farmacos antidepresivos

Antidepresivosy Antimaníacos

Berta Lasheras Aldaz

La depresión es la enfermedad psiquiátrica de mayor prevalencia.Afecta a un 5-10% de la población y constituye uno de los motivos

de consulta más habituales a nivel de asistencia primaria. Se carac-teriza por un estado en el que se combinan, de modo variable en in-tensidad y en tiempo, sentimientos de tristeza, desesperanza, retra-so psicomotor, o agitación, desinterés, insomnio, pérdida de apeti-to, libido, deseos de muerte, etc., acompañados de somatizacionesmás o menos pronunciadas.

En los últimos años ha aumentado de forma sensible el número deenfermos depresivos, quizás porque son mejor diagnosticados. Sinembargo, todavía existe un alto porcentaje de pacientes que no visi-tan a un especialista y la mayoría son tratados por un médico gene-ral, por lo que actualmente, el tratamiento de la depresión constitu-ye uno de los problemas sanitarios más importantes en atenciónprimaria.

Los trastornos depresivos son muy heterogéneos. Una clasifica-ción bien aceptada es la seguida por las directrices del Manual Es-tadístico y Diagnóstico de los trastornos mentales de la AsociaciónPsiquiátrica Americana (Diagnostic and Statistical Manual, -DSM-),en la que se distinguen tres subtipos de depresión:

- Depresión mayor (unipolar o bipolar).

- Trastornos ciclotímicos/distímicos.

- Depresión atípica.

Se distingue entre depresión unipolar o bipolar según exista sóloun síndrome depresivo o éste se alterne con fases de exaltación(manía o hipomanía), respectivamente. La manía es un trastornodel humor con manifestaciones opuestas a la depresión. Se carac-teriza por una euforia excesiva, entusiasmo y confianza exageradaen uno mismo.

Otra clasificación muy empleada distingue en reactiva o endógena,cuando se puede o no, identificar en el enfermo causas que desen-cadenan la depresión.

Los mecanismos patogénicos que operan en la depresión posible-mente son de origen multifactorial pero, a día de hoy, no están cla-rificados. Es importante, en todos los casos, descartar una posiblecausa desencadenante, depresión secundaria u orgánica, como lasque se citan en la Tabla I.

249

Antidepresivos y Antimaníacos

BASES NEUROQUÍMICAS DE LA DEPRESIÓN

Existe una clara evidencia de que los trastornos depresivos derivandel mal funcionamiento de una o más vías neuronales en las regio-nes límbicas del cerebro. Las neuronas que contienen serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) parecen presentar disfunciones en lospacientes con trastornos afectivos.

El hecho de que los fármacos eficaces en la depresión proporcio-nen aumento de los niveles de aminas cerebrales a nivel de las si-napsis, condujo a la hipótesis de que en las depresiones existe unahipofunción de los sistemas centrales de 5-HT y NA y que la efica-cia de los fármacos se deba, al menos en parte, a la activación dedichas aminas.

Otros neurotransmisores y neuromoduladores como las prostaglan-dinas y los neuropéptidos pueden también estar implicados, pero a díade hoy se desconoce su mecanismo.

Las sustancias denominadas “monoaminas” o “aminas biógenas”,NA, 5-HT y DA, no pueden atravesar como tales la barrera hemato-encefálica pero sí pueden hacerlo los ácidos aminados de los quederivan por decarboxilación.

Para que la transmisión aminérgica sea correcta, debe transcurriradecuadamente la síntesis de dichas aminas, el almacenamientoen las vesículas correspondientes para ser protegidas de la activi-dad enzimática citoplasmática y la liberación desde las terminalesnerviosas por un proceso de exocitosis calcio dependiente, ante lallegada de un estímulo nervioso.

En el espacio sináptico las aminas acceden a los receptores pre ypost-sinápticos, se metabolizan y difunden en par te, pero cuantita-tivamente, el proceso más importante que pone fin a su acción, esla recaptación por la neurona correspondiente, gracias a la existen-cia de transportadores específicos. Actualmente se conoce la es-tructura de los transportadores específicos para 5-HT, NA y DA. Losantidepresivos heterocíclicos se fijan con mayor o menor especifici-dad a estas moléculas (Figura 1).

Cualquier alteración en la síntesis, almacenamiento o liberaciónde las aminas cerebrales puede conducir a un déficit en las sinap-sis. Como medida de la función aminérgica en pacientes deprimi-

F A R M A C O L O G Í A D E L S I S T E M A N E R V I O S O

250

C A U S A SO R G Á N I C A S D EL A D E P R E S I Ó N

•Fármacos

- Antihipertensivos: reserpi-na, beta bloqueantes,alfametildopa.- Antiparkinsonianos:levodopa.- Corticoides

•Trastornos metabó -licos

- Hipo/hipertiroidismo- Diabetes- Enfermedad de Cushing- Déficit del complejo vita-mínico B

•Trastornos neuroló -gicos

- Parkisonismo- Epilepsia- Traumatismos craneoen-cefálicos- Accidente cerebro-vascu-lar agudoOtros: tumores, infeccio-nes víricas...

•Consumo habitual dedrogas

- Anfetamina- Cocaína - Alcohol

Tabla I

dos se ha recurrido a la cuantificación de los principales metabolitosde 5-HT, NA y DA, con el fin de comprobar si efectivamente exis-te una correlación entre los niveles bajos de aminas cerebrales y losestados depresivos, así como la importancia relativa de los sistemasserotonérgicos y noradrenérgicos en la etiología de la depresión.

Noradrenalina y depresión

El 60% del principal metabolito de la NA, el 3-metoxi-4 hidro-xi-fenilglicol (MHPG) urinario tiene un origen central y la excre-ción urinaria de 24 horas puede ser un índice de degradación dela NA en el Sistema Nervioso Central (SNC).

La mayoría de los estudios realizados en este sentido indican quela excreción urinaria de MHPG suele estar disminuida en las depre-siones con sintomatología endógena, especialmente en las quemuestran un curso bipolar.

A N T I D E P R E S I V O S Y A N T I M A N Í A C O S

251

TiroTrip

l-DOPA

l-DA

NA

MAOAMAO

B

5HT 1A

5HT1A

5HT1A

5-HT

α2

α2

β

α 1

5-HT

5-HT

5-HTP 5HT1R

NA

5-HT5-HT

NA

NA NA

Figura 1. Síntesis, almacenamiento y liberación de NA y 5-HT. Ambos neuro-transmisores en el espacio sináptico acceden a receptores post y presinápticos,y son recaptados de nuevo al interior de la célula mediante la fijación a trans-portadores específicos.

