demam Neutropenia

a. Definisi

Demam neutropenia didefinisikan sebagai suhu tubuh 38°C atau lebih

pada dua kali pengukuran di aksila dengan interval minimal 2 jam pada

keadaan pasien dengan neutropenia (hitung netrofil absolute <

500sel/µl).6,7

Demam merupakan tanda penting terjadinya infeksi pada pasien

neutropenia dan kebanyakan menjadi satu-satunya bukti telah terjadi

infeksi. Pola demam tidak spesifik dan tidak memiliki ciri khas pada

banyak proses infeksi atau bukan infeksi dan dapat ditekan dengan

pemberian antipiretik.10

Neutropenia merupakan defisiensi neutrofil dan bentuk-bentuk batang

dalam sirkulasi yang didefinisikan sebagai angka neutrofil absolut

(absolute neutrophil count = ANC) kurang dari 1500/ml. ANC dihitung

dari jumlah leukosit dan hitung jenisnya.1

Tabel 1. Jumlah absolut neutrofil dan klinis8

Jumlah absolut neutrofil (x109L) Resiko infeksi

>1,5 Normal

>1,0-1,5 Sedikit atau tidak ada resiko

>0,5-1,0 Ringan

>0.5 Klinis nyata

b. Etiologi dan Patofisiologi

Beberapa penyebab neutropenia pada bayi dan anak

i. Virus. Penyebab neutropenia paling sering pada masa anak adalah

infeksi virus. Virus yang sering menyebabkan neutropenia adalah

hepatitis A dan B, virus sinsitial saluran napas, influenza A dan B,

campak, rubela, dan varisela. Neutropenia terjadi selama 24-48 jam

6

pertama sakit dan menetap selama 3-6 hari sesuai dengan masa

viremia akut dan dapat merupakan akibat dari penyerangan kembali

neutrofil yang terimbas virus dari sirkulasi ke darah tepi, ke

pengumpulannya di dalam limpa atau organ retikuloendotelial

lainnya atau bertamnahnya pengambilan ke dalam jaringan

ekstraseluler yang rusak karena virus.1

ii. Nutrisi. Defisiensi vitamin B12, asam folat, atau tembaga dapat

menyebabkan neutropenia. Defisiensi tembaga tampak terkait

dengan produksi antibody anti-neutrofil, setelah penambahan

tembaga, titer antibodi menjadi negatif dan ANC kembali normal.1

iii. Bakteri. Kelompok bakteri yang dapat menyebabkan neutropenia

ialah Staphylococcus aureus, bruselosis, tularemia, riketsia,

salmonella tifi, Shigella sonnei, dan Mycobacterium tuberculosis.1

iv. Akibat Obat. Banyak zat terepeutik yang menyebabkan

neutropenia. Kebanyakan neutropenia akibat obat adalah karena

supresi sumsum tulang tergantung dosis atau induksi antibody anti

neutrofil terkait hapten. Fenotiazin, penisilin semisintetik, zat anti

inflamasi nonsteroid, derivat aminopirin, dan obat-obat antitiroid

paling sering terlibat. Penyembuhannya mulai dalam beberapa hari

sesudah penghentian obat dan didahului oleh munculnya monosit

dan neutrofili imatur dalam darah. Obat-obat sitotoksik yang

digunakan pada terapi kanker atau pada penekanan respons imun

secara teratur juga menyebabkan penekanan sumsum tulang yang

berarti menyebabkan status neutropenia.1 Neutropenia dapat

diinduksi melalui toksisitas langsung atau kerusakan yang

diperantarai oleh imun yang terjadi melalui tiga mekanisme, yaitu

antibodi berinterksi langsung dengan obat, antibodi berinteraksi

dengan antigen di cairan darah dan kompleks imun mengabsorbsi

sel permukaan, antibodi yang melapisi permukaan sel kemudian

bereaksi dengan antigen yang diberikan.9

7

Karakteristik pasien neutropenia yang menderita telah berubah sejak 30

tahun yang lalu. Secara tradisional, bakteri gram negatif merupakan

