HUBUNGAN STRUKTUR, HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN

PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN EKSKRESI OBATDAN EKSKRESI OBAT

Proses absorpsi dan distribusi obatAbsorpsi Distribusi

m.b. m.b. m.b. (membran biologis)

O O O O + R (OR)

+ + +

P P P (Protein)

(OP) (OP) (OP)

Respons biologis

Cairan intra- vaskular

Cairan inter- stisial

Cairan inter- seluler

Obat

Reseptor

Kompleks

m.b. = membran biologis, O = Obat, P = Protein, R = Reseptor, (OR) = kompleks obat-reseptor dan (OP) = kompleks obat-protein

Fasa-fasa penting dalam kerja obatPabrikasi

Saluran cerna

Bentuk sediaan

Peredaran darah

Obat bebas Jaringan

Protein plasma

Reseptor

MetabolismeEkskresi

(Depo)

per oral, rektal

(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)

per i.m. per i.v.

Absorpsi(ketersediaan hayati)

Respons biologis

bioinaktivasi

bioaktivasi

- Fasa farmasetik

- Fasa farmakodinamik- Fasa farmakokinetik (ADME)

(formulasi, dosis)

Toksisitas

Hubungan perubahan pH dengan % bentuk molekul

Bentuk mol. obat mudah larut dalam lemak mudah menembus membran biologis jumlah yang berinteraksi dengan reseptor besar aktivitas biologis besar pula

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Asam lemah Basa lemah

pH

% Bentuk Molekul

100

50

Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna

Distribusi teoritis senyawa amin aromatik (AR-NH2, pKa = 4,0) dalam saluran cerna

Lemakmembran

Lambung

Usus

(pH = 1 - 3)

(pH = 5 - 8)

P l a s m a( pH = 7,4)

Ar-NH2

Ar-NH2

Ar-NH3+

Ar-NH3+

Ar-NH2

Ar-NH2

Ar-NH2

Ar-NH3+

per oral

Hubungan pKa dengan fraksi obat terionisasi (Ci) dan yang tidak terionisasi (bentuk molekul = Cu) dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hasselbalch :

 Untuk asam lemah :

  pKa = pH + log Cu/Ci

Contoh :

  RCOOH RCOO- + H+

  pKa = pH + log (RCOOH)/(RCOO-)

 Untuk basa lemah :

 pKa = pH + log Ci/Cu

Contoh :

  RNH3+ RNH2 + H+

  pKa = pH + log (RNH3+)/(RNH2)

Perbandingan absorpsi beberapa obat yang bersifat asam Perbandingan absorpsi beberapa obat yang bersifat asam atau basa pada berbagai pH di lambung dan usus halus tikusatau basa pada berbagai pH di lambung dan usus halus tikus

Obat pKapH 1 pH 8 pH 4 pH 8

Asam

Asam salisilat 3,0 61 13 64 10

Asetosal 3,5 35 - 41 -

Tiopental 7,6 46 34 - -

Fenol 9,9 40 40 - -

Asam benzoat 4,2 - - 62 5

Asam sulfonat - 0 0 0 0

Basa

Anilin 4,6 6 56 40 61

p-Toluidin 5,3 0 47 30 64

Aminopirin 5,0 - - 21 52

Kuinin 8,4 - 18 9 54

Benzalkonium klorida - 0 0 0 0

% AbsorpsiLambung Tikus Usus Halus Tikus

Hubungan koefisien partisi kloroform/air (P) dan prosen absorpsi bentuk molekul asam dan basa

Nama Obat P*) % Absorpsi

Tiopental 100 67

Anilin 26,4 54

Asetanilid 7,6 43

Asetosal 2,0 21

Asam barbiturat 0,008 5

Manitol < 0,002 < 2

P , Kelarutan dalam lemak Absorbsi bentuk molekul

Interaksi Obat dengan Biopolimer

mempengaruhi awal kerja, masa kerja dan besar efek biologis obat

• Interaksi Tidak Khas

• Interaksi Khas

Interaksi tidak khas

interaksi obat dengan biopolimer

hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama

tidak terjadi perubahan struktur mol. obat / biopolimer

bersifat reversibel

ikatan kimia yang terlibat kekuatannya relatif lemah

tidak menghasilkan respons biologis.

Interaksi Obat dengan Protein Interaksi Obat dengan Protein Sifat reversibel.

Ikatan kimia yang terlibat : ikatan-ikatan ion, hidrogen, hidrofob dan ikatan van der Waals.