Serotonina y depresión

La 5-HT es un neurotransmisor que ha adquirido una relevanciaextraordinaria en los últimos años. Su implicación en la depresión,angustia y trastornos obsesivos compulsivos parece evidente, da-do que se observa una mejoría de los síntomas tras el tratamiento con los antidepresivos que inhiben de forma selectiva la recapta-ción de dicha amina.

Por otra parte, existe una evidencia clínica y experimental de que la 5-HT está implicada en la regulación del sueño, vigilia, memoria,aprendizaje, apetito y comportamiento sexual, funciones alteradascon frecuencia en pacientes con depresión severa.

Algunos estudios revelan niveles más bajos del ácido 5-HIAA, meta-bolito principal de la 5-HT en LCR de pacientes deprimidos con res-pecto a los controles sanos. Sin embargo, este hallazgo no se hapodido confirmar en todos los pacientes estudiados. Algunos auto-res señalan que los niveles bajos de 5-HIAA prevalecen específi-camente en las depresiones más graves, en los trastornos obsesi-vo-compulsivos y en los trastornos por angustia. En animales deexperimentación se ha demostrado también una correlación entrehipoactividad serotonérgica y agresividad.

Transmisión serotonérgica y subtiposde receptores serotonérgicos

La mayoría de las neuronas serotonérgicas que inervan el cerebrohumano parten de los núcleos del rafe. Estas neuronas altamenteramificadas, proyectan hacia regiones terminales del cerebro: hipo-campo, hipotálamo, estriado y corteza.

Durante la despolarización, las neuronas presinápticas liberan 5-HTen el espacio sináptico, que puede unirse a los receptores presináp-ticos o post-sinápticos, originando una serie de eventos intracelularesresponsables de los efectos de la 5-HT. La mayor parte de la 5-HT libe-rada (más del 80%) es recaptada por la neurona presináptica a travésde su transportador específico. Este hecho limita, por tanto, la cantidadde 5-HT que accede a los receptores post-sinápticos. El transportadorde 5-HT está presente en la membrana de las neuronas a nivel de lasterminaciones nerviosas y también en los cuerpos neuronales y dendri-tas en la región del rafe. Dado que el transportador de serotonina es el


252

encargado de recaptar la serotoninaextracelular, constituye el principalregulador de los niveles de serotoninafuera de la célula.

Los avances en biología molecularhan permitido que, en la actualidad,estén identificados al menos 15 subti-pos de receptores de 5-HT. Aunque sedesconoce todavía cuál de ellos tienemayor implicación en el mecanismode acción de los antidepresivos, algu-nos hechos subrayan la importanciade los receptores somatodendríticos5-HT1A en la instauración de la acciónantidepresiva. Los receptores 5-HT1Aestán localizados a nivel pre-sináptico(somatodendrítico) y post-sináptico.Los receptores somatodendríticos lo-calizados en los núcleos del rafe conuna alta densidad, controlan negativa-mente la liberación de 5-HT en áreasterminales, de modo que la estimula-ción de los mismos frena la salida delneurotransmisor (Figura 2).

Este hecho puede explicar en parteel período de latencia de los antidepre-sivos inhibidores de la recaptación de5-HT ya que, al aumentar la concentra-

ción de esta amina tanto a nivel de corteza como en los núcleos delrafe, la estimulación de los receptores somatodendríticos 5-HT1A dis-minuye transitoriamente la liberación de 5-HT y el efecto antidepresivono se manifiesta según esta hipótesis, hasta que dichos receptoresson desensibilizados.

Otras hipótesis alternativas

Probablemente otros cambios adaptativos de los receptores de 5-HT están también implicados en la actividad antidepresiva. En este sentido, los estudios se dirigen hacia el análisis de los cambios


253

Triptófano

Hidroxilasa

Descarboxilasa

Cuerpo neuronal Neurona postsináptica

5-HT1A

5-HT

5-HIAA

MAO

5-HT 1B

/D

5-HT 1B

/D

5-HT 1A

5-HT 2A

5-H

T 2C

5-H

T 3

5-H

T 4

α 2

(−)

(−)

Figura 2. Transmisión serotonérgica. Control de la liberación de 5-HTpor receptores 5-HT1A somatodendríticos y receptores presinápticos.

en la bioquímica cerebral tras la administración crónica de los anti-depresivos. Si se tiene en cuenta que sustancias que aumentan losniveles de aminas, como la anfetamina, carecen de actividad antide-presiva, o que el aumento de los niveles de aminas tras la adminis-tración de antidepresivos es inmediato y, sin embargo, el efecto semanifiesta pasadas dos o tres semanas del inicio del tratamiento,es lógico pensar en la necesidad de cambios adaptativos de los re-ceptores para que se manifieste el efecto antidepresivo.

Un hecho constante tras la administración de antidepresivos, es lareducción de la densidad de receptores β adrenérgicos corticales, re-ceptores hacia los que los antidepresivos tienen baja o nula afinidad.También se ha descrito una disminución en la densidad de los recepto-res serotonérgicos del tipo 5-HT2A y de los receptores adrenérgicos presinápticos α2. No obstante, a pesar de los múltiples estudios realiza-dos con los fármacos antidepresivos y de su amplia utilización terapéuti-ca, sigue sin conocerse con exactitud el mecanismo íntimo de su efectoclínico así como los cambios patogénicos de los estados depresivos.

FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS

DESARROLLO HISTÓRICO

El tratamiento farmacológico de la depresión se inicia en los años60 con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) y los anti-depresivos tricíclicos (ATCs). El punto de partida en el desarrollo delos fármacos antidepresivos lo constituye la observación hecha porRobitzek en 1952, cuando relaciona una mejoría del tono vital en pa-cientes tuberculosos con la iproniazida, un fármaco antituberculosoderivado hidrazínico análogo estructural de la isoniazida. Posterior-mente, se comprueba que estos fármacos inhiben la enzima mono-aminooxidasa.

Casi simultáneamente Kuhn, en 1958, estudiando análogosestructurales de la fenotiazina descubre la acción antidepresiva de laimipramina, fármaco desarrollado como antihistamínico que se esta-ba ensayando como antispicótico. Por otra parte, Schou en 1967comprueba que las sales de litio que ya habían sido utilizadas por


254

Cade en 1949 para tratar estados maníacos, tienen una acción pre-ventiva sobre las depresiones periódicas y cíclicas.