penyebab infeksi pada neutropenia, Dalam beberapa tahun terakhir ini,

penyebab neutropenia telah berubah dari bakteri gram negatif menjadi

bakteri gram positif, dilaporkan terjadi pada sekitar 63% dari isolate

yang dilaporkan oleh American National Cancer Institute Survey.11

Tabel 2. Jenis penyebab demam pada neutropenia11

Organisme Sering terjadi Jarang terjadi

Bakteri Gram positif

S. aureus Spesies Corynebacterium

Staphyllococcuscoagulase negative

Spesies Bacillus

Enterecoccus Spesies Clostridium

Streptococcus viridans

Bakteri Gram negatif

E. coli Spesies Enterobacter

K. pneumoniae Spesies Acinetobacter

P. aeruginosa Citrobacter freundiiSerretia marcescensSpesies Legionella

Mikobakteria M. fortuitumM. cheloneae

Fungi

C. albicans Mucor

Trichosporon

C. kruzei Rhizopus

Pseudoallescheria boydii

T. glabrata Fusarium

Cryptococcus

Spesies Aspergillus

Malassezia furfur

Virus Herpes simpleks CytomegalovirusVarisela-zoster

Parasit

Pneumocystis cariniiToxoplasma gondiiStrongyloides stercoralis

8

c. Terapi

Penundaan pemberian antibiotik pada pasien demam neutropenia

sampai adanya pembuktian bahwa infeksi telah benar terjadi

menyebabkan angka kematian meningkat. Pemberian antibiotik secara

empiric pada pasien demam neutropenia telah mulai dilakukan sejak

1970. Pendekatan terapi dengan cara ini telah menurunkan angka

kesakitan dan kemartian, yang menunjukkan pentingnya kewaspadaan

dan tindakan cepat serta tepat pada pasien demam neutropenia.11

Pedoman praktik klinis yang tersedia dalam penggunaan agen

antimikroba untuk pasien neutropenia dengan kanker menunjukkan

tidak adanya skema khusus, tidak ada obat khusus atau kombinasinya,

tidak ada waktu tertentu dalam pengobatan yang digunakan dalam

penanganan pasien dengan demam neutropenia.12

Penggunaan pedoman terapi empirik yang direkomendasikan dari

Infectious Diseases Soiety of America ditujukan untuk mencegah angka

kesakitan dan angka kematian dari bakteri patogen sampai didapatkan

hasil kultur darah untuk memberikan pengobatan antibiotik yang

sesuai.14

Tabel 3. Terapi antibiotik empiris.4

Monoterapi Terapi kombinasi

Sefalosforin antipseudomonal generasi

ketiga (Ceftazidime)

Piperacilin-tazobactam +

aminoglikosida

Sefalosforin generasi keempat

(Cefepime)

Asam Ticarcilin-clavulanic +

aminoglikosida

Carbapenem (imipenem-cilastatin atau

meropenem

Sefalosforin antipseudomonal +

aminoglikosida

Carbapenem + aminoglikosida

Penilaian resiko untuk komplikasi infeksi berat dievaluasi saat demam.

Penilaian resiko dapat menentukan pemberian terapi antibiotik empiris,

tempat perawatan, dan durasi pemberian antibiotik. Kebanyakan ahli

9

menilai pasien resiko tinggi memiliki prolong (>7 hari) dan profound

neutropenia (ANC ≤100 sel/mm3 setelah pemeberian kemoterapi

sitotoksik) dan kondisi penyerta termasuk didalamnya hipotensi,

pneumonia, nyeri abdominal, atau perubahan neurologik. Pasien

dengan risiko rendah termasuk yang memiliki periode neutropenia

singkat (≤7 hari) dengan atau tanpa komorbid, adalah kandidat untuk

terapi empiris oral. Pembagian klasifikasi secara formal menggunakan

Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk-Index

Score (MASCC) dengan pasien resiko tinggi memiliki skor <21, pasien

resiko rendah memiliki skor ≥21.

