antidepresivos y antimaniacos
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antidepresivos y antimaniacosTRANSCRIPT
UNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL
FRANCISCO DE MIRANDA
AREA: CIENCIA DE LA SALUD
PROGRAMA MEDICINA
CATEDRA: FARMACOLOGIA II
DR. CESAR RENGIFO BACHILLERES:
CHIRINOS FRANKYIVIS
LUGO ADRIANA
VILLANUEVA BIGDDYS
PUNTO FIJO; FEBRERO DE 2015
FÁRM
ACOS
ANTID
EPRES
IVOS
INTRODUCCIÓN
La depresión es una enfermedad mental cuya prevalencia se estima entre el
3 y el 5 % y cuya morbilidad a lo largo de la vida puede llegar a ser del 10 %.
Por lo tanto, es un cuadro clínico caracterizado por una serie de
manifestaciones ideativas, de conducta y afectivas, con disminución de la
autoestima, presencia de angustia y tristeza como síntomas predominante.
Por el cual, se encuentra cierta sintomatología como animo depresivo,
disminución de placer, cambios en el apetito y el peso, alteraciones de sueño
e ideas de muerte o suicidio. La evolución natural de la depresión mayor se
desarrolla en episodios que tienden a remitir espontáneamente a los 6-12
meses. Se calcula que alrededor del 15% de los pacientes con trastorno
afectivo grave acaba consumando el suicidio. Por ello y por el importante
deterioro que la enfermedad causa en la vida de estos pacientes, es
necesario instaurar un tratamiento eficaz.
El aumento de pacientes con depresión es continuo de varios años a esta
parte, aunque no parece fácil delimitar con rigor si realmente van
aumentando estos trastornos o se van diagnosticando cada vez más. En
general, se estima que cerca del 90 % de los pacientes depresivos jamás
son vistos por un médico y por consiguiente no pueden ser diagnosticados y
tratados. Del restante 10-12 %, la gran mayoría son tratados por un médico
general, representando un porcentaje muy bajo los que alguna vez en su
vida acuden al psiquiatra.
Las depresiones es un grupo heterogéneo de trastornos afectivos que
se caracterizan por un estado de ánimo deprimido, pérdida de interés por las
actividades usuales, fatiga, sentimientos de inutilidad, falta de concentración,
deseos de muerte, pérdida de apetito o de peso, insomnio, agitación o
retraso psicomotor, etc., acompañados de somatizaciones más o menos
pronunciadas. A menudo presentan ansiedad y síntomas somáticos variados.
Toda o parte de esta sintomatología depresiva forma parte, evidentemente,
de manera más o menos intensa, de las fluctuaciones de humor propias de
cualquier individuo. Sin embargo, cuando varios de estos síntomas se
mantienen presentes de forma constante, la depresión debe ser tratada.
Fisiopatología de la Depresión
La depresión se debe a una deficiencia funcional de la transmisión
monoaminérgica:
Serotonina (5 - HT)
Noradrenalina (NA)
Dopamina (D)
En el tronco encefálico existen cantidades moderadas de neuronas
secretoras de norepinefrina, principalmente en el locus ceruleus. Estas
envían fibras hacia las estructuras del sistema límbico, el tálamo y la corteza
cerebral. También existen numerosas neuronas productoras de serotonina
en los núcleos del rafe principalmente en el noveno núcleo, que se localiza
encordado entre la línea media de la parte inferior de la protuberancia y en el
bulbo raquídeo, el cual, proyectan fibras a muchas zonas del sistema límbico
y a algunas otras áreas del encéfalo. También hay neuronas
catecolaminergicas que se generan por las neuronas pigmentadas en el pars
compacta del Locus Niger; y neuronas de la parte ventral del segmento
mesencefálico, de tal parte se origina la vía que existe entre la substancia
nigra y el cuerpo estriado (via nigroestriada) la vía que va del área segmental
ventral del mesencéfalo hacia el nucelus accumbens del sistema límbico y a
la corteza profrontal (via mesolimbicocortical) una tercera vía dopaminergica
se origina de neuronas del túber de la hipófisis a la adenohipofisis (vía
tuberohipofisaria), aunque esta última solamente participa en la síntesis de
prolactina.
Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (SSRI)
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI)
surgen un bloque en los transportadores de serotonina (SERT) pero poco
efecto sobre el transporte de nordrenalina (NET). Por el cual, predispone de
seis fármacos que son los antidepresivos más frecuentes en uso clínico.
Fluoxetina, serlralina y citalopram son isómeros formulados en formas
racémicas, en tanto paroxetina y fluvoxamina no tienen actividad óptica. El
escitalopram es el enantiómero S del citalopram. Además de su empleo en
la depresión mayor, tienen indicaciones en trastornos de ansiedad
generalizada GAD, trastorno de estrés postraumático PTSD, trastorno
obsesivo-convulsivo OCD, trastorno de pánico, trastorno disfórico
premestrual PMDD y bulimia.
Farmacodinámica
El transportador de serotonina (SERT) es una glucoproteína con 12
regiones transmembrana embebidas en la terminal axónica y membranas de
cuerpos celulares de neuronas serotoninérgicas. Cuando la serotonina
extracelular se une a los receptores en el transportador ocurren cambios
conformacionales en éste y la serotonina, el Na+ y Cl- ingresan a la célula.