A partir de estos hallazgos se sintetizan nuevos inhibidores hidrazí-nicos y no hidrazínicos inhibidores de la monoaminooxidasa, que danlugar a la aparición de los antidepresivos IMAOs, constituyendo duran-te la primera etapa del tratamiento farmacológico de las depresionesel grupo más importante.

Igualmente, la síntesis de nuevos compuestos inspirados en laestructura química de la imipramina, con el fin de mejorar el efectoantidepresivo y disminuir sus efectos adversos, da lugar a la apari-ción de los antidepresivos denominados tricíclicos ATCs.

Se admite entonces que todos ellos aumentan los niveles de aminascerebrales. Precisamente, en base al mecanismo de acción propuestopara ambos grupos de fármacos, surgió la hipótesis bioquímica de lasdepresiones, postulándose como origen de las mismas un déficit delas aminas noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT). La introducción delos ATCs y de los IMAOs en psiquiatría, además de su repercusión enel tratamiento de la depresión, ha supuesto la posibilidad de utilizarloscomo herramientas de gran utilidad en la investigación de los determi-nantes biológicos de la enfermedad.

A pesar de la alta eficacia de los ATCs y de los IMAOs en el trata-miento de los distintos estados depresivos, la frecuencia de efectosadversos de diversa índole como la cardiotoxicidad asociada al em-pleo de los ATCs particularmente en sobredosis, o las crisis hiper-tensivas producidas por los IMAOs por interacción con alimentos ri-cos en tiramina, ha promovido la investigación de nuevos compues-tos con el fin de evitar al máximo los efectos adversos.

En la actualidad, fármacos que inhiben selectivamente la recapta-ción de la serotonina ISSR, como fluoxetina, fluvoxamina, citalo-pram o sertralina son los que se utilizan más ampliamente. No cabeduda que la disfunción del sistema serotonérgico se encuentra impli-cada en la depresión y que la serotonina juega un papel clave, aun-que dicha disfunción por sí sola no constituye una explicación sufi-ciente en todas las alteraciones.

No obstante, la eficacia clínica de los ISSRs es semejante a la de losfármacos anteriores, pero poseen un mayor grado de tolerancia, esca-sos o nulos efectos anticolinérgicos y seguridad en caso de sobredosis.


255

De la búsqueda de nuevos IMAOs más seguros han surgido tam-bién los inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa RIMAs,como la moclobemida.

Entre los últimos antidepresivos introducidos en el mercado con dife-rente perfil farmacológico a los anteriores, destacan venlafaxina, inhi-bidor selectivo de la recaptación de serotonina y adrenalina y nefazo-dona, con una acción mixta, bloqueante de los receptores 5-HT2 e in-hibidora de la recaptación de serotonina (Tabla II).

El descubrimiento de los subtipos de receptores de 5-HT6 y 5-HT7y la afinidad encontrada por algunos antidepresivos tricíclicos, su-giere otra diana importante para el desarrollo de nuevos fármacos.De hecho, el desarrollo de los antidepresivos más modernos seestá llevando a cabo por un diseño racional, en la medida en que se


256

DESARROLLO HISTÓRICO DELOS ANTIDEPRESIVOS

Tabla II

1957-1970 Antidepresivos tricíclicos (ATCs) Imipramina,y compuestos relacionados Amitriptilina

Inhibidores no selectivos de Fenelcinala monoaminooxidasa Pargilina(IMAOs)

1970-1980 Inhibidores de la recaptación Nomifensinade noradrenalina (IRNA) Levoprotilina

1980-1990 Inhibidores selectivos de la Fluoxetinarecaptación de serotonina Paroxetina(ISRS) Sertralina

CitalopramFluvoxamina

1990-... Inhibidores reversibles de la Selegilinamonoaminooxidasa (RIMAs) Moclobemida

Inhibidores selectivos de la Venlafaxinarecaptación de NA y 5-HT (IRNS) Milnacipram

Inhibidores de la recaptación Nefazodona5-HT y antagonistas 5-HT2

conocen un mayor número de receptores y se diagnostican mejor lasdepresiones.

Entre los objetivos más importantes en la búsqueda de nuevos fár-macos con actividad antidepresiva, están: la mejoría en su eficaciaterapéutica y seguridad, la disminución del tiempo que tarda en apare-cer el efecto antidepresivo, tratando de acortarlo mediante la manipu-lación de los subtipos de receptores supuestamente implicados.


257

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOSANTIDEPRESIVOS

Tabla III

Tricíclicos clásicos Derivados de la Imipramina Tofranil(ATCs) dibenzoazepina Trimipramina Surmontil

Clomipramina AnafranilDerivados del Amitriptilina Tryptizodibenzocicloheptadieno Nortriptilina Martimill

Dibenzoxepinas Doxepina SinequanAmineptina Survector

Heterocíclicos Derivados Mianserina Lantanontetracíclicos Maprotilina Ludiomil

Amoxapina DemoloxTrazodona Tombram

Derivados Viloxacina Vivarintbicíclicos

Inhibidores selectivos Fluoxetina Prozacde la recaptación Citalopram Seropramde 5-HT Paroxetina Seroxat

Fluvoxamina Dumirox

Inhibidores selectivos Venlafaxina Dobupalde la recaptaciónde 5-HT y NA

No selectivos Fenelcina NardelzineIMAOs Tranilcipromina Parnate

Inhibidores de laMonoaminooxidasa

Selectivos (A)RIMAs Moclobemida Manerix

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

Los numerosos fármacos antidepresivos, actualmente disponi-bles, se siguen clasificando atendiendo a su mecanismo de acciónpreferente en (Tabla III):

Inhibidores de la recaptación de aminas cerebrales

- Antidepresivos tricíclicos (ATCs) y compuestos relacionados,

también denominados heterocíclicos típicos y atípicos.

- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Inhibidores de la monoaminooxidasa

- No selectivos (IMAOs).

- Selectivos de la MAOA (RIMAs).

Otros antidepresivos

ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE AMINAS

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS(HETEROCÍCLICOS TÍPICOS Y ATÍPICOS)

Los antidepresivos clásicos de estructura tricíclica, derivan de dos núcleos fundamentales: el de la fenotiazina y el del tioxanteno(Figura 3). En ambos casos, en el anillo central está presente unpuente etileno en sustitución del átomo de azufre. A nivel R1 todos

258


N

R

Núcleo de la fenotizina Núcleo del tioxanteno

R

C

S S

Figura 3. Estructura química general de los antidepresivos tricíclicos.

tienen una cadena de 3 átomos de carbono que termina en un gru-po amino. Es interesante la diferencia que existe cuando este gru-po está dimetilado, amina terciaria, o sólo posee un grupo amino,amina secundaria, ya que las propiedades farmacológicas y bio-químicas de las aminas secundarias difieren de las terciarias.