Tabel 4. Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk-Index

Score14

Karakteristik Skor

Fibril nerutropenia dengan atau tanpa gejala ringan 5

Tidak ada hipotensi (Sistolik >90mmHg) 5

Tidak ada obstruksi pulmonar kronik 4

Tumor padat atau keganasan hematologi tanpa infeksi fungal sebelumnya 4

Tidak ada dehidrasi yang memerlukan cairan parenteral 3

Fibril nerutropenia dengan gejala sedang 3

Pasien rawat jalan 3

Usia <60 tahun 2

Pasien dengan resiko tinggi memiliki neutropenia profound (ANC ≤

100 sel/mm3) dan >7 hari, adanya keadaan komorbid (ketidaktsabilan

hemodinamik, mukositis oral atau gastrointestinal yang menyebabkan

kesulitan menelan atau menyebabkan diare, gejala gastrointestinal,

perubahan neurologik atau status mental, infeksi kateter IV, infiltrat

paru atau hypoxemia), isufisiensi hepatik. Pasien dengan resioko

rendah mempunyai neutropenia yang akan membaik dalam 7 hari, tidak

adanya keadaan komorbid, dengan fungsi hepar dan ginjal yang

10

adekuat dan stabil. Pasien dengan resiko tinggi memerlukan perawatan

rumah sakit untuk pemberian antibiotik empiris secara intravena.14

Setelah pemberian antibiotik empiris, semua pasien neutropenia harus

dipantau respon, adverse effect, infeksi sekunder, dan kemungkinan

adanya organisme resisten. Perlu diingat bahwa terapi empiris

diberikan paling tidak selama 5 hari, jika dalam evaluasi pasien

neutropenia tetap demam maka perlu dilakukan penilaian ulang.14

Pasien dengan unexplained fever yang merespon terapi empiris dapat

mempertahankan pemberian regimen antibiotik yang diberikan hingga

11

ANC meningkat >500sel/mm3. Demam yang persisten pada keadaan

asimptomatik dan hemodinamik yang stabil bukan merupakan alasan

untuk penambahan antibiotik ataupun mengganti terapi antibiotik.

Penggantian monoterapi atau penambahan aminoglikosida dalam

regimen pengobatan tidak akan terlalu berguna, kecuali didapatkan

bukti klinis atau laboratorium untuk penggunaan spektrum luas. Jika

demam tetap ada selama >3 hari setelah terapi antibiotik empiris maka

perlu dilakukan pelacakan infeksi melalui kultur darah dan tes

diagnostik.14

Tabel 5. Indikasi penambahan antibiotik terhadap organisme gram negatif

dalam regimen terapi demam dan neutropenia.14

12

Ketidakstabilan hemodinamink atau bukti sepsis berat lainnya

Pneumonia yang terbukti secara radiologi

Hasil kultur darah positif untuk bakteri gram negatif

Hasil klinis yang dicurigai adanya infeksi terkait kateter

Adanya infeksi pada kulit atau jaringan lunak pada tempat manapun

Terdapat kolonisasi resisten-methicilin Staphyllococcus aureus, vancomycin-

resisten enterococcus, atau penicilin-resisten Streptococcus pneumoniae.

