FARMAKOLOGI I

Oleh :Drs. Wiratmo, Apt.Program studi Farmasi Universitas Jember

OBAT ?ADALAH : suatu bahan atau paduan bahan yg dimaksudkan untuk digunakan dlm menetapkan diagnosis, mencegah, mengurangi, menghilangkan, menyembuhkan penyakit atau gejala penyakit, luka atau kelainan badaniah & rohaniah pd manusia atau hewan, memperelok badan atau bagian badan & alat kontrasepsi.

FARMAKOLOGIArea famakologi yang meliputi, absorpsi, distribusi, metabolisme (biotransformasi) dan ekskresi obat.(ADME)

ADMEAbsorpsi : transfer suatu obat dari tempat pemberian ke dalam aliran darah.

Distribusi : proses suatu senyawa obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke dalam interstisium (cairan ekstra sel) dan atau ke sel-sel jaringan

Eliminasi : metabolisme dan ekskresiEliminasi obat sebagian besar melalui hati dan ginjalMetabolisme : keseluruhan reaksi kimia biotransformasi baik pada zat-zat endogen maupun zat-zat eksogen yang terjadi secara enzimatik. Metabolisme obat mempunyai tujuan dasar mengubah zat dari aktif menjadi tidak aktif, dari kurang polar menjadi polar sehingga dapat dengan mudah diekskresikan melalui urin

Ekskresi obat adalah eliminasi terakhir obat atau metabolit dari sirkulasi sistemik melalui ginjal bersama urin, melalui keringat, melalui kulit dan air susu ibu

Rute pemberian obat :Enteraloral, sublingual, rektalParenteralintravaskuler, intramuskular, subkutanLain-laininhalasi, intranasal, intratekal, topikal, transdermal

Obat diabsorpsi obat dalam bentuk bebas didistribusikan melalui peredaran darah (metabolit, biotransformasi, ikatan protein plasma) menuju organ target berikatan dengan reseptor spesifik efek

Untuk terapi suatu obat yang bermanfaat, maka pemberian dosis yang cukup merupakan syarat. Pemberian dosis yang yang cukup berarti pemberian dosis sedemikian rupa sehingga mencapai efek yang diinginkan tanpa dosis yang berlebihan dan dengan demikian tanpa efek samping toksik yang seharusnya dicegah.

Efek terapi obat biasanya baru terlihat sesudah zat aktifnya melalui sistem pembuluh aorta, masuk ke hati dan kembali masuk dalam peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh jaringan badan. Efek dari obat ini dapat timbul akibat dari interaksi antara molekul obat dengan reseptor spesifik.

AbsorptionThe body is designed to prevent the ingestion of harmful substances e.g. drugsThree strategies for getting drugs into the bodyalter the physico-chemical properties of drugchange the formulation of drugadminister by various routes

AbsorptionFAKTOR2 YG MEMPENGARUHI ABSORPSI OBAT

Factors affecting drug absorptionkepatuhan (Compliance)makanan (Food)formulasi (Formulation)Cara pemberian (Route of administration)Lack of specific receptor needed for absorption

Faktor yg mempengaruhi absorpsi :1.Kelarutan obat.2.Kemampuan obat melalui sel membran.3.Konsentrasi obat.4.Sirkulasi pada letak absorpsi.5.Luas permukaan kontak obat.6.Bentuk sediaan obat.7.Route cara pemberian obat.

Transport obat dari sal. cernaPassive diffusion(tergantung pada perbedaan kadar)Limits: size and shape of drug molecule lipid solubility of drug degree drug is ionized (charged)

Transport aktif :Cara masuk obat dengan melibatkan protein2 karier terutama yang terentang pada membran sel.Transport aktif bersifat tergantung energi dan dijalankan oleh hidrolisis adenosin Trifosfat. (mampu melawan gradien kadar).