La imipramina y la amitriptilina son las dos cabezas de serie de laamplia gama de fármacos obtenidos por diversas modificacionesestructurales. En la Figura 4 se muestra la estructura química dealgunos de los antidepresivos más representativos.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE 5-HT (ISRS)

Los antidepresivos incluidos en este grupo, a diferencia de lo queocurre con los tricíclicos clásicos, presentan una estructura químicadiferente entre ellos, lo que puede justificar los diferentes perfiles far-macocinéticos y las distintas interacciones farmacológicas potencia-les. Los fármacos de este grupo, son denominados también como anti-depresivos de la 3ª generación. El representante del grupo que hatenido mayor difusión es la fluoxetina pero, en la actualidad, la paro-xetina se utiliza también ampliamente y están siendo bien introduci-dos el citalopram, la fluvoxamina y la sertralina (Figura 5).

OTROS ANTIDEPRESIVOS (MISCELÁNEA)

Los antidepresivos más recientes presentan estructuras químicasdiversas y también un perfil diferente en su mecanismo de acción.En algunos se conserva la acción inhibidora selectiva sobre la recap-tación de aminas, como la venlafaxina (inhibidor de la recaptaciónde NA y 5-HT) mientras que otros, como la nefazodona, además deinhibir la recaptación de 5-HT poseen una acción antagonista de losreceptores 5-HT2. Otros como el idazoxan son antagonistas selecti-vos de los receptores adrenérgicos α2.

ACCIÓN ANTIDEPRESIVA

La característica más importante es la mejoría del humor en elpaciente deprimido, después de un período de latencia variable que


259

260


CH2

R2

CH2

CH3

CH3

CH3

N

N

R1

Derivados de la dibenzoacepina

Derivados del dibenzocicloheptadieno

Derivados de la dibenzoxepina

Derivados del dibenzocicloheptatrieno

Imipramina Tofranil

Anafranil

Surmontil

Pertofrane

Tryptizol

Anelún

PaxtibiMartimil

Nogedal(Francia)

Clomipramina

Trimipramina

Desipramina

Amitriptilina

Noxiptilina

Nortriptilina

Protriptilina

SinequanDoxepina

R1 = CH2

R3

R2 = H

R3 = H

CH2 CH2

CH3

CH3

NR = CH

CH2 CH2

CH3

HNR = CH

CH2 CH2 CH2

CH3

HC

CH2 CH2

CH3

CH3

NR = N

CH2 CH2

CH3

HNR1 = CH2

R2 = H

R3 = H

CH2 CH2

CH3

CH3

O

NR1 = CH2

R2 = Cl

R3 = H

CH CH2

CH3

CH3

NR1 = CH2

R2 = A

R3 = H

C

R

C

H

CH CH2 CH2

CH3

CH3

N

C

O

Figura 4. Estructura química de los principales antidepresivos heterocíclicos.

oscila entre 2 y 3 sema-nas del inicio del trata-miento, así como la mejo-ría de las manifestacionessomáticas que, con fre-cuencia, acompañan a ladepresión. La mayoría delos fármacos no modificanel estado de ánimo en losindividuos normales.

Una de las diferencias de los antidepresivos másrecientes, es el comien-zo algo más rápido de laacción antidepresiva. Noobstante, las evaluacionesclínicas demuestran que laeficacia antidepresiva delgrupo es similar, sin supe-rar a la de imipramina con-siderada como fármaco dereferencia. De hecho, imi-pramina junto con amitrip-tilina y clorimipramina si-guen siendo utilizados am-pliamente en el tratamien-to de la depresión.

MECANISMO DE LA ACCIÓNANTIDEPRESIVA

La inhibición de la recap-tación de aminas por losantidepresivos tricíclicos,

es el mecanismo a través del cual se ha explicado el aumento delas concentraciones de los neurotransmisores NA y 5-HT a nivel cen-tral siendo la base de la acción antidepresiva. Entre los tricíclicos,los que contienen una cadena de amina secundaria son más poten-tes bloqueantes de la recaptación de NA que los que contienen unaamina terciaria.


261

(CH2)3N (CH3)2

CH2CH2CH2CH2

CH2

CH2

CH2CH2NH2

CH3

CH3

C2H5

CH2

NH

Citalopram Fluoxetina

ISRS

Otros

Fluvoxamina Paroxetina

Nefazodona

Sertralina

N

H

C

F

F

F

F

F

F

FF

O

O

O

Cl

O

O

Cl

Cl

O

O

OCH3

O

CN

N H

N

N N

N

N

N

H

Figura 5. Estructura química de los antidepresivos inhibidores selectivos de larecaptación de 5-HT.

El lugar de acción de estos fármacos es el transportador de NA y de 5-HT, presente en la membrana de las neuronas noradrenérgi-cas y serotonérgicas, respectivamente. Se trata de moléculas pro-teicas localizadas en la membrana neuronal con una estructura en la que se distinguen doce bandas transmembrana con una alta homología entre ellas. La unión al transportador inhibe la captación del neurotransmisor al interior de la célula (Figura 6). No obstante,aunque sabemos que el inicio de la acción es consecuencia del au-mento de la concentración de aminas cerebrales, queda por aclararqué receptores están posteriormente implicados en la respuesta. En este sentido, están siendo investigados los subtipos de recepto-res serotonérgicos 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT6 y 5-HT7, y los adre-nérgicos α2 y β.

OTRAS ACCIONES FARMACOLÓGICAS

Los antidepresivos heterocíclicos, además de la afinidad por eltransportador de aminas, presentan diferente afinidad por otros re-ceptores, lo que produce adicionalmente a la acción antidepresiva,


262

Transportador de Serotonina

Sitios de GlicosilaciónPotenciales sitios de Fosforilación

Transportador de Noradrenalina

s-s

P

PP

P

P P

P

P

P PP

P

s-s

Figura 6. Representación estructural del transportador de 5-HT y NA, lugar de acción de los antidepresivos inhibidoresde la recaptación de dichas aminas.

otras acciones, algunas de las cuales son de utilidad clínica mientrasque, en otros casos, constituyen reacciones adversas.