6,5 % komposisi darah protein, ± 50 % dari protein albumin, BM ± 69.000, bersifat amfoter, pH isoelektrik < pH fisiologis (7,4) dalam darah bermuatan negatif. Albumin mengandung ion Zwitter (gugus NH3

+ dan COO-) dapat berinteraksi dengan kation dan anion obat.

Kadar obat bebas dalam darah berkaitan dengan kadar obat yang terikat oleh protein plasma.

Bila protein plasma telah jenuh, obat bebas dalam cairan darah berinteraksi dengan reseptor respons biologis (+). Bila kadar obat bebas dalam darah , kompleks obat-protein plasma terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah.

Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan tinggi.

Contoh :

Analog tiroksin, untuk dapat bergabung secara maksimal dengan albumin plasma, strukturnya harus mempunyai :

a. struktur inti difenileter,

b. empat atom iodida pada posisi 3,5 dan 3',5',

c. gugus hidroksil fenol bebas,

d. rantai samping alanin atau gugus anion yang terpisah dengan tiga atom C dari inti aromatik.

  Bila salah satu keempat syarat di atas tidak dipenuhi penggabungan analog tiroksin dengan albumin plasma

Hubungan struktur analog tiroksin dengan penggabungan Hubungan struktur analog tiroksin dengan penggabungan albumin plasmaalbumin plasma

No.

R 3,5 3’,5’ R’ Tetapan Penggabungan

Persyaratan

1 H I, I I, I CH2-CH(NH2)-COOH 500,000 a, b, c, d (+)

2 H I, I I, I CH2-CH2-COOH 160,000 a, b, c, d (+)

3 H I, I I, I CH2-COOH 100,000 d (-)

4 H I, I I, I COOH 72,000 d (-)

5 H I, I I, I CH2-CH2-NH2 32,000 d (-)

6 CH3 I, I I, I CH2-CH(NH2)-COOH 20,000 c (-)

7 H Cl, Cl Cl, Cl CH2-CH(NH2)-COOH 23,000 b (-)

8 H I, H I, I CH2-CH(NH2)-COOH 24,000 b (-)

9 H H, H I, I CH2-CH(NH2)-COOH 6,000 b (-)

10 H H, H H, H CH2-CH(NH2)-COOH 660 b (-)

Struktur umum : OOR R'

3

5

3'

5'

Fungsi kompleks obat-protein :

1. Transpor senyawa biologis, contoh : pengangkutan O2 oleh

hemoglobin, Fe oleh transferin dan Cu oleh seruloplasmin.

2. Detoksifikasi keracunan logam berat, contoh : pada keracunan Hg, Hg diikat secara kuat oleh gugus SH protein sehingga efek toksisnya dapat dinetralkan.

3. Meningkatkan absorpsi obat, contoh : dikumarol diabsorpsi dengan baik di usus karena dalam darah obat diadsorpsi secara kuat oleh protein plasma.

4. Mempengaruhi sistem distribusi obat membatasi interaksi obat dengan reseptor, menghambat metabolisme dan ekskresi obat memperpanjang masa kerja obat.

Contoh : suramin, obat antitripanosoma, dosis tunggal diberikan secara I.V., mencegah serangan penyakit tidur selama 2-3 bulan, karena ukuran molekul besar tidak dapat melewati filtrasi glomerulus dan ikatan kompleks suramin-protein plasma cukup kuat kompleks terdisosiasi dengan lambat, melepas obat bebas sedikit demi sedikit.

Interaksi Obat dengan Jaringan

Obat dapat berinteraksi dengan jaringan membentuk depo di luar plasma darah

Contoh : Klorpromazin, kadar dalam jaringan otak dan plasma darah (501 : 11)

Kuinakrin (Atebrin), antimalaria, kadar total obat dalam jaringan hati 2000 x > protein plasma, setelah 4 jam pemberian per oral.

Jaringan otak

Obat bebas = 1

Obat terikat = 500

Plasma darah

Obat bebas = 1

Obat terikat = 10

Total = 11 Total = 501

Membran lemak

Selektif permeabel

Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat memberi penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi dalam darah belum tentu mempunyai keefektifan yang tinggi.

Respons biologis ditentukan oleh kadar obat bebas dalam darah dan bukan kadar total obat dalam darah.

Darah Jaringan Darah Jaringan

Obat bebas

Obat terikatKadar total

Obat A Obat B

KEM

Interaksi Obat dengan Asam Nukleat

Obat tertentu dapat berinteraksi dengan asam nukleat dan terikat secara reversibel pada asam ribosa nukleat (ARN), asam deoksiribosa nukleat (ADN) atau nukleotida inti sel.