La unión de K+ intracelular produce el retorno del transportador a su
conformación original y la emisión de serotonina dentro de la célula. Los
SSRl producen inhibición alostérica del transportador, por unión al receptor
en otro sitio diferente al de un ión activa de la serotonina. A dosis
terapéuticas se inhibe casi 80% de la actividad del transportador. Hay
polimorfismos funcionales de SERT que determinan la actividad del
transportador. Los SSRI tienen efectos leves sobre otros neurotransmisores.
Farmacocinética
La fluoxetina se degrada a un producto activo, que es la norfluoxetina,
este puede tener concentraciones plasmáticas mayores que las de
fluoxetina. La vida media de eliminación de la norfluoxetina es casi tres veces
más prolongada que la de fluoxetina que contribuye con la vida media más
prolongada de todos los SSRI, por lo tanto, la fluoxetina debe interrumpirse
cuatro semanas o más antes de administrar un fármaco inibidor de la
monoaminooxidasa MAO, con el fin de reducir el riesgo de síndrome
serotoninérgico.
La fluoxetina y la paroxetina son inhibidores potentes de la isoenzima
CYP2D6 y eso contribuye a interacciones farmacológicas potenciales. Por el
contrario, la fluvoxamina es un inhibidor de CYP3A4, en tanto el citalopram,
el escitalopram y la sertralina tienen interacciones muy leves con las enzimas
CYP.
Efectos Adversos
Los Inibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina, pueden
aumentan el tono serotoninérgico, no sólo en el cerebro sino en todo el
cuerpo. El aumento de la actividad serotoninérgica en el intestino suele
vincularse con náuseas, molestias gastrointestinales, diarrea y otros
síntomas digestivos. Los efectos adversos gastrointestinales suelen surgir en
forma temprana durante el tratamiento y tienden a mejorar después de la
primera semana. El aumento del tono serotoninérgico en el ámbito de la
médula espinal y en niveles más altos se vincula con disminución de la
función y el interés sexuales. Como resultado, al menos 30-40% de los
pacientes tratados con SSRI manifiestan pérdida de la libido, retraso del
orgasmo o disminución de la excitación. Los efectos sexuales a menudo
persisten en tanto el paciente se mantenga con un antidepresivo, pero
pueden disminuir con el tiempo.
Otros efectos adversos incluyen un incremento de cefaleas e insomnio
o hipersomnia. Algunos pacientes aumentan de peso mientras toman SSRI,
en particular la paroxetina. La interrupción súbita de los SSRI de vida media
breve, como paroxetina y sertralina, se vincula con un síndrome de
abstinencia en algunos pacientes, caracterizado por mareo, parestesias y
otros síntomas que se inician uno o dos días después de interrumpir el
fármaco y persistir durante una semana o más.
Interacciones Farmacológicas
Las interacciones más frecuentes con los SSRI son de tipo
farmacocinético. Por ejemplo, paroxetina y fluoxetina son potentes
inhibidores de la CYP2D6. Así, su administración junto con sustratos de 206,
como los TCA, puede llevar a elevaciones notorias y a veces impredecible de
la elevación de fármacos tricíclicos, El resultado puede- ser de toxicidad por
TCA. De manera similar, la fluvoxamina, un inhibidor de la CYP3A4 puede
incrementar las concentraciones de los sustratos de la enzima administrados
en forma simultánea, como el diltiazem, e inducir bradicardia o hipotensión.
Otros SSRI, como citalopram y escitalopram, carecen relativamente de
interacciones de farmacocinética. La interacción más grave con los SSRI es
la de farmacodinámica con MAO, que produce un síndrome serotoninérgico.
Inhibidores de la Recaptación de Serotonina – Noradrenalina (SNRI)
Dos clases de antidepresivos actúan como inhibidores combinados de
la recaptación de serotonina y noradrenalina: los inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina-noradrenalina (SNRI) y los antidepresivos
tricíclicos (TCA).
Los SNRI incluyen venlafaxina, su metabolito desvenlafaxina,
duloxetina y milnacipran Estos fármacos actúan en la depresión mayor,
además de esta hay otras aplicaciones, entre ellas el tratamiento de
trastornos dolorosos que incluyen neuropatías y fibromialgias. También se
usan en el tratamiento de la ansiedad generalizada, incontinencia urinaria de
esfuerzo y síntomas vasomotores de la menopausia. Todos los SNRI se
unen a los transportadores de serotonina y noradrenalina, como los TCA.
Farmacodinámica
Los SNRI se unen a los transportadores de serotonina y
noradrenalina. El transportador de norapinefrina (NET) es similar al
transportador de 5-HT. Como el transportador de serotonina se trata de un
complejo de 12 dominios transmembrana con unión alostérica con la
noradrenalina. El NET también tiene afinidad moderada por la dopamina.
La venlafaxina es un inhibidor débil de NET, en tanto la
desvenlafaxina, duloxetina y milnacipran son inhibidores más equilibrados de
Transportador de Serotonina (SERT) y NET. No obstante, la afinidad de casi
todos los SSRI tiende a ser mucho mayor para SERT que para NET. Los
SNRI difieren de los TCA porque carecen de los potentes efectos
antihistamínicos, bloqueadores adrenérgicos IX y anticolinérgicos de los
TCA. Como resultado, los SNRI tienden a ser favorecidos respecto de los
TCA para el tratamiento de MOD y los síndromes dolorosos, por su mejor
tolerabilidad.