Mukositis berat

Pemberian antibiotik pada pasien yang memiliki infeksi secara klinis

ataupun adanya bukti mikrobiologik, sebaiknya bergantung pada

keadaan neutropenia (ANC ≥500sel/mm3) dan lebih lama jika

diperlukan. Pada unexplained fever direkomendasikan untuk memberi

regimen antibiotik hingga didapatkan adanya perbaikan dari sumsum

tulang. Pada pasien dengan Pemberian antifungal dapat

dipertimbangakan pada pasien resiko tinggi yang demam tetap ada

setelah 4-7 hari setelah pemberian terapi empiris.14

13

Penelitian membuktikan bahwa tidak ada perbedaan hasil pada

pemberian monoterapi dan terapi kombinasi. Pemberian obat

monoterapi yang direkomendasikan adalah yang memiliki spektrum

luas. Sefalosforin generasi ketiga dan keempat, dan carbapenem dapat

digunakan sebagai pilihan pengobatan.6,10

Terapi pemberian faktor hemtopoietik (G-CSF atau GM-CSF) dapat

dipertimbangkan pada pasien dengan resiko demam dan

neutropenianya ≥20%. Penggunaan profilaksis CSF’s mieloid

membuktikan adanya penurunan insiden demam neutropenia pada

beberapa studi dan juga berpengaruh dalam menurunkan angka

mortalitas yang berhubungan dengan infeksi atau sebab lainnya.

Guideline yang ada menyarankan untuk memberikan profilaksis CSF’s

pada demam neutropenia yang dikaitkan dengan regimen kemotrapi

14

dengan resiko ≥20%, kecuali jika pemberian terapi tersebut merupakan

terapi simptometik atau paliaatif, maka pengurangan dosis harus

dipertimbangkan. Jika resiko ≤10%, keuntungan yang diperoleh akan

lebih sedikit, dan pemberian CSF’s tidak direkomendasikan, jikapun

diberikan, maka harus dilakukan segera setelah kemoterapi selesai.

Pemberian CSF’s mieloid tidak disarankan dalam penambahan

pengobatan antibiotik pada demam neutropenia. Walaupun lama

neutropenia, durasi demam, dan lama perawatan rawat inap menjadi

minimal; keuntungan klinis nyata dari pemberian terapi CSF’s tidak

meyakinkan. Dari studi yang ada tidak ada yang memberikan angka

keuntungan survival dengan terapi CSF’s. Mempertibangkan biaya,

adverse effect, dan minimnya data klinis, penambahan G-CSF atau

GM-CSF pada onset demam dan neutropenia tidak direkomendasikan.14

d. Pengawasan

Pengawasan dan evaluasi terhadap pasien dengan demam neutropenia

setiap hari adalah penting. Pada umumnya menyangkut pemeriksaan

dan pencarian penyebab. Setidaknya 3-5 hari pengobatan antibiotik

diperlukan untuk menentukan keefektifan pengobatan. Pemberian

pengobatan empiris didasarkan apakah ada infeksi yang ditemukan,

atau kondisi klinis pasien yang memburuk. Faktor yang paling penting

dalam pemberhentian terapi antimikroba dalam demam neutropenia

ialah ANC.4

e. Pencegahan Infeksi

Penelitian yang dilakukan belakangan menunjukkan penurunan infeksi

dan demam dengan pemberian profilaksis flurokuinolon tapi tidak

berpengaruh dalam mengurangi angka mortalitas. Walaupun bukti

profilaksis telah mengurangi terjadinya infeksi, pedoman yang

digunakan tidak merekomendasikan untuk pemberian profilaksis,

karena pengawasan dari resistensi obat dengan pemberian golongan

15

spektrum luas dan tidak adanya pengaruh terhadap pengurangan angka

mortalitas.4

16

BAB III

PENUTUP

Demam neutropenia sebagai sindrom telah mengalami perubahan beberapa

tahun belakangan. Pengobaan antibiotic secara empirik pada seluruh pasien

neutropenia pada saat demam telah menjadi batu pijakan mendasar sebagai

penanganan infeksi. Perubahan pada antibiotik khusus yang digunakan sebagai

terapi regimen berdasarkan pada pola perubahan pathogen, kegawatdaruratan

organism resisten antibiotik, gejala klinis yang baru muncul, kemampuan obat baru.

Tidak ada antibiotik khusus, kombinasi atau durasi pemberian dari terapi yang

secara umum dapat dijadikan acuan untuk penaganan pasien dengan demam

neutropenia. Praktik klinis berdasarkan bukti dalam penanganan demam neutropenia

yang terus berkembang, membantu praktisi dalam membuat keputusan.

17