Efek pH pada absorpsiKebanyakan obat berupa asam lemah dan basa lemahSuatu obat lebih mudah melewati suatu membran jika tidak bermuatan. Untuk asam lemah HA tidak bermuatan dapat menembus melalui membran sel dan ion A- tidak . Untuk basa lemah bentuk tak bermuatan adalah B dapat menembus membran sel tetapi BH+ tdk.Konsentrasi efektif dari bentuk permeable masing2 obat pd tempat absorpsinya ditentukan oleh konsentrasi relatif dari bentuk2 ini.

Selanjutnya , ratio antara dua bentuk ini ditentukan oleh pH pada tempat absorpsi dan kekuatan asam lemah atau basa lemah yg dinyatakan oleh nilai pKa pKa > makin kuat basanya.Keseimbangan distribusi dicapai bila bentuk obat yang permeable mencapai suatu konsentrasi yg sama di seluruh cairan tubuh.Obat2 yg sangat larut lemak secara cepat menyeberangi membran dan sering memasuki jaringan dengan suatu kecepatan yg ditentukan oleh aliran darah.

Weak acids and weak bases

HA H+ + A- B + HCl BH+ + Cl-[ UI ] [ I ] [ UI ] [ I ]pKa=pH+log(HA/A-) pKa=pH+log(BH+/B)pKa = 4.5 (a weak acid)100 = [ UI ][ UI ] = 100pH = 2pH = 7.40.1 = [ I ][ I ] = 9990100.1 = total drug = 10090

Site of drug absorptionMalabsorption syndromes

GI motility

Inactivation of drug in gut or liver

Pre-existing medical conditions

Drug interactions

BioavailabilityThe fraction of the administered dose that reaches the systemic circulation of the patientAffected by:Dosage formDissolution and absorption of drugRoute of administrationStability of the drug in the GI tract (if oral route)Extent of drug metabolism before reaching systemic circulationPresence of food/drugs in GI tract1.Metabolisme first pass pada hati2.Kelarutan obat.3.Tidak stabil secara kimiawi.4. Sifat formulasi obat

BIOAVAILLABILITY(Ketersediaan Hayati)Fraksi obat yang diberikan yang mencapai sirkulasi sitemik.Contoh : obat 100 mg diberikan peroral, diabsorpsi 70 mg, maka ketersediaan hayatinya 70% (F)

Bioavailability

DoseDestroyed in gutNotabsorbed Destroyed by gut wallDestroyedby livertosystemiccirculation

Penentuan BioavailabilityBioavailability ditentukan dg cara membandingkan kadar2 plasma suatu obat setelah suatu pemberian khusus (po) dengan kadar2 plasma obat yg dicapai melalui suntikan (IV) po obat masuk sirkulasi sistemik sebagianiv semua obat masuk sirkulasi sistemik

BIOEKUIVALENDua obat yang terkait adalah bioekuivalen jika menunjukkan bioavailability yang sebanding dan mencapai konsentrasi puncak dalam darah dalam waktu yang sama. Dua obat terkait dengan perbedaan bioavailability yang significant disebut BIO-INEKUIVALEN.

EKUIVALEN TERAPEUTIKDua obat yg sama adalah ekuivalen secara terapetik jika mempunyai efikasi dan keamanan yang sebanding (efektivitas klinis sering tergantung kepada konsentrasi maksimum obat dalam serum dan waktu yg dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi puncak setelah pemberian obat tsb. Oleh karena itu, dua obat yang bioekuivalen bisa juga tidak ekuivalen secara terapeutik).

Bioavailability Factor (F)Estimates the EXTENT of absorptionDoes not consider the RATE of absorption

Amount of drug reaching systemic circulation = (F) x (dose)

Example same drug, 3 different formulations could have same bioavailability

Plasma concIVOral - SROral not S/RTime

Significance

Bioavailability when changing from IV to oral route of administrationDrugIVOralCiprofloxacin100%> 90%Fluconazole100%> 90%

KURVA KADAR DALAM PLASMA-WAKTUkurva kadar dalam plasma-waktu dihasilkan dengan mengukur konsentrasi obat dalam cuplikan plasma yang diambil dalam berbagai jarak waktu setelah pemberian suatu produk obat.Konsetrasi tiap obat dalam tiap cuplikan plasma digambar pada koordinat terhadap waktu pengambilan cuplikan plasma.Selama terjadi absorpsi juga terjadi proses didtribusi dan eliminasi.