Farmacocinética
La venlafaxina se degrada en el hígado a través de la isoenzima
CYP2D6 hasta O-desmetilvenlafaxina (desvenlafaxina). Ambas tienen vidas
similares de casi 11h. A pesar de las vidas medias relativamente breves,
ambos fármacos están disponibles en presentaciones que permiten su
dosificación una vez al día. Venlafaxina y desvenlafaxina tienen la más baja
un ión a proteínas de todos los antidepresivos (27-30%). A diferencia de casi
todos los antidepresivos, la desvenlafaxina se conjuga y no presenta
metabolismo oxidativo extenso. Al menos 45% de la desvenlafaxina se
excreta sin cambios en la orina, en comparación con 4-8% de la venlafaxma.
La duloxetina es bien absorbida con vida media de casi 12 h. pero se
dosifica una vez al día. Se une fuertemente a las proteínas (97%) y hay
metabolismo oxidativo amplio a traves de CYP2D6 y CYP1A2. Las
afecciones hepáticas alteran la concentración de duloxetina, a diferencia de
la desvenlafaxina.
Efectos Adversos
Los principales efectos anticolinérgicos de la TCA son los más
frecuentes y producen boca seca, estreñimiento, retención urinaria, visión
borrosa y confusión. Son más frecuentes con los TCA de tipo amina terciaria,
como amitriptilina e imipramina, que con los de tipo amina secundaria
desipramina y nortriptilina. La potente propiedad de bloqueo a de los TCA a
menudo causa hipotensión ortostática.
Interacciones Farmacológicas
Los SNRl tienen menos interacciones con CYP450 que los SSRI. La
venlafaxina es un sustrato de CYP2D6 pero no su inhibidor o de otras
isoenzimas, en tanto la desvenlafaxina es un sustrato menor para CYP3A4.
La duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6 y, por tanto, puede
elevar los TCA y otros sustratos de CYP2D6. Como todos los antidepresivos
serotoninérgicos, los SNRI están contraindicados en combinación con MAOI.
Antidepresivos Tricíclicos (TCA)
Los antidepresivos tricíclicos inhiben los procesos de recaptación de
las aminas secundarias desipramina, nortriptilina, protriptilina y terciarias
imipramina, trimipramina, clomipramina, amitriptilina, doxepina, por lo
que cada uno de estos tienen un núcleo iminobecilíco (tricíclico), el cual,
determinan igualmente una mayor concentración de ellas en la sinapsis.
Entre los tricíclicos, los que contienen una cadena de amina
secundaria son bloqueantes de la recaptación de noradrenalina más
potentes que los que contienen una amina terciaria ya que estas son
inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina.
Farmacodinámica
Los TCA tienen una función parecida a la de los SNRI y se cree que
su actividad antidepresiva se relaciona sobre todo con su inhibición de la
recaptación de 5·HT y noradrenalina. Dentro de los TCA hay variabilidad
considerable en su afinidad por SERT en comparación con NET. Por
ejemplo, la clomipramina tiene relativamente muy poca afinidad por NET,
pero se une fuertemente a SERT. Esa selectividad por el transportador de
serotonina contribuye a los beneficios conocidos de la clornipramina en el
tratamiento de la DCD. Por otro lado, los TCA de tipo amina secundaria"
desipramina y nortriptilina, son relativamente más selectivos para NET.
Aunque el TCA de tipo amina terciaria, imipramina, inicialmente tiene
más efectos de serotonina, su metabolito, la desipramina, equilibra después
ese efecto con una mayor inhibición de NET.
Los efectos adversos frecuentes de los TCA, incluida la boca seca y el
estreñimiento, son atribuibles a las potentes acciones antimuscarínicas de
muchos de ellos. Los TCA también tienden a ser potentes antagonistas del
receptor HI de histamina. A veces se prescriben como hipnóticos los TCA,
como la doxepina, y se usan en el tratamiento del prurito por sus
propiedades antihistamínicas. El bloqueo de los receptores adrenérgicos a
puede causar efectos ortostáticos sustanciales, en particular en pacientes de
edad avanzada.
Farmacocinética
Los TCA tienden a ser bien absorbidos y presentan vidas medias
prolongadas. Como resultado, la mayor parte se dosifica una vez al día por la
noche, por sus efectos sedantes. Presentan metabolismo extenso por
desmetilación, hidroxilación aromática y conjugación en glucurónidos. Sólo
cerca del 5% se excreta sin cambios en la orina. Los TCA son sustratos del
sistema CYP2D6 y las concentraciones séricas de estos medicamentos
tienen influencia sustancial de la administración concomitante de fármacos,
como la fluoxetina. Además, el polimorfismo genético de la CYP2D6 puede
causar una degradación baja o amplia de los TCA.
Los TCA de tipo amina secundaria, incluyendo desipramina y
nortriptilina, carecen de metabolitos activos y tienen una cinética bastante
lineal. Estos presentan un margen terapéutico amplio y sus concentraciones
séricas son confiables para predecir la respuesta y la toxicidad.
