Farmacos que actuan sobre el Metabolismo de Hidratos de Carbono

Homeostasis de la Glucosa

Parametros Fisiologicos:

•En ayuno: 70 a 100 mg/dl.

•Postprandial: 70 a 140 mg/dl

Mecanismos Hipoglucemiantes

•Facilitación del ingreso de glucosa a las células.

•Estimulación de la Glucogenogenesis.

•Estimulación de las vías de degradación de la glucosa (glucolisis, vía de las pentosas fosfato).

•Conversión de la glucosa en otros tipos de sustancias principalmente grasas.

Procesos Hiperglucemiantes:

•Glucogenolisis hepática.

•Gluconeogenesis.

•Absorción de glucosa en el intestino.

HIPOGLUCEMIA

Glucemia menor a 60 mg/dl en ayuno de 12 horas.

•Hipoglucemia del cachorro y juveniles.•Hipoglucemia por déficit de hormonas e infeccioso.•Hipoglucemia por Neoplasias•Iatrogenica•Hipoglucemia del perro de caza.

DIABETES MELLITUS

•Diabetes Mellitus Tipo 1 , Insulinodependiente.

•Diabetes Mellitus Tipo 2 , Insulinorrequiriente.

PancreasFunción Exocrina

Función Endocrina: Islotes de Langherans•Celulas α.•Celulas β.•Celulas δ.•Celulas PP.

Insulina•Hormona proteínica.

•Formada por dos cadenas.

•Se encuentra en forma de polímeros en el páncreas.

•Existen diferencias en la estructura primaria de insulina de diferentes especies

Biosintesis•RE: PreProInsulina.

•Cavidad del RE: ProInsulina.

•Aparato de Gollgi: Insulina.

SECRECION•El estimulo mas eficaz es el aumento de la Glucemia.

•Glut II, trasnportador especifico.

Estimulan la Sintesis•AMPciclico.

•Aminoácidos arginina y lisina.

•Ingestión de alimentos, porque activa la secreción de hormonas gastrointestinales (gastrina, colescitoquinina, secretina y enteroglucagon) que promueven la liberación de insulina.

•Estimulación vagal y estimulación de receptores β adrenérgicos.

Deprimen la Sintesis:

•Estimulos α adrenérgicos.

•Somastotatina

Secrecion Bifasica•Una rápida y precoz que dura 10 min.

•Otra mas tardía, mas intensa y sostenida.

DEGRADACION

•Es degradada por insulinasa en el hígado, riñón y otros tejidos.

•Aproximadamente la mitad de la insulina que atraviesa el hígado es eliminado de un solo paso.

MECANISMO DE ACCION

La insulina actúa previa unión a receptores específicos en la membrana plasmática de las células efectoras.

RECEPTOR DE INSULINA•Es una glicoproteína transmembrana con actividad tirosina quinasa en su porción cistolica

•Formada por 2 subunidades α del lado extracelular.

•2 subunidades β que atraviesa la membrana y emergen a ambos lados de esta, en su porción cistolica se encuentra el sitio activo de proteína-tirosinasa-quinasa.

Mecanismo de Accion•Unión de la Insulina a las Subunidades α del receptror, activa la tisosinquinasa.•El receptor activado se autofosforila y cataliza la fosforilacion de restos de tirosina de otras proteínas, que contienen SH, como los sustratos del receptor de insulina(IRS).•Las fosfotirosinasa de IRS fijan proteínas con dominios SH2 entre ellas PI3K que cataliza la conversión de PIP2 en PIP3 .

Mecanismo de Accion•Una proteína (PDK) va a asociarse con PIP3, se produce un cambio conformacional en PDK que la va a activar siendo capaz de fosforilar a la Proteina kinasa B (PKB) activándola y una vez activa es capaz de fosforilar residuos de serina o treonina de sus proteínas dianas.

•La PKB mediante procesos intracelulares es capaz de promover las translocacion de transportadores Glut 4 desde vesículas intracelulares hacia la membrana plasmática.

Transportadores de GLucosa

•GLUT –1: Relacionada con la captación de glucosa basal independiente de insulina.•GLUT- 2: Es importante en las células Beta para la detección de los niveles de glucosa.•GLUT- 3: Relacionada con la captación de Glucosa independiente de insulina en las células cerebrales.•GLUT- 4: Responsable de la captación de glucosa estimulada por Insulina que determina su acción hipoglucemiante a nivel del tejido muscular y del adiposito.