Kurva kadar dalam plasma-waktu secara umum

MEC (Minimum Effective Concentration) : konsentrasi efektif minimum suatu obat untuk menimbulkan efek. konsentrasi obat yang diperlukan oleh reesptor untuk menghasilkan efek farmakologik yang diinginkan.MTC (Minimum Toxic Concentration) : konsentrasi toksik minimum suatu obatkonsentrasi obat yang diperlukan untuk mulai menghasilkan suatu efek toksik.Waktu mula kerja : waktu yang diperlukan untuk mencapai MEC

Intensitas efek farmakologik sebanding dengan jumlah reseptor obat yang ditempati, dimana konsentrasi obat dalam plasma yang lebih tinggi menghasilkan respon farmakologik yang lebih besar sampai maksimum.Lama kerja : selisih waktu antara waktu mula kerja obat dan waktu yang diperlukan obat turun kembali ke MEC.AUC (Area Under Curve) : jumlah obat yang terabsorpsi secara sistemik.

KURVA KADAR DALAM PLASMA-WAKTUkurva kadar dalam plasma-waktu dihasilkan dengan mengukur konsentrasi obat dalam cuplikan plasma yang diambil dalam berbagai jarak waktu setelah pemberian suatu produk obat.Konsetrasi tiap obat dalam tiap cuplikan plasma digambar pada koordinat terhadap waktu pengambilan cuplikan plasma.Selama terjadi absorpsi juga terjadi proses didtribusi dan eliminasi.

Kurva kadar dalam plasma-waktu secara umum

MEC (Minimum Effective Concentration) : konsentrasi efektif minimum suatu obat untuk menimbulkan efek. konsentrasi obat yang diperlukan oleh reesptor untuk menghasilkan efek farmakologik yang diinginkan.MTC (Minimum Toxic Concentration) : konsentrasi toksik minimum suatu obatkonsentrasi obat yang diperlukan untuk mulai menghasilkan suatu efek toksik.Waktu mula kerja : waktu yang diperlukan untuk mencapai MEC

Intensitas efek farmakologik sebanding dengan jumlah reseptor obat yang ditempati, dimana konsentrasi obat dalam plasma yang lebih tinggi menghasilkan respon farmakologik yang lebih besar sampai maksimum.Lama kerja : selisih waktu antara waktu mula kerja obat dan waktu yang diperlukan obat turun kembali ke MEC.AUC (Area Under Curve) : jumlah obat yang terabsorpsi secara sistemik.

Efikasi dan PotensiEfikasi : respon maksimal yang dihasilkan oleh suatu obat. Efikasi tergantung pada jumlah kompleks obat-reseptor yang terbentuk dan efisiensi reseptor yang diaktifkan dalam menghasilkan suatu kerja seluler.

Potensi/konsentrasi dosis efektif adalah ukuran berapa banyak obat dibutuhkan untuk menghasilkan respon tertentu. Semakin rendah dosis yang dibutuhkan untuk suatu reapon yang diberikan, makin poten obat tersebut. Potensi sering dinyatakan dengan : ` ED50 (dosis obat yang diberikan untuk mencapai 50% dari respon maksimal). Obat dengan ED50 yang rendah lebih poten daripada obat dengan ED50 yang lebih besar.

Distribution

Factors affecting drug distribution1. Plasma protein bindingCompetition for protein binding sites ---- Pengikatan yg reversible pada protein plasma membuat obat dalam bentuk yg tidak dapat berdifusi dan memperlambat transfernya keluar dari vaskular. Pengikatan bersifat nonselektif secara struktur kimia dan berlangsung pada sisi protein dg senyawa endogen seperti bilirubin (menempel). Albumin plasma adalah protein pengikat obat yg utama dan dapat bertindak sebagai reservoir obat.