Efectos Adversos
Los SNRI causar efectos noradrenérgicos, incluido el aumento de la
presión arterial y la frecuencia cardiaca y la activación del SNC, con
insomnio, ansiedad y agitación. La duloxetina rara vez se vincula con
toxicidad hepática en pacientes con antecedente de daño del hígado.
Interacciones Farmacológicas
Las concentraciones de TCA cuando se combinan con inhibidores de
CYP2D6 o por factores constitucionales. La combinación de un inhibidor
conocido de la CYP2D6 y un TCA en un paciente que es degradador lento
puede causar efectos aditivos. Se ha señalado tal interacción, si bien rara
vez, en casos de toxicidad de TCA. También puede haber efectos aditivos de
TCA, como los efectos anticolinérgicos o antihistamínicos.
Antagonistas de 5-HT2
Los antagonistas del receptor de 5-HT2 obstan de dos antidepresivos
trazodona y nefazodona. La trazodona era de los antidepresivos más
frecuentee prescritos hasta que fue sustituida por los SSRI. El uso de este
fármaco en la actualidad es como hipnótico, ya que es muy sedante y no se
vincula con tolerancia o dependencia. La nefazodona fue objeto como
partícipe de hepatotoxicidad, incluidos casos letales de insuficiencia
hepática. Aunque no está disponible como genérico, la nefazodona ya no
suele prescribirse. Las principales indicaciones de nefazodona y trazodona
son en la depresión mayor, ambas se han usado para el tratamiento de
trastornos de ansiedad.
Farmacodinámica
La principal acción de nefazodona y trazodona es el bloqueo del
receptor de 5·HT. La inhibición de ese receptor en estudios se vincula con
efectos sustanciales contra la ansiedad, la psicosis y la depresión. Por el
contrario, los agonistas del receptor 5-HT2A, como el ácido lisérgica (LSD) y
mezcalina, a menudo son alucinógenos y producen ansiedad. El receptor de
5-HT2A es uno acoplado a la proteína G que se distribuye en toda la
neocorteza.
La nefazodona es un inhibidor débil de SERT y NET pero un
antagonista potente del receptor postsináptico 5-HT2A, al igual que sus
metabolitos. La trazodona es también un inhibidor débil pero selectivo de
SERT, con poco efecto sobre NET. También tiene propiedades de bloqueo
adrenérgico α presináptico leve a moderado y es un antagonista débil del
receptor H1.
Farmacocinética
Trazodona y nefazodona se absorben con rapidez y presentan un
metabolismo hepático amplio. Ambos fármacos se unen de manera extensa
a las proteínas y tienen biodisponibilidad limitada por su amplia degradación.
Sus vidas medias breves en general requieren dividir las dosis cuando se
usan como antidepresivos. Sin embargo, la trazodona a menudo se prescribe
en una sola dosis en la noche como hipnótico, a dosis menores que las
usadas para el tratamiento de la depresión. Ambos, trazodona y nefazodona,
tienen metabolitos activos que también muestran antagonismo de 5-HT2. La
nefazodona es un potente inhibidor del sistema CYP3A4 y puede interactuar
con fármacos que son degradados por esa enzima.
Reacciones Adversas
Los efectos adversos más frecuentes vinculados con los antagonistas
de 5-HT2 son sedación y trastornos gastrointestinales. Los efectos sedantes,
en particular con trazodona, pueden ser bastante pronunciados. Así, no es
de sorprender que a la fecha, el tratamiento del insomnio consista en la
aplicación inicial de la.trazodona. Los efectos gastrointestinales parecen
estar relacionados con la dosis y son menos pronunciados que los
observados con SNRI o SSRl.
Interacciones Farmacológicas
La nefazodona es un inhibidor de la isoenzima CYP3A4, de manera
que puede aumentar la concentración de muchos fármacos dependientes de
3A4 y así exacerbar sus efectos adversos. La concentración de triazolam
aumenta por la administración concomitante de nefazodana, de modo que se
recomienda una disminución de 75% en la dosis de triazolam. De manera
similar, la administración de nefazodona con simivastatina se ha vinculado
con un aumento de 20 tantos en la concentración plasmática de
simvastatina. La trazodona es un sustrato de CYP3A4 pero no un inhibidor
potente. Como resultado, la combinación de trazodona con inhibidores
potentes de CYP3A4, como ritonavir o cetoconazol, puede llevar a
incrementos sustanciales en la concentración de trazodona.
Antidepresivos Tetracíclicos y Unicíclico
Entre estos fármacos está el bupropión, mirtazapina, amoxapina y
maprotilina. El bupropión es una estructura unicíclica, por el cual, tiene
propiedades de activación del sistema nervioso central (SNC). La
mirtazapina es uno de los pocos antidepresivos que no se vincula por lo
general con efectos secundarios en la sexualidad.
Mirtazapina, amoxapina y maprotilina tienen estructuras tetraciclicas.
La amoxapina es un fármaco antipsicótico antiguo. Como resultado, estos
tetracíclicos no son de gran uso clínico. Su principal uso es en el MDD que
no responde a otros fármacos.
Farmacodinámica
Las acciones del bupropión aún no se conocen por completo. El
bupropión y su principal metabolito, el hidroxibupropión, son inhibidores leves
a moderados de la recaptación de noradrenalina y dopamina. Sin embargo,
esos efectos parecen menores que los usualmente vinculados con un
beneficio antidepresivo y uno más significativo del bupropión es la emisión
presináptica de catecolaminas. El bupropión virtualmente carece de efectos
directos sobre el sistema de la serotonina.