Acción sedante y ansiolítica

La acción sedante se asocia al bloqueo de los receptores adrenér-gicos centrales y algunos antidepresivos como la amitriptilina, amo-xapina y trazodona poseen una marcada acción ansiolítica que apor-ta un interés adicional en el tratamiento de pacientes depresivos conansiedad. Por otra parte está demostrado que, en algunos pacientescon trastornos por angustia, o con crisis de pánico, fármacos comola paroxetina se muestran eficaces. En general, los ISRS son efica-ces en estos trastornos.

Acción analgésica

La acción analgésica que manifiestan algunos antidepresivos comoamitriptilina, clorimipramina o trimipramina, en pacientes con dolorcrónico, es independiente de la acción antidepresiva. El mecanismo deesta acción parece estar en relación con la potenciación de las víasserotonérgicas que descienden de los núcleos del rafe al asta dorsalde la médula, ya que estas vías tienen un papel muy importante en los mecanismos endógenos de la antinocicepción. También se ha su-gerido que potencian la acción de los opioides endógenos, lo que jus-tificaría el empleo conjunto de analgésicos opiáceos y antidepresivosen pacientes con dolor severo, por la posible acción sinérgica.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas de los antidepresivos heterocíclicos son con-secuencia de la fijación a diversos receptores periféricos y centrales. Seestima que en un 5% de los pacientes obligan a suspender el trata-miento. En la mayor parte de los casos no revisten gravedad, suelen sermás importantes en la fase inicial de la administración y más comunesen pacientes ambulatorios, desnutridos o de edad avanzada.

El peligro de suicidio, al desaparecer la inhibición psicomotora y la inversión del humor, especialmente en enfermos bipolares, puedeser considerado también efecto adverso.


263

Efectos anticolinérgicos

Los ATCs clásicos son los que producen reacciones adversas demayor intensidad, asociadas al bloqueo de receptores muscarínicosperiféricos a dosis comunes y al bloqueo de receptores muscarínicoscentrales a dosis elevadas. En general, las aminas terciarias son máspotentes anticolinérgicas que las secundarias. Los heterocíclicos de la2ª generación originan efectos anticolinérgicos menos intensos. LosISRS producen escasos o nulos efectos anticolinérgicos.


264

REACCIONES ADVERSAS DE LOSANTIDEPRESIVOS CLÁSICOS

Tabla IV

EFECTOS GENERALES MANIFESTACIONES

Sedación Lasitud, fatiga, sueño, alteración del estadoconsciente con alcohol y otros depresores.

Simpaticomiméticos Taquicardia, temblor, sudoración, agitación,insomnio, agravación de psicosis.

Anticolinérgicos periféricos Sequedad de boca, visión borrosa, constipación, retención urinaria, midriasis. Agravación de un síndrome prostáticoo de un glaucoma de ángulo estrecho.íleo paralítico, disfunción sexual.

Anticolinérgicos centrales Reacciones de tipo confusional con disminución del nivel de conciencia y atención, desorientación(efecto de sobre-dosificación o interacciónfarmacológica). Síndrome de abstinencia(si la supresión es brusca).

Cardiovasculares Hipotensión ortostática, alteracioneselectrocardiográficas, arritmias (inciden en pacientes con patología cardíaca previa).

Alérgicos/tóxicos Hipersensibilidad alérgica: exantema cutáneo,fotosensibilización, edema angioneurótico,vasculitis cutánea, ictericia colestática.Alteraciones hematopoyéticas:leucocitosis/leucopenia, eosinofilia,agranulocitosis, anemia aplásica.

Metabolitos/endocrinos Aumento de peso, ginecomastia y galactorrea,hipoglucemia, alteraciones de la secreciónhormonal antidiurética.

Efectos cardiovasculares

El bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 es responsable de lahipotensión ortostática que ocasionan la mayoría de los antidepresi-vos heterocíclicos. La taquicardia y las arritmias observadas en oca-siones, son consecuencia del bloqueo de la captación de noradrena-lina y del efecto muscarínico a nivel cardíaco. También pueden pro-ducir una acción depresora directa en el miocardio, lo que supone unacontraindicación en pacientes cardíacos. En pacientes deprimidoscon insuficiencia cardíaca, los antidepresivos mianserina y doxepinason menos peligrosos que imipramina y amitriptilina. Los efectos car-diovasculares de los ISRS son mucho menos importantes.

Efecto sedante

Como se ha comentado antes, este efecto de origen central esconsecuencia del bloqueo adrenérgico α1 y, en ocasiones, del blo-queo de receptores histaminérgicos H1. Puede ser beneficioso si elpaciente está agitado, o perjudicial cuando se pretende realizaruna actividad normal.

Las reacciones adversas más prominentes de los antidepresivosclásicos se resumen en la Tabla IV. Los inhibidores selectivos de larecaptación de serotonina son mucho mejor tolerados, al carecer delas acciones que derivan de la interacción con receptores adrenérgi-cos, muscarínicos e histaminérgicos. Sin embargo, este grupo pro-duce con frecuencia una intolerancia gastrointestinal de intensidadvariable en algunos pacientes.

En la Tabla V es posible observar, de forma comparada, la reduc-ción de los efectos adversos que presentan los antidepresivos másrecientes.

FARMACOCINÉTICA

Los antidepresivos heterocíclicos se absorben fácilmente debido a su alta liposolubilidad, pero su biodisponibilidad es relativamente baja debido a un efecto de primer paso por el hígado importante. Lafijación a proteínas plasmáticas es especialmente elevada con losheterocíclicos clásicos (80-90%).


265

Las dosis comunes empleadas para algunos antidepresivos heterocí-clicos presentan un amplio intervalo para su manejo, que permite unatransición gradual hacia una sola dosis diaria (Tabla VI). Los niveles plas-máticos son muy variables de unas personas a otras, por tanto, hay que


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EFECTOS ADVERSOS MÁS RELEVANTESDE LOS ANTIDEPRESIVOS

Tabla V

TricíclicosAmitriptilina +++ +++ +++ +++ Arritmias(1), efecto depresorNortriptilina + + + +++ del miocardio(1), Imipramina ++ ++ +++ +++ disfunciones sexuales, Trimipramina +++ +++ +++ +++ temblor, aumento Clomipramina ++ ++ +++ +++ de peso.Doxepina +++ +++ ++ +++

HeterocíclicosAmoxapina ++ ++ ++ +++ Efectos extrapiramidales y

anomalías hormonales.

Maprotilina ++ ++ + +++ Convulsiones y erupcionescutáneas.