2. Regional blood flowKecepatan aliran darah kapiler jaringan sangat bervariasi sebagai akibat dari distribusi output jantung yg tidak sama ke berbagai organ(otak, hati, ginjal > otot rangka) Reduced blood flow e.g. diabeticsEnhanced blood flow e.g. liver

3. Permeabilitas membranPermeabilitas membran ditentukan oleh struktur kapiler dan sifat kimia dari obat tersebut.Struktur kapilerSangat bervariasi dlm hal fraksi membran basalis yg terlihat di antara celah sempit antara sel-sel endotel.

Otak : kontinue dan tdk ada celah.Hati & limpa : kapiler yg terputus-putus protein plasma yg besar dapat melewati celah tsb.Sawar darah Otak : Untuk memasukinya obat2 harus melewati sel2 endothel kapiler sistim saraf pusat (CNS) atau ditransfer secara TRANSPORT AKTIF.Struktur obat.Sifat kimia obat sangat mempengaruhi kemampuannya untuk menembus membran sel.

Blood-Brain Barrier xx

1.6

Plasma Protein BindingMany drugs bound to circulating plasma proteins such as albuminOnly free drug can act at receptor site

Example

Drug 20% boundReduction of 5% in bound drugUnbound plasma concentration increases from 80% to 85% (negligible)

Drug 95% bound (e.g. phenytoin)Reduction of 5% in bound drugUnbound plasma concentration increases from 5% to 10% (significant)

If drug is widely distributed in tissues, the increase in unbound drug is rapidly redistributed to body tissues and unbound plasma concentration rapidly returns to negligible amount

Effect of a change in plasma protein bindingDrug with low plasma protein binding

Effect of a change in plasma protein bindingIf the plasma protein level drops:

Change in the unbound fraction isnegligible

Effect of a change in plasma protein bindingDrug with high plasma protein binding

Effect of a change in plasma protein bindingIf plasma protein level drops:

Change in the unbound fraction issignificant

Drug distribution Drug Transport Across Membranes

Most important factor in achieving active dose at site of action (e.g., brain)

Drug must pass through many cell membranes(Cells in gut, blood vessels, neurons)

Mechanism of transport

Passive diffusion

Limits: size and shape of drug molecule lipid solubility of drug degree drug is ionized (charged)

Lipid solubilityIonization is the major factor:When drugs are ionized (charged) they become much less lipid soluble, and drugs tend to become ionized when dissolved in solution

More ionized > less lipid soluble > less absorption > less effect

Degree of ionizationMajor factors:Is the drug a weak acid or weak base

(most drugs are weak acids or bases)

Is the solvent an acid or a base

(drugs that are weak acids ionize more in basic [alkaline] environments, and drugs that are weak bases ionize more in acidic environments)

Ion trapping - aspirinAspirin is a weak acid with a pKa of 3.5in stomach (pH 2-3), most aspirin not ionizedin intestine (pH 5-6), more ionized

aspirin better absorbed from stomachin blood (pH 7.4), most ionized

once aspirin moves from stomach to blood is trapped in blood (not move easily from blood back to stomach)

VOLUME DISTRIBUSIadalah suatu volume cairan hipotesis dg obat tersebar ke dalamnya.Kompartemen dalam tubuh.Kompartemen plasmaObat ---- BM besar --- terikat kuat protein plasma ---- obat tersebut terperangkap di dlm vaskular.Cairan EkstraselularObat ---- BM rendah --- bersifat hidrofilik --- dapat menembus celah sempit dari endotel kapiler ------ masuk ke dalam cairan interstisial.Cairan tubuh total Obat --- BM rendah & hidrofobik - cairan intraselulerTempat-tempat lain.Fetus ------ kehamilan.

Imagine the body was a bucket:

VOLUME DISTRIBUSI YG NYATAPENENTUAN VdTANPA ELIMINASIObat ---- iv ---- 100 % masuk vascular , lalu dari plasma terdistribusi ke interstisium dan dalam sel2. --- akibatnya kadar plasma berkurang menurut waktu. Untuk lebih sederhana diasumsikan tanpa eliminasi --- balance.Kadar dlm vaskular = jumlah total obat yg diberikan dibagi volume obat yang terdistribusi (Vd).

Cp=kadar plasma obat D=Dosis Vd=Volume distribusiCp = D/Vd atau Vd = D/CpContoh : Jika obat X 25 mg diberika iv dan kadar dlm plasma adalah 1,0 mg/L .