Contoh : Kuinakrin, terikat pada asam nukleat dengan kuat sehingga untuk mencapai secara cepat kadar kemoterapetik harus diberikan dosis awal yang besar.

Interaksi Obat dengan Jaringan Lemak

Kelarutan dalam lemak dapat berpengaruh terhadap aktivitas obat.

Contoh : Tiopental (pKa = 7,6), nilai P lemak/air = 100 (log P = 2). Dalam plasma darah (pH = 7,4), terdapat dalam bentuk mol. ± 50 % kelarutan dalam lemak besar. Pemberian dosis tunggal secara I.V., obat cepat didistribusikan ke jaringan otak (SSP) terjadi efek anestesi (awal kerja obat cepat). Tiopental juga cepat terakumulasi dalam depo lemak kadar obat dalam plasma drastis. Untuk mencapai kesetimbangan, tiopental pada jaringan otak masuk kembali ke plasma darah kadar anestesi tidak tercapai lagi (masa kerja obat singkat).

Pengaruh Lain-lain dari Interaksi Tidak Khas

Afinitas terhadap tempat pengikatan (binding site) tiap obat berbeda-beda terjadi persaingan antar molekul obat atau antara molekul obat dengan bahan normal tubuh dalam memperebutkan tempat pengikatan.

Albumin

Obat A

Obat B

Obat A bebas+

Afinitas obat B terhadap albumin > obat A

Contoh:

1. Turunan fenilbutazon, kumarin dan asam salisilat dapat mendesak turunan sulfonamida dari ikatannya dengan albumin. Sulfonamida yang terbebaskan menimbulkan efek antibakteri lebih lanjut.

2. Asam salisilat dosis tinggi dapat mendesak tiroksin dari ikatannya dengan protein plasma. Tiroksin yang terbebaskan berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.

Obat tertentu dapat berikatan secara Obat tertentu dapat berikatan secara irreversibleirreversible dengan dengan mineral dalam struktur tubuh mineral dalam struktur tubuh merugikan. merugikan.

Contoh :Contoh :

• TetrasiklinTetrasiklin dapat menyebabkan warna gigi menjadi dapat menyebabkan warna gigi menjadi kuning permanen bila diberikan pada anak < 8 tahun kuning permanen bila diberikan pada anak < 8 tahun karena membentuk kompleks dengan ion Ca struktur karena membentuk kompleks dengan ion Ca struktur gigi. gigi.

• Vitamin DVitamin D dan dan hormon paratiroidhormon paratiroid, dosis besar dan , dosis besar dan waktu pemberian yang lama menyebabkan kerapuhan waktu pemberian yang lama menyebabkan kerapuhan tulang karena dapat mengikat ion Ca tulang. tulang karena dapat mengikat ion Ca tulang.

Interaksi Khas

Interaksi yang menyebabkan perubahan struktur makromolekul reseptor sehingga timbul rangsa-ngan/memicu perubahan fungsi fisiologis normal, yang diamati sebagai respons biologis.

1. Interaksi obat dengan enzim biotransformasi

2. Interaksi obat dengan reseptor.

Interaksi Obat dg Enzim BiotransformasiInteraksi Obat dg Enzim Biotransformasi

Ditinjau dari Ditinjau dari tipetipe interaksi interaksi bersifat bersifat tidak khastidak khas, ditinjau , ditinjau dari dari akibatakibat interaksi interaksi bersifat bersifat khaskhas. .

Contoh :Contoh :• FisostigminFisostigmin, penghambat enzim asetilkolinesterase, dapat , penghambat enzim asetilkolinesterase, dapat

menghambat pemecahan asetilkolin pada reseptor khas menghambat pemecahan asetilkolin pada reseptor khas terjadi akumulasi asetilkolin dalam tubuh terjadi akumulasi asetilkolin dalam tubuh respons respons kolinergik (+).kolinergik (+).

• AsetazolamidAsetazolamid, penghambat enzim karbonik anhidrase, , penghambat enzim karbonik anhidrase, dapat menghambat pembentukan Hdapat menghambat pembentukan H22COCO33 jumlah H jumlah H++

sebagai pengganti Nasebagai pengganti Na++ dalam tubulus renalis dalam tubulus renalis . . NaNa++ yang yang tidak reabsorpsi dikeluarkan + air tidak reabsorpsi dikeluarkan + air efek diuresis (+). efek diuresis (+).

