HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN EKSKRESI OBAT

Stlh masuk ke tbh mell cara ttt mis, mell oral, parenteral,anal, dermal dll obat proses ADMEStlh diabsorbsi obat -> kecairan tbh & didistribusikan keorgan2 & jaringan2 ( otot, lemak, jantung , hati) sblm capai reseptor obat lwt berbagai sawar, pengikatan o/ prot plasma, penyimpanan dlm depo jar, metab

Proses absorpsi dan distribusi obatm.b. = membran biologis, O = Obat, P = Protein, R = Reseptor, (OR) = kompleks obat-reseptor dan (OP) = kompleks obat-protein

1. Fase farmasetik : proses pabrikasi, pengaturan dosis, formulasi, bentuk sed, pemec btk sed, terlarutnya obat aktif ketersediaan obat utk diabsorbsi ke tbh 2. Fase farmakokinetik Adme berperan ketersediaan obat mencapai jaringan sasaran atau reseptor menimbulkn respon biologis 3. Fase farmakodinamik Fase terjdnya interaksi obat-reseptor dlm jaringan sasaran berperan dlm timbulnya respon biologis

1. Obat disimpan dlm depo jar.2. obat terikat dg protein plasma, tu albumin 3. obat aktif yg dlm btk bebas -> interaksi reseptor -> respon biologis 4. obat alami metab.

Fasa-fasa penting dalam kerja obat

Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna Distribusi teoritis senyawa amin aromatik (AR-NH2, pKa = 4,0) dalam saluran cerna

Setelah masuk ke sistm pered drh hanya sebag kecil molekul obat yg ttp utuh & mencapai reseptor pd jar. Sasaran sebag bsr obat akan berubah /terikat pd biopolimer. Tempat dimana obat berubah/terikat shg tdk dpt mencapai reseptor sisi kehilangan ( site of loss) Distribusi obat pd reseptor & sisi kehilangan tgt dr sifat kimia fisika obat ex: kelarutn dlm lemak/air,derajat ionisasi, kekuat ik obat-reseptor,kekuat obat dg sisi kehilangan

Protein darah, depo penyimpanan (jar.lemak, hati, ginjal, otot) sistem enzim, Depo penyimpanan sisi kehilangan yg berfgs tmp penyimpanan obat sblm berinteraksi dg reseptor. Ikatan obat depo penyimpanan . Bersif terpulihkn (reversibel) bila kdr obat dlm drh turun obat akan dilepas ke cairan drh

1. Absorbsi obat mell sal. Cerna faktor2 yg mempengaruhi : a. Bentuk sediaan. tablet, kapsul, suspensi, emulsi, serbuk uk. Partikel bentuk sed. bahan2 tambahan b. Sif. Kimia fisika obat asam, basa, ester, garam bentuk kristal, amorf kelarutan dlm lemak, derajat ionisasi ex: Pen. V btk garam > larut Pen. V basa Novobiosin btk amorf > larut kristal

C. Faktor biologis var. Keasaman lambung, sekresi cairan lambung, gerakan cairan lambung, luas permukaan cerna, waktu pengosongan lambung, wkt transit dlm usus, D. Faktor lain umur, diet, interaksi obat dg senyawa lain

Tu tgt : - ukuran partikel molekul obat - kelarutan obat dlm lemak/air - derajat ionisasiObat basa lemah amin aromatik ( aminopirin, asetanilid, kafein, kuinin) oral lambung sif asam( pH 1-3,5) sebag bsr jd ion kelarutan dlm lemak kecil sulit menembus membran lambung usus yg sif basa jd btk tak terionkan kelarutan dlm lemak besar mudah menembus membran usus

Senyawa yg terionisasi sempurna bersft asam atau basa kuat kelarutan dlm lemak sangat rendah sukar menembus membran saluran cerna.Ex: as. Sulfonat, turunan amonium kuarterner (heksametonium, belzalkonium klorida) Senyawa yg sangat sukar larut dlm air -> BaSO4, MgO, Al(OH)3 jg tdi diabsorpsi o/ sal. Cerna

Hubungan perubahan pH dengan % bentuk molekulBentuk mol. obat mudah larut dalam lemak mudah menembus membran biologis jumlah yang berinteraksi dengan reseptor besar aktivitas biologis besar pula

Perbandingan absorpsi beberapa obat yang bersifat asam atau basa pada berbagai pH di lambung dan usus halus tikus