Maka Vd = 25 mg/1.0 mg/L = 25 L

VOLUME DISTRIBUSI DG ELIMINASIFakta! Obat2 dieliminasi dari tubuh. Suatu grafik kadar plasma vs waktu menunjukkan dua fase :1. Penurunan Cp --- oleh fase distribusi --- Cepat.2. Penurunan Cp --- oleh fase eliminasi --- lambatKecepatan eliminasi obat biasanya proporsional dg kadar obat ARTINYA kecepatan eliminasi sebagian besar obat bersifat first order dan menunjukkan hubungan linier dg waktu. Jika ln C digrafikkan vs waktu.

DISTRIBUSI OBAT YG TIDAK MERATA ANTARA KOMPARTEMENVd menganggap bahwa obat terdistribusi secara uniform dalam suatu kompartemen tunggal. Tetapi sebagian besar obat2 terdistribusi secara tidak merata ke dalam beberapa kompartemen dan Vd tidak menjelaskan suatu volume yg nyata tetapi mencerminkan perbandingan obat dlm ruang ekstraplasma dg yg di dalam ruang plasma.

EFEK Vd BESAR THD t1/2 (waktu paruh)Vd yg besar mempunyai pengaruh yg penting thd waktu paruh suatu obat. Why ?Sebab eliminasi suatu obat tergantung pada jumlah obat yg masuk ke organ2 yg terjadi metabolisme (hati,ginjal) persatuan waktu. Masuknya obat ke organ2 eliminasi bergantung tdk hanya pada aliran darah tetapi juga pada fraksi obat yg ada dlm plasma.Jika Vd besar sebagian besar obat dlm ruangan ekstraplasmik dan tdk tersedia untuk alat2 ekskresi. Oleh karena itu setiap faktor yg meningkatkan Vd dpt menyebabkan perpanjangan t1/2 (waktu paruh)

Hubungan PEMINDAHAN OBAT dg VdHubungan pemindahan obat dari albumin tergantung pada Vd dan indeks terapeutik. Jika Vd >>> obat yg dipindahkan dari albumin terdistribusi ke perifer dan perub. Kadar obat bebas dlm plasma tdk bermakna.Jika Vd

METABOLISME OBATObat2 penting sering dieliminasikan oleh biotransformasi dan/atau ekskresi ke dalam urine atau empedu. Hati adalah tempat utama metabolisme obat, tetapi obat2 tertentu dapat mengalami biotransforamsi didlm jaringan2 lain.Beberapa obat diberikan dalam bentuk senyawa tidak aktif (pro-drug) dan harus dimetabolisme menjadi bentuk aktifnya.

KINETIKA DARI METABOLISME1. KINETIK FIRST ORDER :Transformasi obat secara metabolisme dikatalisis oleh enzim2 dan sebagian besar dari reaksi2 mengikuti kinetik Michaelis-Menten.v = Kecepatan metab. Obat = vmax (C)/Km.+ (C)Pada kebanyakan situasi klinis. (C) jauh lebih kecil dibanding dg Konstanta Mechaelis/Km dan persamaannya menjadi : v = vmax (C)/Km.Yaitu kecepatan metabolisme obat secara langsung proporsional thd kadar obat bebas dan kinetik first order diobservasi. Artinya suatu fraksi yg tetap dari obat dimetab. Per satuan waktu.

2. Kinetik zero-order.Dg sejumlah obat seperti Aspirin, etanol dan Fenitoin, dosis2 sangat besar sehingga (C) jauh lebih besar dari Km dan persamaan kecepatan menjadi : v = vmax (C)/ (C) = vmax

Enzim mengalami kejenuhan oleh suatu konsentrasi obat bebas yg tinggi dan kecepatan metabolisme tetap konstan sepanjang waktu. Ini disebut sebagai KINETIK ZERO ORDER/non linier. Suatu jumlah obat yg konstan dimetabolisme persatuan waktu.