Interaksi Obat dengan Reseptor

Reseptor obatReseptor obat : makromolekul jaringan sel, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisir, reaktif secara kimia dan bersifat khas, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas, menghasilkan respons biologis.

Bila mikromolekul obat berinteraksi dengan gugus fungsional makromolekul reseptor, timbul energi yang berkompetisi dengan energi yang menstabilkan reseptor, terjadi perubahan struktur dan distribusi muatan molekul, menghasilkan makromolekul dengan bentuk konformasi baru memicu modifikasi fungsi organ khas respons biologis (+).

Respon biologisRespon biologis merupakan perbedaan utama antara interaksi khas dan interaksi yang tidak khas.

O + R Kompleks (OR) Respons biologis

Obat Reseptor

afinitas efikasi

Reseptor Nama Obat Respons BiologisAdenil siklaseTimidilat sintetaseADNADNTransfer kompleks ARN-asam aminoRibosom 30 SRibosom 50 SDihidropteroat sintetaseDihidrofolat reduktaseDihidrofolat reduktaseTranspeptidaseTranspeptidaseProstaglandin sintetaseSuksinat dehidrogenase

Epinefrin5-FluorourasilMekloretaminKlorokuinTetrasiklinStreptomisinKloramfenikolSulfonamidaPirimetaminMetotreksatPenisilinSefalosporinAsetosalTiabendazol

AdrenergikAntikankerAntikankerAntimalariaAntibiotikAntibiotikAntibiotikBakteriostatikAntimalariaAntileukemiaAntibiotikAntibiotikAnalgesikAnthelmintik

Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Ekskresi Obat

1. Ekskresi Obat melalui Paru

tergantung P darah/udara.

2. Ekskresi Obat melalui Ginjal

a. Penyaringan Glomerulus

b. Reabsorpsi Pasif pada Tubulus Ginjal

c. Transpor aktif.

3. Ekskresi Obat melalui Empedu

Obat(per oral)

Saluran cerna

Hati

Empedu

Usus besar

Paru

Ginjal

Glomerulus

Tubulus

Obat

Penyerapan

Peredaran darah

Penyaringan ultra( obat terionisasi,sukar larut lemak )

Ekskresi

( transpor aktif )

( obat tak terionisasi, mudah larut lemak )

U r i n

Hidrofilik

Lipofilik

T i n j a

Siklus enterohepatik

Reabsorpsi

Ekspirasi

bakteri

EEKKSSRREESSI I

OOBBAATT

ObatObat (elektrolit lemah) pada urin normal (pH = 4,8-7,5) (elektrolit lemah) pada urin normal (pH = 4,8-7,5) terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi, mudah larut terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi, mudah larut dalam lemak dalam lemak mudah direabsorpsi oleh tubular. mudah direabsorpsi oleh tubular.

Obat asam lemahObat asam lemah : as. salisilat, fenobarbital, : as. salisilat, fenobarbital, nitrofurantoin, asam nalidiksat, asam benzoat dan nitrofurantoin, asam nalidiksat, asam benzoat dan sulfonamida, ekskresi sulfonamida, ekskresi bila pH urin dibuat basa, dan bila pH urin dibuat basa, dan bila pH urin dibuat asam. bila pH urin dibuat asam. Contoh : tContoh : t1/21/2 sulfaetidolsulfaetidol (asam lemah) pada pH urin 5 (asam lemah) pada pH urin 5

11,5 jam, pada pH urin = 8 11,5 jam, pada pH urin = 8 t t1/21/2 menjadi 4,2 jam.menjadi 4,2 jam. Obat basa lemahObat basa lemah, ekskresi , ekskresi bila pH urin dibuat asam, dan bila pH urin dibuat asam, dan bila pH urin dibuat basa. bila pH urin dibuat basa. Contoh : kuinakrin, klorokuin, prokain, meperidin, kuinin, Contoh : kuinakrin, klorokuin, prokain, meperidin, kuinin, amfetamin, imipramin, amitriptilin dan antihistamin. amfetamin, imipramin, amitriptilin dan antihistamin.

Asam kuatAsam kuat dengan pKa < 2,5 , dan dengan pKa < 2,5 , dan basa kuatbasa kuat dengan pKa dengan pKa > 12, terionisasi sempurna pada pH urin > 12, terionisasi sempurna pada pH urin eksresi tidak eksresi tidak terpengaruh oleh perubahan pH. terpengaruh oleh perubahan pH.