La mirtazapina tiene una farmacología compleja. Es un antagonista de
los autorreceptores presinápticos α2 y aumenta la liberación de noradrenalina
y 5-HT, Además, la mirtazapina es un antagonista de los receptores 5- HT2 y
5-HT3. Por último, la mirtazapina es un antagonista potente H1 lo que se
vincula con sus efectos sedantes.
Las actividades de amoxapina y maprotilina simulan las de los TCA,
como la desipramina. Ambas son inhibidoras potentes de NET y en menor
cuantía de SERT. Además, poseen propiedades anticolinérgicas. A
diferencia de los TCA u otros antidepresivos, la amoxapina es un inhibidor
moderado del receptor D2 postsináptico y como tal, posee algunas
propiedades antipsicóticas.
Farmacocinética
El bupropión se absorbe con rapidez y tiene una unión promedio a
proteínas de 85%. Presenta metabolismo hepático extenso y un efecto
sustancial de primer paso. Tiene tres metabolitos activos que incluyen
hidroxibupropión; se está perfeccionando como antidepresivo. El bupropión
tiene una eliminación bifásica, donde la primera porción dura casi 1h y la
segunda 14h.
La amoxapina también se absorbe con rapidez, con unión de casi 85%
a las proteínas. Su vida media es variable y el fármaco a menudo se
administra en dosis divididas. La amoxapina presenta metabolismo hepático
extenso. Uno de sus metabolitos activos. La maprotilina se absorbe bien por
vía oral y se une en un 88% a las proteínas. Presenta metabolismo hepático
extenso.
La mirtazapina sufre desmetilación y a continuación hidroxilación y
conjugación en un glucurónido. Varias isoenzimas de la familia CYP
participan en el metabolismo de la mirtazapina, incluidas 2D6, 3A4 y 1A2. La
vida media de mirtazapina es de 20-40h y suele dosificarse una vez por la
noche por sus efectos sedantes.
Reacciones Adversas
La amoxapina a veces se vincula con el síndrome de parkinsonismo
debido a su acción bloqueadora de D2. La mirtazapina tiene un efecto
sedante significativo. La maprotilina tiene eleva da afinidad por NET, puede
causar efectos adversos similares a los de TCA y. rara vez, convulsiones. El
bupropión en ocasiones se vincula con agitación, insomnio y anorexia.
Interacciones Farmacológicas
El bupropión se degrada sobre todo por acción de la CYP2B6 y su
metabolismo puede alterarse por fármacos como la ciclofosfamida, que es un
sustrato de 286. El principal metabolito del bupropión, hidroxibupropión, es
un inhibidor moderado de CYP2D6 y también puede aumentar la
concentración de desipramina. El bupropion debería evitarse en pacientes
que toman MAO. La mirtazapina es un sustrato para varias enzimas
CYP450, induidas 206, 3A4 Y I A2. En consecuencia, los fármacos que
inhiben a esas isoenzimas pueden aumentar la concentración de
mirtazapina. Sin embargo, la mirtazapina no es inhibidora de esas enzimas.
Los efectos sedantes de la mirtazapina pueden ser aditivos con los de los
depresores del SNC, como alcohol y benzodiazepinas. Amoxapina y
maprotilina conllevan la mayor parte de las interacciones farmacológicas
comunes al grupo de TCA. Ambas son sustratos de CYP2D6 y deberían
utilizarse con precaución en combinación con inhibidores, como la Auxetina.
La amoxapina y la maprotilina también tienen ambas propiedades
anticolinérgicas y antihistamínicas, que pueden ser aditivas con los fármacos
que comparten un perfil similar.
Inhibidores de la Monoaminooxidasa (MAO)
La primera clase moderna de antidepresivos, son los inhibidores de la
monoaminooxidasa (MAO), raras veces son de uso clínico por su toxicidad y
sus potenciales interacciones letales con alimentos y fármacos. Su principal
uso actual es en el tratamiento de la depresión que no responde a otros
antidepresivos. Sin embargo, los MAO también se han usado históricamente
para tratar estados de ansiedad, incluidos la ansiedad social y el trastorno de
pánico. Los MAO actuales incluyen los derivados de hidracina, fenelcina e
isocarboxacida, y las no hidracinas tranilcipromina, selegilina y
moclobemida.
Farmacodinámica
Los MAO actúan mitigando las acciones de la monoaminooxidasa en
las neuronas y aumentando el contenido de monoaminas. Hay dos formas de
monoaminooxidasa. La MAO-A está presente en neuronas dopaminérgicas y
secretoras de noradrenalina y se encuentra sobre todo en el cerebro, el
intestino, la placenta y el hígado; sus principales sustratos son noradrenalina,
adrenalina y serotonina. La MAO-B se encuentra sobre todo en neuronas
serotoninérgicas e histaminérgicas y se distribuye en el cerebro, hígado y
plaquetas. La MAO-B actúa sobre todo sobre tiramina, feniletilamina y
bencilamina. Tanto la MAO-A como la MAO-B degradan triptamina y
dopamina.