Trazodona +++ 0/+ ++ ++ Priapismo, arritmias(1).Amineptina 0 + ++ ++ Alteraciones hepáticas, acné.Mianserina +++ 0 0/+ + Discrasias hemáticas y

alteraciones hepáticas.

ISRSFluoxetina(2) 0 0 0 + Náuseas, vómitos, cefalea,Fluvoxamina 0 0 0 + disfunciones sexuales,Paroxetina(3,4) 0 0 0 + agitación, insomnio,Sertralina(3) 0 0 0 + temblor.

RIMAMoclobemida(3) 0 0 + + Inquietud, insomnio,

confusión.

(1)El riesgo lo presentan esencialmente los pacientes con enfermedad cardíaca previa.(2)Produce erupciones cutáneas en el 3% de los pacientes; se han descrito casos aislados de vasculitis.(3)La experiencia todavía es muy limitada.(4)La distonía orofacial parece especialmente frecuente con este fármaco.

Fármaco Sedación Efectos Hipotensión Toxicidad de Otros efectos adversosanticolinérgicos ortostática la sobredosis

comprobar la eficacia de las dosis empleadas, pues una dosis puede pro-ducir efectos muy dispares. Probablemente existe una ventana terapéuti-ca con unos límites superior e inferior entre los que el efecto es óptimo.

El metabolismo tiene lugar a nivel de los microsomas hepáticos y a través de dos rutas: transformación del núcleo tricíclico por hidro-


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DOSIS COMUNES RECOMENDADAS PARA ALGUNOS ANTIDEPRESIVOS HETEROCÍCLICOS

Tabla VI

Fármaco Dosis diarias (mg)

Tricíclicos

Imipramina 75-200Desipramina 75-200Amitriptilina 75-200Nortriptilina 75-150Protriptilina 20-40Doxepina 75-300Trimipramina 75-200Clomipramina 75-300

Tetracíclicos

Amoxapina 150-300Mianserina 30-120Maprotilina 75-300

Bicíclicos

Viloxacina 100-300Zimelidina 50-300

Inhibidores selectivos recaptación 5-HT

Fluoxetina 20-40Fluvoxamina 100-200Paroxetina 20-40Sertralina 100-150

Otros

Venlafaxina 75-225Nefazodona 200-400

xilación y posterior conjugación y desalquilación de la cadena alifáti-ca. La eliminación es un proceso relativamente lento. Se requieren,aproximadamente, unas 72 horas para la desaparición del 70% deuna sola dosis ingerida. Se deduce que casi todos ellos necesitanuna semana para su total inactivación y excreción.

INTERACCIONES

Los antidepresivos heterocíclicos pueden interaccionar con unaserie de fármacos, debido a su mecanismo de acción inhibidora dela recaptación de aminas y a la acción bloqueante sobre receptores.Los ISRS inhiben además las enzimas microsomales hepáticas, enparticular, el citocromo P450 que interviene en el metabolismo degran número de fármacos. Las interacciones más relevantes seincluyen en la Tabla VII.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Los fármacos incluidos en este grupo poseen la capacidad de bloquear la desaminación oxidativa de las monoaminas. La MAO selocaliza en la parte externa de la membrana mitocondrial y se encuen-tra ampliamente distribuida en el organismo, tanto a nivel periféricoen la mayoría de los tejidos, como en el SNC. La MAO interviene en elmetabolismo de las aminas biógenas, catalizando un proceso de de-saminación oxidativa cuya reacción general es: RCH2-NH2 + H2O →RCHO + NH3 + H2O.

La actividad de las monoaminooxidasas se supone que depende defactores como la edad, el estrés, la situación hormonal y una ampliagama de situaciones patológicas. Su relación con el mecanismo etio-patogénico de la depresión es incierta.

Existen dos formas funcionales de la MAO: la MAOA, que meta-boliza preferentemente la noradrenalina y serotonina, mientras que la MAOB reconoce como sustratos específicos a la feniletilamina ybencilamina. Ambas formas de enzima son capaces de metabolizarla tiramina y dopamina, aunque en el cerebro humano parece ser laMAOB la forma más implicada en su transformación.


268

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS

Según su estructura química, los IMAOs se clasifican en dos grupos:

1. Derivados hidrazínicos: iproniazida, isocarboxacida, fenelci-na, nialamida.

2. Derivados no hidrazínicos: tranilcipromina y pargilina.


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INTERACCIONES DE LOS ANTIDEPRESIVOS DEMAYOR RELEVANCIA EN ATENCIÓN PRIMARIA

Tabla VII

Sustancia Efecto de la interacción Recomendación

Alcohol Efectos sedantes aditivos Evitar uso concomitante.IMAOs Se potencian mutuamente Dejar pasar 2 semanas

después de IMAOs.Después de Fluoxetina,dejar pasar 5 semanasantes de dar IMAOs.

Cimetidina Aumentan niveles plasmáticos Ajustar dosis o de la ATC y sus efectos utilizar otros anticoagulantes antiulcerosos (ranitidina).

Dicumarínicos Los ATC aumentan los efectos Control cuidadoso de la anticoagulantes dosis de anticoagulantes.

Antihistamínicos* Aumentan efectos Utilizar los ATC menosanticolinérgicos anticolinérgicos.

Antihipertensivos Los ATC revierten los efectos Utilizar otroshipotensores de clonidina, antihipertensivos.reserpina y guanetidina.

Simpaticomimé- Los ATC aumentan los efectos Evitar uso concomitante. ticos** cardiovasculares de Deben pasar 10 días tras

noradrenalina, adrenalina, la interrupción de ATCfenilefrina, isoprenalina. antes de utilizarlos.

* Muchos antigripales los contienen.

** Algunos antigripales y formulaciones de anestésicos locales los contienen.

ATC = Antidepresivos tricíclicos.

Todos ellos son inhibidores irreversibles de las dos formas fun-cionales de la enzima. Recientemente, se han introducido en la te-rapéutica antidepresiva los inhibidores selectivos de la MAOA, comomoclobemida y brofaromina, cuya estructura química no guarda re-lación con los anteriores (Tabla VIII).

ACCIÓN ANTIDEPRESIVA

En el hombre normal los IMAOs, a dosis terapéuticas, no producenmanifestaciones evidentes, salvo en algunos casos en los que pue-de aparecer según el fármaco, cierta euforia y aumento de apetito.