Sheet1

% Absorpsi

ObatpKaLambung TikusUsus Halus Tikus

pH 1pH 8pH 4pH 8

Asam

Asam salisilat3,061136410

Asetosal3,535-41-

Tiopental7,64634--

Fenol9,94040--

Asam benzoat4,2--625

Asam sulfonat-0000

Basa

Anilin4,66564061

p-Toluidin5,30473064

Aminopirin5,0--2152

Kuinin8,4-18954

Benzalkonium klorida-0000

Sheet2

Sheet3

Sal. Cerna bersift permeabel selektif thd bentuk tdk terdisosiasi obat yg bersft mudah larut dlm lemak . Makin besar kelarutan dlm lemak makin tinggi pula derajat absorpsi obat ke membran biologis. Makin besar kelarutan dalam lemak makin tinggi pula derajat absorpsi obat ke membran biologis .

Hubungan koefisien partisi kloroform/air (P) dan prosen absorpsi bentuk molekul asam dan basa P , Kelarutan dalam lemak Absorbsi bentuk molekul

Sheet1

% Absorpsi

ObatpKaLambung TikusUsus Halus Tikus

pH 1pH 8pH 4pH 8

Asam

Asam salisilat3,061136410

Asetosal3,535-41-

Tiopental7,64634--

Fenol9,94040--

Asam benzoat4,2--625

Asam sulfonat-0000

Basa

Anilin4,66564061

p-Toluidin5,30473064

Aminopirin5,0--2152

Kuinin8,4-18954

Benzalkonium klorida-0000

Sheet2

Nama ObatP*)% Absorpsi

Tiopental10067

Anilin26,454

Asetanilid7,643

Asetosal2,021

Asam barbiturat0,0085

Manitol< 0,002< 2

Sheet3

Bila obat diberikan secara setempat pd mata sebagian diabsorpsi mell membran konjungtiva & sebagian lg mell kornea. Kec. Penetrasi tgt derjat ionisasi & koefisien partisi obat bentuk yg tdk terionkan & mdh larut lemak cepat diabsorpsi o/ membran mata. Penetrasi obat yg bersft asam dlm suasana asam cepat Penetrasi obat yg bersifat basa dlm suasana basa cepat

Tgt : 1. kadar obat dlm alveoli 2. Koefisien partisi gas darah 3. Kecepatan aliran darah paru 4. Ukuran partikel obat obat yg ukuran partikel 10 mikrometer yg dpt masuk peredaran aliran paru

- tu digunakn u/ efek setempat -absorpsi obat mell kulit tgt pd kelarutan obat dlm lemak k/ epidermis kulit berfgs sbg membran lemak biologis

Kecepatan

Interaksi Obat dengan Biopolimer mempengaruhi awal kerja, masa kerja dan besar efek biologis obat Interaksi Tidak Khas Interaksi Khas Interaksi tidak khas interaksi obat dengan biopolimer hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama tidak terjadi perubahan struktur mol. obat / biopolimer bersifat reversibel ikatan kimia yang terlibat kekuatannya relatif lemah tidak menghasilkan respons biologis.

Interaksi Obat dengan Protein Sifat reversibel. Ikatan kimia yang terlibat : ikatan-ikatan ion, hidrogen, hidrofob dan ikatan van der Waals. 6,5 % komposisi darah protein, 50 % dari protein albumin, BM 69.000, bersifat amfoter, pH isoelektrik < pH fisiologis (7,4) dalam darah bermuatan negatif. Albumin mengandung ion Zwitter (gugus NH3+ dan COO-) dapat berinteraksi dengan kation dan anion obat. Kadar obat bebas dalam darah berkaitan dengan kadar obat yang terikat oleh protein plasma. Bila protein plasma telah jenuh, obat bebas dalam cairan darah berinteraksi dengan reseptor respons biologis (+). Bila kadar obat bebas dalam darah , kompleks obat-protein plasma terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah.

Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan tinggi. Contoh : Analog tiroksin, untuk dapat bergabung secara maksimal dengan albumin plasma, strukturnya harus mempunyai :struktur inti difenileter,empat atom iodida pada posisi 3,5 dan 3',5',gugus hidroksil fenol bebas,rantai samping alanin atau gugus anion yang terpisah dengan tiga atom C dari inti aromatik. Bila salah satu keempat syarat di atas tidak dipenuhi penggabungan analog tiroksin dengan albumin plasma

Sheet1

No.R3,53,5RTetapan PenggabunganPersyaratan

1HI, II, ICH2-CH(NH2)-COOH500,000a, b, c, d (+)

2HI, II, ICH2-CH2-COOH160,000a, b, c, d (+)

3HI, II, ICH2-COOH100,000d (-)

4HI, II, ICOOH72,000d (-)

5HI, II, ICH2-CH2-NH232,000d (-)

6CH3I, II, ICH2-CH(NH2)-COOH20,000c (-)

7HCl, ClCl, ClCH2-CH(NH2)-COOH23,000b (-)

8HI, HI, ICH2-CH(NH2)-COOH24,000b (-)

9HH, HI, ICH2-CH(NH2)-COOH6,000b (-)

10HH, HH, HCH2-CH(NH2)-COOH660b (-)

Sheet2

Sheet3

Fungsi kompleks obat-protein : Transpor senyawa biologis, contoh : pengangkutan O2 oleh hemoglobin, Fe oleh transferin dan Cu oleh seruloplasmin.Detoksifikasi keracunan logam berat, contoh : pada keracunan Hg, Hg diikat secara kuat oleh gugus SH protein sehingga efek toksisnya dapat dinetralkan.Meningkatkan absorpsi obat, contoh : dikumarol diabsorpsi dengan baik di usus karena dalam darah obat diadsorpsi secara kuat oleh protein plasma.Mempengaruhi sistem distribusi obat membatasi interaksi obat dengan reseptor, menghambat metabolisme dan ekskresi obat memperpanjang masa kerja obat. Contoh : suramin, obat antitripanosoma, dosis tunggal diberikan secara I.V., mencegah serangan penyakit tidur selama 2-3 bulan, karena ukuran molekul besar tidak dapat melewati filtrasi glomerulus dan ikatan kompleks suramin-protein plasma cukup kuat kompleks terdisosiasi dengan lambat, melepas obat bebas sedikit demi sedikit.

Interaksi Obat dengan Jaringan Obat dapat berinteraksi dengan jaringan membentuk depo di luar plasma darah Contoh : Klorpromazin, kadar dalam jaringan otak dan plasma darah (501 : 11)Kuinakrin (Atebrin), antimalaria, kadar total obat dalam jaringan hati 2000 x > protein plasma, setelah 4 jam pemberian per oral.

Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat memberi penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi dalam darah belum tentu mempunyai keefektifan yang tinggi. Respons biologis ditentukan oleh kadar obat bebas dalam darah dan bukan kadar total obat dalam darah.

Interaksi Obat dengan Asam Nukleat Obat tertentu dapat berinteraksi dengan asam nukleat dan terikat secara reversibel pada asam ribosa nukleat (ARN), asam deoksiribosa nukleat (ADN) atau nukleotida inti sel.Contoh : Kuinakrin, terikat pada asam nukleat dengan kuat sehingga untuk mencapai secara cepat kadar kemoterapetik harus diberikan dosis awal yang besar.Interaksi Obat dengan Jaringan Lemak Kelarutan dalam lemak dapat berpengaruh terhadap aktivitas obat.Contoh : Tiopental (pKa = 7,6), nilai P lemak/air = 100 (log P = 2). Dalam plasma darah (pH = 7,4), terdapat dalam bentuk mol. 50 % kelarutan dalam lemak besar. Pemberian dosis tunggal secara I.V., obat cepat didistribusikan ke jaringan otak (SSP) terjadi efek anestesi (awal kerja obat cepat). Tiopental juga cepat terakumulasi dalam depo lemak kadar obat dalam plasma drastis. Untuk mencapai kesetimbangan, tiopental pada jaringan otak masuk kembali ke plasma darah kadar anestesi tidak tercapai lagi (masa kerja obat singkat).

Pengaruh Lain-lain dari Interaksi Tidak Khas Afinitas terhadap tempat pengikatan (binding site) tiap obat berbeda-beda terjadi persaingan antar molekul obat atau antara molekul obat dengan bahan normal tubuh dalam memperebutkan tempat pengikatan. Contoh:Turunan fenilbutazon, kumarin dan asam salisilat dapat mendesak turunan sulfonamida dari ikatannya dengan albumin. Sulfonamida yang terbebaskan menimbulkan efek antibakteri lebih lanjut.Asam salisilat dosis tinggi dapat mendesak tiroksin dari ikatannya dengan protein plasma. Tiroksin yang terbebaskan berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.

Obat tertentu dapat berikatan secara irreversible dengan mineral dalam struktur tubuh merugikan.