Farmacocinética
Los MAO se degradan por vías diferentes, pero tienden a presentar
efectos extensos de primer paso, que pudiesen disminuir sustancialmente su
biodisponibilidad. La tranilcipromina es hidroxilada y N-acetilada en el anillo,
en tanto la acetilación parece ser una vía menor para la fenelcina. La
selegilina presenta N-desmetilación y después bidroxilación. Los MAO son
bien absorbidos desde el tubo digestivo.
Reacciones Adversas
Los efectos adversos más frecuentes que llevan a la interrupción de
estos fármacos son hipotensión ortostática y aumento de peso. Además, los
MAO no selectivos irreversibles se vinculan con las tasas más altas de
efectos sexuales de todos los antidepresivos. La anorgasmia es bastante
frecuente con dosis terapéuticas de algunos MAO. Algunos MAO contribuyen
al insomnio y la inquietud en algunos pacientes. La fenelcina tiende a ser
más sedante que la selegilina o la tranilcipromina. Los MAO pueden causar
interacciones peligrosas con ciertos alimentos y fármacos serotoninérgicos.
Por último se han vinculado con el síndrome de abstinencia súbita manifiesto
por un cuadro clínico semejante al delirio con psicosis, excitación y
confusión.
Interacciones Farmacológicas
Los MAO se vinculan con dos clases de interacciones farmacológicas
graves. La primera de ellas es la interacción de Farmacodinámica de los
MAO con agentes serotoninérgicos, que incluyen SSRI, SNRI y la mayoría
de los TCA, junto con algunos agentes analgésicos, como la meperidina.
Esas combinaciones de un MAO con un agente serotoninérgico puede dar
como resultado un síndrome serotoninérgico, que pone en riesgo la vida.
Este síndrome es causado por sobreestimulación de los receptores 5-HT en
los núcleos grises centrales y el bulbo raquídeo. Los síntomas van de leves a
letales e incluyen la tríada de efectos cognitivos (delirio, coma), autonómicos
(hipertensión, taquicardia, diaforesis) y somáticos (mioclonias, hiperreflexia,
temblores). La segunda interacción grave con los MAO ocurre cuando se
combina uno de ellos con la tiramina de la dieta o con sustratos
simpaticomiméticos de la MAO. Un MAO impide la degradación de la
tiramina en el intestino y esto causa que sus concentraciones séricas sean
altas, lo que aumenta los efectos noradrenérgicos periféricos, incluido un
incremento notorio de la presión arterial. Los pacientes que reciben un MAO
e ingieren grandes cantidades de tiramina en la dieta pueden experimentar
hipertensión maligna y más tarde una apoplejía o un infarto miocárdico. Así,
los pacientes que toman MAOI requieren una dieta baja en ti ramina y debe
rían evitar alimentos como los quesos maduros, la cerveza de barril, los
productos de soya y las salchichas secas, que contienen altas cantidades de
tiramina.
Dosificación
La dosis óptima de un antidepresivo depende de la indicación y el
paciente. Para SSRI, SNRI y varios agentes más recientes, la dosis de inicio
para el tratamiento de la depresión suele ser terapéutica. Los pacientes que
muestran poco o ningún beneficio después de al menos cuatro semanas de
tratamiento pueden beneficiarse de una dosis más alta, ha sido difícil mostrar
una clara ventaja de las dosis más altas de SSRI, SNRI y otros
antidepresivos más recientes. La dosis en general se titula hasta la máxima
recomendada o la más alta tolerada cuando el paciente no responde a dosis
menores. Algunos pueden beneficiarse de dosis menores que las mínimas
terapéuticas usuales recomendadas. Los TCA y MAO por lo general
requieren titulación hasta una dosis terapéutica durante varias semanas. La
dosificación de los TCA puede guiarse por la vigilancia de su concentración
sérica.
Algunos trastornos de ansiedad pueden requerir dosis mayores de
anlidepresivos que las usadas en el tratamiento de la depresión mayor. los
pacientes tratados por OCD a menudo requieren dosis máximas o algo
mayores que la máxima recomendada en el MDD para lograr beneficios
óptimos. De manera similar, la dosis mínima de paroxetina para el
tratamiento eficaz del trastorno de pánico es mayor que la necesaria para el
tratamiento eficaz de la depresión.
FÁRMACOS DOSIS TERAPÉUTICA USUAL (mg/día)
SSRI
Citalopram 20-60
Escitalopram 10-30
Fluoxetina 20-60
Fluvoxamina 100-300
Paroxetina 20-60
Sertralina 50-200
SNRI
Venlafaxina 75-375
Desvenlafaxina 50-200
Duloxetina 40-120
TRICÍCLICOS
Amitriptilina 150-300
Clomipramina 100-250
Desipramina 150-300
Doxepina 150-300
Imipramina 150-300
Nortriptilina 50-150
Protriptilina 15-60
Maleato de Trimipramina 150-300
ANTAGONISTAS DE 5-HT2
Nefazodona 300-500
Trazodona 150-300
TETRACÍCLICOS Y UNICÍCLICOS
Amoxapina 150-400
Bupropión 200-450
Maprotilina 150-225
Mirtazapina 15-45
MAO
Isocarboxacida 30-60
Fenelcina 45-90
Selegilina 20-50
Tranilcipromina 30-60
Sobredosificación
Los intentos de suicidio son una consecuencia frecuente e infortunada
de la depresión mayor. El riesgo de por vida de consumar el suicidio en
pacientes antes hospitalizados con MDD puede ser hasta de 15%. La
sobredosiflcación es el método más utilizado en los intentos de suicidio, y los
antidepresivos, en especial los TCA, participan a menudo. La sobredosis
puede inducir arritmias letales incluidas la taquicardia y fibrilación
ventriculares. Además, los cambios en la presión arterial y los efectos
anticolinérgicos, que incluyen alteración del estado mental y convulsiones, a
veces se presentan con las sobredosis de TCA.