270

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS IMAOs

Tabla VIII

CH2 CH2 NH2NH Fenelcina Nardelzine®

IsocarboxazidaCH2

CH3

NH C

C

O

O

N

CHCNH

CN NH CH (CH3)2

O

NH

Tranilcipromina Parnate®

Iproniazida Irponiazida B0®

CH CH NH2

CH2

Nialamida Niamid®CN NH (CH2)2

O

NH C NH

O

CH2

La acción fundamental se observa en los estados depresivos, en losque se observa una mejoría del humor, acción desinhibidora de la psi-comotricidad y aumento de la iniciativa.

El efecto terapéutico presenta una latencia clínica de 7 a 21 días,relacionada con el tiempo requerido para lograr una inhibición ade-cuada de la MAO cerebral y la subsiguiente acumulación y eleva-ción de las aminas biógenas. Igualmente, tras el cese de la admi-nistración de IMAOs, hay que guardar un período de espera de 7 a14 días, a fin de que se resintetice la enzima a los niveles de pre-tratamiento, antes de indicar otros tratamientos o dietas que pue-dan interaccionar.

La tranilcipromina, estructuralmente, es un análogo de la anfeta-mina y su acción difiere de los restantes IMAOs. Su efecto se mani-fiesta antes y, con frecuencia, produce cierta euforia inicial.

Los IMAOs poseen, en general, una eficacia similar a los ATCs y com-puestos relacionados, pero tienden a usarse en casos refractarios atratamiento con los heterocíclicos, debido al potencial de interaccionesque ocasionan los IMAOs. En este sentido, los RIMA ofrecen un perfilmenos tóxico. No obstante, algunos enfermos con “depresión atípica”en los que existen algunos rasgos neuróticos, fóbicos, histéricos res-ponden mejor a los IMAOs.

MECANISMO DE ACCIÓN

Cuando los IMAOs fueron introducidos en Psiquiatría se postuló quesu efecto terapéutico estaba en relación con la inhibición de la MAO yposterior aumento de aminas biógenas.

En la actualidad, aunque sigue conservándose esta hipótesis, no semantiene como un hecho único. El conocimiento de las formas funcio-nales de MAO, así como la presencia de esta enzima en neuronas noaminérgicas apunta hacia una explicación farmacodinámica más com-pleja en la que debe contemplarse los cambios funcionales a nivel delos receptores.

En este sentido cabe resaltar que, tras la administración crónicade los IMAOs, se han observado cambios en los receptores β-adre-nérgicos y serotonérgicos 5-HT2, como ocurre con los ATCs, de modoque se plantean los mismos interrogantes acerca del mecanismo dela acción de los antidepresivos.


271


272

FARMACOCINÉTICA

Todos los IMAO utilizados en terapéutica tienen una buena absor-ción digestiva y no se administran parenteralmente; las hidrazinascomo la fenelcina se metabolizan por acetilación del grupo hidrazí-nico, por lo que pueden encontrarse diferencias en la intensidad dela acción dependiendo del grupo al que pertenezcan los pacientes:acetiladores rápidos o lentos.

La tranilcipromina se oxida formando un metabolito N-acetilado. La moclobemida sufre un efecto de primer paso de carácter saturable,por lo que el aumento de dosis puede representar un fuerte incre-mento de niveles plasmáticos.

REACCIONES ADVERSAS

La hepatotoxicidad de los primeros IMAOs, como la iproniazida, seha reducido en los nuevos fármacos de modo que, en los utilizadosactualmente, el riesgo de hepatotoxicidad es bajo.

La hipotensión ortostática producida por algunos IMAOs se atribu-ye a la formación de un falso transmisor, la octopamina, sintetizadaal desviarse la ruta metabólica de la noradrenalina que se encuentraen exceso bajo el efecto de estos fármacos. En ocasiones, se hanseñalado otros efectos adversos: sequedad de boca y estreñimiento,mucho menos importantes que con los tricíclicos, aumento del ape-tito y peso y episodios de agitación.

INTERACCIONES

Los IMAOs son inhibidores enzimáticos múltiples, de modo que in-terfieren con gran número de procesos de biotransformación, poten-ciando la toxicidad de una elevada cantidad de fármacos.

Una de las interacciones mejor estudiadas es la que se producecon la tiramina, presente en gran número de alimentos. La inhibi-ción del metabolismo de la tiramina puede determinar una mayorliberación de catecolaminas y la producción de crisis hiper tensi-vas. En este sentido, son mucho menos peligrosos los inhibidoresselectivos de la MAOA puesto que, al ser la tiramina sustrato de

las dos formas de enzima, sólo dispone para la reacción de unade ellas. En la Tabla IX se indican las interacciones potencialesderivadas de la enzima MAO y de otras enzimas. A fin de evitar losproblemas derivados de las interacciones es necesario mantenerlas precauciones que se indican en la Tabla X.

ANTIMANÍACOS. SALES DE LITIO.

El efecto específico antimaníaco de las sales de litio fue dado aconocer en 1949 por Cade, pero su importancia en terapéutica nose produce hasta 1970, después de realizados estudios comparati-vos frente a placebo y establecidos convenientemente sus nivelesterapéuticos. Adicionalmente, el litio se utiliza como herramienta enla investigación biológica, porque bloquea el ciclo de los fosfatidili-nositoles, lo que ha permitido llegar a conocer el papel de los se-gundos mensajeros del IP3 y otros inositolfosfatos.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS

El litio pertenece al grupo de los metales alcalinos. Por su estruc-tura electrónica y alta densidad de carga positiva en su núcleo, resul-ta una sustancia altamente reactiva. Se utiliza en forma de sales,sobre todo el carbonato y el citrato.

Acciones farmacológicas y mecanismo de acción

Las sales de litio constituyen el tratamiento más específico de lamanía y de la prevención de las recurrencias en la enfermedadbipolar. A concentraciones terapéuticas el litio no produce efectospsicotrópicos en personas normales.

Aunque sigue sin dilucidarse el mecanismo preciso de la accióndel litio, se han postulado diversas hipótesis. Dadas las caracterís-ticas del ión litio y la posibilidad de sustituir a otros iones en el orga-nismo, no es de extrañar que actúe en un amplio abanico de proce-sos neurofisiológicos y neurobioquímicos, lo que hace improbableque sus efectos clínicos puedan imputarse a un único mecanismode acción.


273

I N T E R A C C I O N E SP O T E N C I A L E S C O N

I N H I B I D O R E S D EL A M O N O -

A M I N O O X I D A S A( IMAO)

•Interacciones de losIMAOs con fármacosy alimentos derivadosde la inhibición de laenzima MAO.

a) Fármacos: anfetamina y congéneres, efedrina y congéneres, reserpina, L-dopa, triptófano.

b) Alimentos: alcohol, que-so, plátanos, chocolate,arenques, extracto de leva-dura, habas, hígado depollo, caviar.