REAKSI-REAKSI METABOLISME OBATGinjal Tdk dpt mengeliminasi obat2 yg lipofilik sebab obat2 tsb mudah menembus membran sel dan diabsorpsi kembali dalam tubulus distal. Obat2 yg larut lemak pertama2 hrs dimetabolisme dalam hati yg menggunakan dua set reaksi disebut fase I dan Fase II

The liver

portalvenousbloodsystemicarterialbloodbilevenous bloodHepatocytessmoothendoplasmicreticulummicrosomescontain cytochrome P450dependent mixed function oxidases

Cytochrome P450 dependent mixed function oxidases

microsomeDRUGMETABOLITEO2NADPHH+NADP+WATER=DRUG+O

Reaksi-reaksi fase I berfungsi untuk mengubah molekul lipofilik menjadi molekul yang lebih polar.Reaksi fase I yg menggunakan sistem P-450 Reaksi fase ini paling sering terlibat dalam metabolisme obat.Reaksi fase I yg tdk melibatkan sistem P-450. Reaksi ini meliputi oksidasi amin (Katekolamin,histamin), dehidrogenasi alkohol (etanol) dan hidrolisis.

Hydroxylation -CH2CH3 -CH2CH2OHOxidation -CH2OH -CHO -COOH O-de-alkylation -CH2OCH2- -CH2OH + -CHO N-de-alkylation -N(CH3)2 -NHCH3 + CH3OH N-oxidation -NH2 -NHOHOxidative deamination -CH2CHCH3 | -CHCOCH3 + NH3 NH2 PHASE 1 reactions

Reaksi-reaksi fase II berfungsi untuk menggabungkan (konjugasi) dg suatu substrat endogen seperti asam glukuronat, asam sulfurat atau asam amino menghasilkan senyawa yg polar --- biasanya lebih larut dalam air yg paling sering bersifat tidak aktif secara terapetik.Reaksi2 fase II ini merupakan lanjutan dari reaksi fase I

PHASE 2 reactions(not all in liver) CONJUGATIONS-OH, -SH, -COOH, -CONH with glucuronic acid to give glucuronides-OH with sulphate to give sulphates-NH2, -CONH2, aminoacids, sulpha drugs with acetyl- to give acetylated derivatives-halo, -nitrate, epoxide, sulphate with glutathione to give glutathione conjugates

all tend to be less lipid soluble and therefore better excreted (less well reabsorbed)

SISTEM ENZIM SITOKROM P450Sitokrom P450 merupakan sistem enzim yang akan memetabolisme senyawa lipofilik, baik senyawa endogen maupun senyawa eksogen.

Enzim ini akan mengkatalisis :Hidroksilasi sederhana atom karbon atau metilMenambahkan gugus hidroksil ke dalam metilen dari alkanaHidroksilasi cincin aromatik untuk membentuk fenolMenambah atom oksigen pada ikatan rangkap membentuk epoksida

Dealkilasi, oksigen dimasukkan di ikatan C-H, produknya tidak stabil, sehingga mengalami penataan ulang menjadi alkohol primer, amin atau gugus sulfhidril Oksidasi nitrogen, sulfur, fosfor, dehalogenasi.

XENOBIOTIK YANG DIMETABOLISME SITOKROM P450REAKSI1.Hidroksilasi alifatik

2.Hidroksilasi aromatik3.Epoksidasi4.Dealkilasi5.O-deaminasi6.N atau S-oksidasiCONTOHPentobarbital,Asam valproatAsetanilidBenzen, Benzo[a]pirenAminofirin,FenacetinAmfetaminKlorpromasin

7.Dehalogenasi8.Oksidasi alkoholHalotanEtanol

ENZIM YANG MEMETABOLISME XENOBIOTIKTipe reaksi OKSIDASI :SITOKROM P450,substratnya : ToluenALKOHOL DEHIDROGENASE , substratnya : EtilalkoholFLAVIN-MONOOKSIGENASE, substratnya : Dimetilanilin

Tipe reaksi REDUKSI , enzimnya Keton reduktase , substratnya : Metirapon

Tipe reaksi HIDRASI , enzimnya Epoksid hidrolase , substratnya : Benzo[a]piren-7,8-epoksid