Contoh :Tetrasiklin dapat menyebabkan warna gigi menjadi kuning permanen bila diberikan pada anak < 8 tahun karena membentuk kompleks dengan ion Ca struktur gigi.

Vitamin D dan hormon paratiroid, dosis besar dan waktu pemberian yang lama menyebabkan kerapuhan tulang karena dapat mengikat ion Ca tulang.

Interaksi yang menyebabkan perubahan struktur makromolekul reseptor sehingga timbul rangsa-ngan/memicu perubahan fungsi fisiologis normal, yang diamati sebagai respons biologis.

1. Interaksi obat dengan enzim biotransformasi 2. Interaksi obat dengan reseptor.

Ditinjau dari tipe interaksi bersifat tidak khas, ditinjau dari akibat interaksi bersifat khas.

Contoh :Fisostigmin, penghambat enzim asetilkolinesterase, dapat menghambat pemecahan asetilkolin pada reseptor khas terjadi akumulasi asetilkolin dalam tubuh respons kolinergik (+).Asetazolamid, penghambat enzim karbonik anhidrase, dapat menghambat pembentukan H2CO3 jumlah H+ sebagai pengganti Na+ dalam tubulus renalis . Na+ yang tidak reabsorpsi dikeluarkan + air efek diuresis (+).

Reseptor obat : makromolekul jaringan sel, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisir, reaktif secara kimia dan bersifat khas, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas, menghasilkan respons biologis. Bila mikromolekul obat berinteraksi dengan gugus fungsional makromolekul reseptor, timbul energi yang berkompetisi dengan energi yang menstabilkan reseptor, terjadi perubahan struktur dan distribusi muatan molekul, menghasilkan makromolekul dengan bentuk konformasi baru memicu modifikasi fungsi organ khas respons biologis (+). Respon biologis merupakan perbedaan utama antara interaksi khas dan interaksi yang tidak khas.

ReseptorNama ObatRespons BiologisAdenil siklaseTimidilat sintetaseADNADNTransfer kompleks ARN- asam aminoRibosom 30 SRibosom 50 SDihidropteroat sintetaseDihidrofolat reduktaseDihidrofolat reduktaseTranspeptidaseTranspeptidaseProstaglandin sintetaseSuksinat dehidrogenaseEpinefrin5-FluorourasilMekloretaminKlorokuinTetrasiklinStreptomisinKloramfenikolSulfonamidaPirimetaminMetotreksatPenisilinSefalosporinAsetosalTiabendazolAdrenergikAntikankerAntikankerAntimalariaAntibiotikAntibiotikAntibiotikBakteriostatikAntimalariaAntileukemiaAntibiotikAntibiotikAnalgesikAnthelmintik

Ekskresi Obat melalui Paru tergantung P darah/udara.2. Ekskresi Obat melalui Ginjal a. Penyaringan Glomerulus b. Reabsorpsi Pasif pada Tubulus Ginjal c. Transpor aktif. 3. Ekskresi Obat melalui Empedu

EKSRESI OBAT

Obat (elektrolit lemah) pada urin normal (pH = 4,8-7,5) terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi, mudah larut dalam lemak mudah direabsorpsi oleh tubular.

Obat asam lemah, as. salisilat, fenobarbital, nitrofurantoin, asam nalidiksat, asam benzoat dan sulfonamida, ekskresi bila pH urin dibuat basa, dan bila pH urin dibuat asam. Contoh : t1/2 sulfaetidol (asam lemah) pada pH urin 5 11,5 jam, pada pH urin = 8 t1/2 menjadi 4,2 jam. Obat basa lemah, ekskresi bila pH urin dibuat asam, dan bila pH urin dibuat basa. Contoh : kuinakrin, klorokuin, prokain, meperidin, kuinin, amfetamin, imipramin, amitriptilin dan antihistamin.

Asam kuat dengan pKa < 2,5 , dan basa kuat dengan pKa > 12, terionisasi sempurna pada pH urin eksresi tidak terpengaruh oleh perubahan pH.

Hubungan pKa dengan fraksi obat terionisasi (Ci) dan yang tidak terionisasi (bentuk molekul = Cu) dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hasselbalch :Untuk asam lemah : pKa = pH + log Cu/Ci Contoh : RCOOH RCOO- + H+ pKa = pH + log (RCOOH)/(RCOO-)Untuk basa lemah :pKa = pH + log Ci/Cu Contoh : RNH3+ RNH2 + H+ pKa = pH + log (RNH3+)/(RNH2)