•Interacciones de losIMAO derivadas de la inhibición de otras en-zimas hepáticas impli-cadas en el metabolis-mo de fármacos.

- Antiparkinsonianos- Anestésicos- Alcohol- Antihistamínicos- Barbitúricos- Analgésicos opiáceos (me-peridina)- Hidrato de cloral- Benzodiazepinas- Antidepresivos tricíclicos- Extracto tiroides

Tabla IX

El Li puede desplazar alNa+ siendo capaz de pasarpor los canales sodio-voltajedependientes; sin embargo,no parece ser intercambia-ble con el K+ en la bomba deNa+ y, por tanto, no puedeconser var los potencialesde membrana. Se ha sugeri-do también que el litio pue-de competir con los sitios defijación del calcio y afectar laliberación de neurotransmi-sores calcio-dependientes.

El mecanismo por el que ellitio pudiera actuar como es-tabilizador o regulador de susensibilidad para un neuro-transmisor determinado,todavía no ha sido suficien-temente estudiado.

FARMACOCINÉTICA

Las sales de litio se utilizanpor vía oral dado que la ab-sorción es muy buena y subiodisponiblidad casi total.La concentración máximaplasmática se alcanza a los30 minutos y su efecto dura4 horas, aproximadamente.No obstante, existen nota-bles diferencias entre los dis-

tintos preparados comerciales, por lo que resulta aconsejable habi-tuarse a uno de ellos. Debido a las diferencias interindividuales en laabsorción y al bajo índice terapéutico para obtener respuestas tera-péuticas sin que aparezcan reacciones adversas, es necesario moni-


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INSTRUCCIONES PARA LOS PACIENTESQUE VAN A SER TRATADOS CON IMAO

Tabla X

Alimentos que contienen tiramina

Bebidas alcohólicas, en especial vino tinto, vino de Chianti* y cerveza*.Quesos, en especial los de tipo cheddar, suizo, stilton, camembert, gruyère, brie,edam, roquefort, brick*.Se permiten pequeñas cantidades de tipo gouda y parmesano. Con menor peligro, los cremosos y poco fermentados, en general.Conservas de pescado o carnes, escabeches*, adobos y ahumados.*Patés de hígado y foie-grasHígado*Embutidos fermentadosCaracolesSetasHabas* (contiene DOPA)PlátanosAguacatesArenques* y caviarConcentrados de carne

Medicamentos comunes con probable interacción con IMAO(que se expenden sin receta médica)

AntigripalesDescongestivos nasalesAntipiréticosAnestésicos locales

No tome ninguna medicación sin consultar con su médico.

Informe del tipo de tratamiento que está siguiendo ante cualquier consultacon otros especialistas, antes de que el médico realice cualquier prescripción, o alcirujano antes de una operación.

*Estos alimentos ofrecen un particular riesgo de interacción.


275

torizar los niveles plasmáticos que deben encontrarse en el interva-lo de 0,6-1 mEq/l. Para conseguir estos niveles, la dosis inicial sue-le oscilar entre 600 y 900 mg/día por vía oral repartida entre dos ytres tomas. Posteriormente se incrementa la dosis de forma gradualhasta alcanzar los 1.200 a 1.800 g/día. El Li se distribuye en el líqui-do extracelular y se acumula en los distintos tejidos. Su volumen dedistribución aparente es similar al del agua corporal del organismo(Vd = 0,7-0,9 l/kg). La concentración eritrocitaria alcanza un valorentre el 5 y el 40% de los niveles plasmáticos. El Li no se une a pro-teínas plasmáticas y el equilibrio de distribución se alcanza entre los5 y 7 días de iniciado el tratamiento continuado.

Dada su naturaleza, no sufre ninguna transformación en el orga-nismo y la eliminación es principalmente renal, excretándose un 95%de la dosis. El 5% restante se elimina por sudor, saliva y heces. Enla leche materna puede alcanzar concentraciones del 30 al 100% delas plasmáticas, por lo que debe desaconsejarse la lactancia mater-na mientras se esté bajo tratamiento con litio.

REACCIONES ADVERSAS

El litio es el psicofármaco mejor tolerado, siempre y cuando se man-tengan las normas posológicas de manera estricta. Las alteracionesque se observan con litemias normales no revisten importancia. En lasfases iniciales del tratamiento aparecen manifestaciones gastrointes-tinales como náuseas, vómitos, diarrea y anorexia, con polidipsia,aumento de diuresis, fatigabilidad y debilidad muscular. Cuando la lite-mia sobrepasa los valores terapéuticos aparecen reacciones adversasde mayor intensidad y llegan a ser muy graves si la litemia sigueaumentando. Los signos graves de toxicidad cerebral se producen conlitemias entre 2 y 5 mEq/l.

El litio no debe administrarse a pacientes gestantes, especialmen-te durante el primer trimestre del embarazo, dada la posibilidad demalformaciones cardiovasculares en el feto.

INTERACCIONES

No existen contraindicaciones absolutas para el uso simultáneodel litio con otros psicofármacos.

- Diuréticos: Los diuréticos tiazídicos y el ácido etacrínico emplea-dos para corregir la diabetes insípida que, a veces, puede ocasionareste elemento, aumentan la excreción de Na+, lo cual, a su vez, cau-sa retención de litio y aumenta la litemia y la toxicidad. Igualmente,toda alteración que provoque pérdidas de sodio, incluyendo la deshi-dratación, diarreas, etc., afecta a la depuración renal de litio.

- Antiinflamatorios: La administración simultánea de litio y antiin-flamatorios no esteroideos (indometacina, diclofenaco) da lugar auna interacción farmacocinética por disminución de la eliminaciónrenal e incremento de los niveles plasmáticos de litio (casi un 40%en el caso de la indometacina).

La aspirina no interacciona con el litio y es el fármaco de acciónanalgésica, antipirética, antiinflamatoria y antiagregante de elecciónen pacientes que reciben litio.

- Antipsicóticos: En general, potencian los efectos hipoglucemian-tes del litio, que actúa débilmente, de modo similar a la insulina, enel metabolismo de los carbohidratos.

La asociación con haloperidol aconseja la vigilancia por la posibleaparición de lesiones neurológicas; sin embargo, los efectos tóxicosde tipo extrapiramidal no parecen presentarse en pacientes con lite-mias dentro del margen terapéutico.


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