Una dosis de 1500 mg de imipramina o amitriptilina (cantidad menor al
aporte de dosis de antidepresivo para siete días) es suficiente para causar la
muerte en muchos pacientes. Los lactantes que toman 100mg con toda
probabilidad mostrarán datos de toxicidad. El tratamiento suele involucrar
vigilancia cardiaca, mantener la permeabilidad de las vías respiratorias y
lavado gástrico. El bicarbonato de sodio a menudo se administra para
desacoplar a los TCA de los conductos de sodio cardiacos.
Una sobredosis de un MAO puede producir diversos efectos, que
incluyen inestabilidad autonómica, síntomas hiperadrenérgicos y psicóticos,
confusión, delirio, fiebre y convulsiones. El tratamiento de la sobredosis de
MAO suele implicar vigilancia cardiaca, sostén vital y lavado gástrico.
En comparación con los TCA y MAO, los otros antidepresivos son en
general mucho más seguros ante una sobredosis. La mortalidad por
sobredosis de SSRl solos es en extremo rara. De manera similar, los SNRI
tienden a ser mucho más seguros ante una sobredosis que los TCA. Sin
embargo, la venlafaxina se ha vinculado con alguna toxicidad cardiaca ante
una sobredosis y parece ser menos segura que los SSRI. El bupropión se
vincula con convulsiones en presencia de sobredosis y la mirtazapina puede
relacionarse con sedación, desorientación y taquicardia.
Con los agentes más recientes, las sobredosis letales a menudo
involucran la combinación del antidepresivo con otros fármacos, que incluyen
alcohol.
Indicaciones Clínicas
A. Depresión
Las indicaciones de la FDA para el uso de antidepresivos en el
tratamiento de la depresión mayor son bastante amplias. Casi todos los
antidepresivos tienen aprobación para tratamiento agudo y a largo plazo de
la depresión mayor. Las crisis agudas de MDD tienden a durar casi seis a 14
meses sin tratamiento, pero al menos 20% de ellas dura dos años o más.
El propósito del tratamiento agudo de MDD es la remisión de todos los
síntomas. Puesto que los antidepresivos tal vez no alcancen su máximo
beneficio durante uno a dos meses o más, con alguna frecuencia se intenta
el tratamiento de ocho a 12 semanas de duración con dosis terapéuticas. Los
arltidepresivos tienen éxito para lograr la remisión en casi 30-40% de los
pacientes con un solo intento terapéutico de ocho a 12 semanas.
Si se obtiene una respuesta inadecuada a menudo se cambia el
tratamiento a otro fármaco o se adiciona un medicamento. Por ejemplo, el
bupropión, antipsicótico atípico, o la mirtazapina, pudiesen agregarse a un
SSRI o SNRI para aumentar el beneficio antidepresivo si la monoterapia no
tiene éxito. Casi 70 a 80% de los pacientes pueden alcanzar la remisión con
estrategias de aumento secuencial o cambio. Una vez que se alcanza una
respuesta adecuada se recomienda continuar el tratamiento durante un
mínimo de seis a 12 meses para disminuir el riesgo sustancial de recaídas.
La psicoterapia a menudo se combina con el tratamiento
antidepresivo, y la combinación parece más eficaz que cualquier estrategia
sola.
B. Trastornos de ansiedad
Después de la depresión mayor, los trastornos de ansiedad
representado la más frecuente aplicación de los antidepresivos. El trastorno
de pánico se caracteriza por crisis recurrentes de ansiedad intensa, breves,
que a menudo carecen de un factor precipitante. Los pacientes inician con el
temor de tener un ataque o evitan situaciones en que pudiesen haber tenido
un ataque. Por el contrario, la GAD se caracteriza por una ansiedad crónica
variable y preocupación indebida que tienden a ser de naturaleza crónica. Si
bien en ocasiones aún se usan los antidepresivos y fármacos de la clase de
hipnóticos-sedantes más antiguos para el tratamiento de los trastornos de
ansiedad.
Las benzodiazepinas proveen un alivio mucho más rápido de la
ansiedad y el pánico generalizados que cualquiera de los de antidepresivos.
Sin embargo, los antidepresivos parecen tan eficaces al menos, y tal vez
más que las benzodiazepinas, para el tratamiento a largo plazo de esos
trastornos de ansiedad. Es más, los antidepresivos no conllevan riesgo de
dependencia y tolerancia, que pudiesen ocurrir con las benzodiazepinas. El
tratamiento conductual suele combinarse con el antidepresivo en busca de
beneficios adicionales.
El trastorno de ansiedad social es de diagnóstico poco frecuente, pero
un trastorno bastante común en que el paciente presenta ansiedad intensa
en las interacciones sociales. Varios SSRI y la venlafaxina tienen aprobación
para el tratamiento de la ansiedad social. La eficacia de los SSRl en el
tratamiento de la ansiedad social es mayor en algunos estudios que en el
correspondiente del MDD.