Insulinoterapia

Objetivos:Normalizar la Glucosa en ayunas.- Normalizar la Glucemia post-prandial.- Minimizar el riesgo de Hipoglicemia.-Reducir el riesgo y los altos costos de las complicaciones- Mantener niveles de Hemoglobina A1c (Hemoglobinaglucosilada) entre 6% a 7%.

Tipos de Insulina•Se pueden clasificar de acuerdo a su origen en:Insulinas nativas: Insulinas animales (bovinos o porcinos) Insulinas humanas.

•Análogos de la Insulina.

Insulinas HumanasSe clasifican de acuerdo a la duración de su efecto:•De acción rápida: insulina pura soluble. La acción comienza en unos 30 minutos, pero cesa también rápidamente.De acción Intermedia: efecto farmacológico de 20 a 24 horas. Mezcla de Insulina-Zn amorfa (30%) e Insulina-Zn cristalina 70%). Insulina isofónica o NPH: es una mezcla de insulina y protamina, proteína que libera lentamente insulina. Esta es la insulina de uso corriente en el perro.De acción prolongada: insulina-Zn suspensión cristalina (90%)efecto de 24 a 40 horas, pero tiene el inconveniente de que puede llegar a producir hipoglucemia durante la noche si ser advertida.

Tipos de Insulina

Tipo de Insulina

Duración

Comienzo

Acción máxima

Duración

Solución Corta 30-60min 2-3hs 6-8hs

IsofanicaMezcla

Intermedia

1-3hs 10-20hs 20-24hs

Suspensión

Prolongada

4-7hs 16-24hs 24-40hs

FARFMACOCINTEICA

•Solo puede administrarse por vía parenteral (SC o EV) ya que tratándose de un polipéptido se degrada en el aparato digestivo.

•Circula en plasma enlazada a betaglobulinas.

•La mayoría de los tejidos, principalmente hígado y riñón, metabolizan la insulina.

FARMACODINAMIAAumenta la captación de glucosa por los tejidos periféricos.Aumenta la actividad de todas las vías de consumo de glucosa: aumenta la glucolisis, aumenta la vía de las Pentosas Fosfato, aumenta la oxidación de la glucosa.Aumenta la Glucogenogenesis.Disminuye la Glucogenolisis.Disminuye la Gluconeogenesis.Disminuye la Glucemia.

Farmacodinamia• Cesa el catabolismo lipidico o lipolisis y la consiguiente excesiva formación de cuerpos cetonicos, disminuyendo la cetonemia

•Disminuye el catabolismo proteico, la gluconeogenesis y se corrige el balance negativo de nitrógeno.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

•La diabetes mellitus tipo 1 y 2 sintomática.•Es importante señalar que la dosis de insulina, como su frecuencia de administración y tipo de insulina dependerá de cada individuo en particular.•Como dosis orientativas se dan 0.5 a 1 UI/kg en perros y 0.25 a 0.5 UI/kg en gatos.

ANALOGOS DE LA INSULINA

Análogos de acción rápida: Lispro, Aspartica, Glulisina.Se modifican aminoácidos y se produce un cambio en la molécula de insulina que provoca un gran aumento de la velocidad de absorción.

Estos compuestos también forman hexameros, pero el tiempo de disociación a monómeros es mucho menor que en la insulina rápida.

Dosis y AccionInsulina

Dosis UI/kg

Comienzo de accion

Maxima accion

Duracion

Lispro 0.5 10-15 min

1-1.5 hs 3-5 hs

Aspartica

0.5 5-15 min 1-2 hs 2-5 hs

Glulisina 0.5 5-15 min 1-1.5 hs 3-5 hs

Glargina 0.5 1-2 hs 4-18 hs 20-24hs

Detemir 0.3-0.5 1-2 hs 4-22/24 hs

20-24 hs

ANALOGOS BIFASICOS

Son combinaciones de análogos de acción rápida con su correspondiente asociación protamina de acción lenta. Este tipo de insulinas tiene buenos resultados, ya que simulan la secreción bifásica pancreática.

Analogos BifasicosInsulina aspartica bifásica:Inicio: 10-20 minutos.Efecto máximo: 1-4 horas.Duración: hasta 24 horas.

Analogos BifasicosMEZCLA DE INSULINA LISPRO

25 % indulina lispro.

75 % insulina lispro protamina suspensión.

ANALOGOS BIFASICOS

Análogos de acción prolongada: •Glargina, Detemir.•Se caracterizan por un perfil de concentración plasmática, sin picos durante casi 24 horas, lo que hace la insulina más similar a la insulina basal secretada por el páncreas.