Tipe reaksi HIDROLISIS , enzimnya Esterase , substratnya : Prokain

Tipe reaksi KONJUGASI :UDP-glukuroniltransferase , substratnya : AsetaminofenSulfoniltransferase , substratnya : BethanaftolN-asetiltransferase , substratnya : SulfanilamidMetiltransferase , substratnya : TiourasilGlutationtransferase , substratnya : Asetaminofen

Sitokrom P450 membuat senyawa berkurang aktivitas farmakologi atau toksisitasnya sehingga siap diekskresikan melalui urin atau bile liverKadang hasil metabolisme oleh sitokrom P450 menghasilkan senyawa yang memiliki toksisitas lebih tinggi dari senyawa asalnya.

Contoh xenobiotik yang memerlukan perhatian khusus karena metabolitnya lebih toksik adalah benzo[a]piren

Benzo[a]piren adalah polutan yang berasal dari pembakaran bahan bakar minyak, rokok, makanan yang dibakar, dan produk samping industri

Benzo[a]piren akan berikatan dengan reseptor aril hidrokarbon dan kemudian menginduksi sitokrom P450 (subfamili 1A) yang akan meningkatkan metabolisme benzo[a]piren itu sendiri.

Salah satu sisi dari molekul benzo[a]piren akan terhidroksilasi membentuk beberapa senyawa yang berbeda.

Salah satu jalur metabolismenya membentuk senyawa karsinogen yang lebih poten daripada benzo[a]piren sendiri.

Benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksida adalah hasil metabolisme benzo[a]piren dengan potensi toksistas yang besar.

Reaksinya adalah :1. Sitokrom P450 mengkatalisis epoksidasi pada posisi 7,8 cincin benzo[a]piren2. Hidrolisis senyawa vinil terhidroksilasi menjadi benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol

3. Kemudian terjadi reaksi epoksidasi membentuk benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksid

Senyawa awal benzo[a]piren merupakan karsinogen lemah.Metabolisme membentuk senyawa baru dengan potensi karsinogen yang lebih besar.

Pembentukan senyawa toksik oleh sitokrom P450 tidak kemudian serta merta menyebabkan sel menjadi rusak dan menimbulkan kanker.Ada beberapa faktor lain yang mempengaruhi apakah senyawa toksik tersebut akan merusak sel atau tidak ?

Blood-Brain BarrierLimits the ability of drugs to reach the brain, even when they can reach other tissues

Excretion

Factors affecting drug excretionRenal function affects elimination of drugs excreted unchanged via kidneys

ELIMINASIPembuangan obat keluar tubuh bisa terjadi melalui berbagai jalan, yg terpenting adalah melalui ginjal ke dalam air kemih.Jalan lainnya termasuk empedu, usus, paru2 atau susu pada ibu2 yg menyusui. Seorang penderita dg gagal ginjal bisa mengalami DIALISIS ekstrakorporal yg akan mengeluarkan molekul kecil seperti obat-obat.

Eliminasi melalui ginjal (ekskresi)1.obat2 masuk ginjal melalui arteri renalis yg terbagi membentuk suatu anyaman kapiler glomeruli. Obat bebas (unbound) mengalir melalui celah kapiler ke dalam ruang Bowman sebagai bagian filtrat glomeruli. Kecepatan filtrasi glomeruli (GFR = 125/menit) secara normal sekitar 20 % dari aliran plasma ginjal (RPF=600 ml/menit). Kelarutan dlm lipid dan pH tidak mempengaruhi jalannya obat ke dlm filtrat glomeruli.

2.Sekresi tubuli proksimalObat yg tidak ditransfer ke dalam filtrat glomeruli meninggalkan glomeruli melalui eferens yg membagi diri membentuk suatu anyaman kapiler mengelilingi lumen nefron di tubuli proksimal. Sekresi terutama terjadi di tubuli proksimal oleh dua sistem transport aktif yg membutuhkan energi. Satu untuk transport anion2 (misalnya : bentuk asam2 lemah diprotonasi). Dan satu untuk kation2 (bentuk basa lemah terprotonasi). Setiap sistem transport ini menunjukkan suatu spesifisitas yg rendah dan dapat terjadi transport banyak persenyawaan. Jadi, kompetisi diantara obat2 untuk mengikat carrier dapat terjadi di dalam tiap sistem transport tersebut.

