ASPEK KIMIA MEDISINAL NASIB OBAT DALAM TUBUH

PENDAHULUAN

Sangat mungkin untuk merancang molekul yang dapat berinteraksi secara efektif dengan targetnya tidak selalu berarti senyawa tersebut aktif secara klinis.

Karena : setelah obat diberikan pada pasien obat tersebut akan melintasi tubuh berdasarkan berbagai faktor yang dapat menghilangkan, merusak atau mencegahnya mencapai sisi target yang diinginkan.

PENDAHULUAN

Keempat faktor tersebut yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi.

Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari keempat faktor di atas dan sering dipandang sebagai apa yang dilakukan tubuh terhadap obat (sebaliknya farmakodinamika dipandang sebagai apa yang dilakukan obat terhadap tubuh).

The rules of five (Lipinski Rules) Sangat penting untuk mempertimbangkan

aspek farmakokinetika selama merancang suatu obat.

Tidak mungkin obat bisa berinteraksi dengan target bila ia tidak bisa mencapai targetnya. Sehingga ditemukanlah aturan “the rules of five”, dimana obat yang mampu mencapai target bila diberikan oral harus memenuhi syarat berikut:

The rules of five (Lipinski Rules) Berat molekul kurang dari 500 Jumlah gugus donor ikatan hidrogen tidak

lebih dari 5 Jumlah gugus penerima ikatan hidrogen

tidak lebih dari 10 Nilai log P hitung kurang dari +5

ASPEK KIMIA ABSORPSI OBAT Untuk mencapat target spesifiknya, suatu

obat yang diberikan oral harus menghadapi berbagai rintangan.

Salah satunya adalah dinding saluran cerna.

Sebagian besar obat oral diabsorpsi di saluran cerna atas dan mereka harus menembus dinding saluran cerna untuk mencapai pembuluh darah.

ASPEK KIMIA ABSORPSI OBAT Jika obat tersebut berukuran kecil atau ber-

BM rendah (<200) mereka dapat “melintas” melalui celah-celah antara sel-sel dinding saluran cerna.

Tapi sebagian besar obat memiliki >200 dan melewati dinding saluran cerna ke pembuluh darah dengan cara menembus sel-sel dinding saluran cerna.

Karena sel diselubungi oleh membran sel, berarti obat harus mampu melintasi membran sel.

Membran sel

Membran sel terdiri dari terutama molekul yang disebut fosfolipid.

Struktur fosfolipid ini bervariasi, tapi umumnya mempunyai satu gugus “kepala” yang polar (karena ada gugus posfat terion) dan terhubung dengan dua rantai hidrofobik panjang nonpolar.

Salah satu contohya adalah fosfatidilkolin.

Rantai hidrofobik gugus polar

Gambar 1. Struktur Fosfatidilkolin

Membran sel

Pada membran sel, molekul fosfatidilkolin terletak membentuk 2 lapisan dengan ketebalan sekitar 80 Å.

Rantai hidrofobik terpusat di tengah membran sedangkan gugus polar diposisikan pada permukaan dalam dan luar membran, membentuk lapisan ganda posfolipid (phospholipid bilayer).

Outer surface

Cell

Gambar 2. Struktur Membran Sel

Membran sel Hal ini berarti gugus polar dapat

berinteraksi dengan daerah berair di dalam dan luar sel, sedangkan rantai hidrofobik berinteraksi satu sama lain melalui interaksi hidrofobik.

Lapisan ganda posfolipid merupakan struktur cair yang bersama-sama berbagai struktur lain¸seperti glikoprotein, reseptor dan enzim, menyusun membran sel.

Jadi bagian tengah dari membran sel adalah lipid, artinya merupakan penghalang (barrier) bagi air, ion dan partikel polar untuk masuk atau keluar sel.

Solubilitas Obat Jika obat melewati dinding sel usus, ia

harus dapat melarut di dalam pusat hidrofobik dalam membran sel.

Ini berarti obat harus larut dalam lemak. Selain itu obat juga harus larut dalam air,

agar dapat terlarut dalam saluran cerna dan darah.

Dengan demikian obat harus mempunyai karakter kelarutan dalam lemak dan dalam air yang seimbang.

Solubilitas Obat Obat yang terlalu polar dan terlalu

hidrofilik tidak dapat melintasi membran sel dan tidak dapat diabsorpsi.

Demikian juga obat yang tidak cukup polar akan buruk kelarutannya dalam lingkungan berair.

Hal ini juga akan menyebabkan absorpsi yang buruk karena obat akan membentuk koagulat sebagai globul lemak di saluran cerna sehingga menyulitkan kontak dengan dinding saluran cerna.

Solubilitas Obat Karakter hidrofilik/hidrofobik obat merupakan

faktor penting yang mempengaruhi absorpsi. Selain itu BM obat juga perlu

dipertimbangkan, karena faktanya sebagian besar obat aktif oral mempunyai BM < 500.

Hal ini disebabkan obat dengan BM tinggi biasanya mempunyai banyak gugus fungsi polar, sehingga membatasi absorpsi.

Sesuai aturan Lipinski, obat harus mempunyai tidak lebih dari 5 gugus donor ikatan hidrogen dan tidak lebih dari 10 gugus penerima ikatan hidrogen. Obat polar yang melanggar aturan ini biasanya tidak aktif oral dan harus diberikan secara injeksi.

Gambar 3. Obat melintasi celah dan obat menembus membran sel

Solubilitas Obat Namun beberapa obat polar diabsorpsi dari

saluran cerna dengan bantuan carrier protein (protein pembawa) khusus di membran sel.

Obat-obat polar dengan ukuran molekul kecil (BM < 200) dapat melintas di sela-sela sel.

Beberapa obat polar dengan BM tinggi juga bisa menembus membran dengan cara pinositosis. Kadang-kadang obat sengaja dibuat sangat polar agar tidak terabsorpsi di saluran cerna, misalnya obat antiinfeksi saluran cerna.

Dengan demikian akan lebih banyak obat mencapai tempat infeksinya.

Absorpsi : IonisasiPrinsip utama: hanya obat dalam bentuk tak terion yang akan menembus membran.

Alira

n da

rah

Absorpsi : Ionisasi

pH lambung manusia: ~ 2, usus: ~ pH 6

ASAM (lemah) BASA (lemah)Lebih banyak bentuk tak terion dalam lambung

Bentuk tak terion lebih banyak di usus kecil

Sebagian besar absorpsi terjadi di lambung, tapi bisa terjadi juga di usus kecil, karena permukaan absorpsi sangat luas

Diabsorbsi dengan baik di usus kecil, terlebih didukung luas permukaan absorpsi sangat besar