3. REABSORPSI TUBULI DISTALSewaktu obat bergerak ke arah tubuli distalis, kadarnya meningkat dan melampaui kadar di ruang perivaskular. Obat tsb jika tidak bermuatan bisa berdifusi keluar lumen nefron kembali ke dalam sirkulasi sistemik. Manipulasi pH urine untuk meningkatkan bentuk ionisasi obat dalam lumen bisa digunakan utk mengurangi jumlah obat yg berdifusi kembali ke sirkulasi sistemik dan karenanya meningkatkan bersihan obat yg tdk diinginkan.

Contoh : seorang pasien overdosis Fenobarbital dapat diberi bikarbonat yg menyebabkan alkalinisasi urine dan menahan obat tetap terionisasi sehingga mengurangi reabsorpsi fenobarbital.4. PERANAN METABOLISMESebagian besar obat lipofilik dan berdifusi keluar tubuli ginjal ketika kadar obat didalam filtrat menjadi lebih besar daripada kadarnya di ruangan perivaskular. Untuk meminimalkan reabsorpsi ini, obat diubah oleh tubuh menjadi lebih polar menggunakan dua jenis reaksi (FaseI & II).

ASPEK KUATITATIF ELIMINASI OBAT MELALUI GINJAL.Bersihan plasma dinyatakan sbg volume plasma yg dibersihkan dari obat dlm satuan waktu, misalnya dalam ml/menit.Bersihan = jumlah aliran plasma ginjal dikalikan dg ratio ekstraksi, dan karena ini biasanya tdk berubah2 menurut waktu, maka bersihan adalah konstan.

1. Ratio ekstraksi adalah penurunan kadar obat dlm plasma dari darah arteri ke darah vena ginjal. Obat2 masuk ginjal dg kadar C1 dan keluar ginjal dg kadar C2. Ratio ekstraksi = C2/C1Kecepatan ekskresi:Kecepatan ekskresi = (bersihan)(kadar plasma)

Eliminasi dari suatu obat biasanya mengikuti kinetik-first-order dan kadar obat dlm plasma turun secara eksponensial menurut waktu. Ini bisa digunakan untuk menentukan waktu paruh obat .t1/2 = 0,693 V/CL

Bersihan tubuh total(Clearence Total)Bersihan tubuh (sistemik) total adalah jumlah bersihan dari berbagai organ yg memetabolisme obat dan organ yg mengeliminasi obat. Ginjal adalah organ ekskresi utama, tetapi hati juga berperan dlm menghilangkan obat melalui metab. dan atau ekskresi ke dalam empedu. Beberapa obat bisa juga direabsorpsi melalui sirkulasi enterohepatik sehingga memperpanjang t1/2 nya.CLtotal = CLhepatik + CLginjal + CLparu + CLlain

Sangat tdk mungkin mengukur dan menjumlahkan bersihan2 ini . Tetapi bersihan total dapat dihasilkan dari persamaan berikut.

CL = ke. Vd

Volume Distribusi dan Waktu paruh obatWaktu paruh suatu obat berbanding terbalik dg bersihan dan secara langsung proporsional terhadap Volume Distribusi.

t1/2 = 0,693 Vd / CLtotal

Factors affecting drug excretionMain site of drug excretion:KIDNEYS

Impaired renal function = impaired drug excretionif drug is mainly renally excretedDrugs also excreted in bile, sweat, lungs, breast milk,

tears, genital secretions, saliva

Example

Drug 20% boundReduction of 5% in bound drugUnbound plasma concentration increases from 80% to 85% (negligible)

Drug 95% bound (e.g. phenytoin)Reduction of 5% in bound drugUnbound plasma concentration increases from 5% to 10% (significant)

If drug is widely distributed in tissues, the increase in unbound drug is rapidly redistributed to body tissues and unbound plasma concentration rapidly returns to negligible amount