La PTSD se manifiesta cuando un suceso traumático o que amenaza
la vida produce pensamientos que provocan ansiedad, ilusiones,
hipervigilancia, pesadillas y evitación de situaciones que recuerdan el trauma
al paciente. Los SSRI se consideran el tratamiento ideal del PTSD y pueden
beneficiar diversos síntomas que incluyen pensamientos de ansiedad e
hipervigilancia. Suelen requerirse otros tratamientos, incluidas las
intervenciones de psicoterapia, además de los antidepresivos.
C. Trastornos de dolor
Los TCA se han usado en el tratamiento de trastornos neuropáticos y
otros de dolor. Los medicamentos que poseen propiedades de bloqueo de la
recaptación de noradrenalina y 5-HT a menudo son útil son para tratar los
trastornos dolorosos. Las vías de monoaminas corticoespinales ascendentes
parecen importantes en el sistema analgésico endógeno. Además, los
trastornos de dolor cronico por lo general se vinculan con depresión mayor.
Los TCA continúan usándose a menudo para algunos de esos trastornos y
los SNRl tienen uso creciente. El SNRI, duloxetilla, fue el primer
antidepresivo en obtener la aprobación de la FDA para el tratamiento del
dolor relacionado con la neuropatía diabética y la fibromialgia. Otros SNRI,
por ejemplo, devenlafaxina y milnacipran, se están estudiando para diversos
trastornos dolorosos, desde la neuralgia pusherpética hasta el dolor dorsal
crónico.
D. Trastorno disfórico premenstrual
Casi 5% de las mujeres en edad fértil tendrá síntomas notorios en el
estado de ánimo y manifestaciones físicas durante la fase lútea tardía de casi
todos los ciclos, lo que incluye ansiedad, depresión, irritabilidad, insomnio,
fatiga y una diversidad de otros síntomas físicos. Esos síntomas son más
intensos que los suelen ocurrir en el síndrome premenstrual (PMS) y pueden
causar bastante alteración de las actividades profesionales e interpersonales.
Se sabe que los SSRI son beneficiosos para muchas mujeres con
PMDD y para esa indicación se han aprobado fluoxetina y sertralina. Puede
ser eficaz el tratamiento continuo durante dos semanas en la fase lútea. El
efecto rápido de SSRI y PMDD se puede vincular con un rápido incremento
en la concentración de pregnenolona.
E. Cese del tabaquismo
El bupropión se aprobó en 1997 como tratamiento para el cese del
tabaquismo. Casi el doble de personas tratadas con bupropión en
comparación con quienes reciben placebo tienen una menor urgencia de
fumar. Además, los pacientes que toman bupropión parecen experimentar
menos sintomas del talante y tal vez menor incremento de peso mientras se
retiran de la dependencia a la nicotina. El bupropiún parece ser casi tan
eficaz como los parches de nicotina para el cese de tabaquismo.
Se desconoce el mecanismo por el que el bupropión es útil en esta
aplicación, pero el fármaco puede simular los efectos de la nicotina sobre la
dopamina y la noradrenalina y antagonizar los receptores nicotinicos.
También se sabe que la nicotina tiene efectos antidepresores en algunas
personas y el bupropión puede sustituir ese efecto.
Otros antidepresivos también pueden tener participación en el
tratamiento de cese del tabaquismo, Se ha demostrado que la nortriptilina es
útil para el cese del tabaquismo pero sus efectos no han sido tan
consistentes como los observados con bupropión.
F. Trastornos de alimentación
La bulimia y la anorexia nerviosas son trastornos potencialmente
devastadores. La bulimia se caracteriza por la ingestión episódica de
grandes cantidades de alimentos (comilonas) seguida por purgas por medio
del vómito, uso de laxantes u otros métodos. Las complicaciones médicas
de las purgas, como la hipopotasemia, son frecuentes y peligrosas. La
anorexia es un trastorno en el que la disminución de la ingestión de
alimentos causa pérdida de 15% o más del peso corporal ideal y la persona
tiene un temor mórbido a ganar peso y una imagen corporal muy
distorsionada. La anorexia suele ser crónica y pudiese ser letal en 10% o
más de los casos.
Los antidepresivos parecen ser útiles en el tratamiento de la bulimia,
pero no de la anorexia. La fluoxcitina se aprobó para el tratamiento de la
bulimia en y otros antidepresivos han mostrado beneficio en la disminución
del ciclo de comilonas purgas. El principal tratamiento de la anorexia en la
actualidad es el reiniciar la alimentación, la terapia familiar y la cognitiva
conductual.
G. Otros usos de los antidepresivos
Los antidepresivos se usan para otros trastornos, para algunos de los
cuales no hay reconocimiento por parte de las autoridades. La enuresis en
niños ha sido un diagnóstico para el cual se ha aprobado el uso de algunos
TCA, pero se utilizan con poca frecuencia por sus efectos secundarios.
La duloxetína es un SNRI que tiene aprobación para el tratamiento de
la incontinencia urinaria. Muchos de los antidepresivos serotoninérgicos
parecen útiles para tratar los síntomas vasomotores de la perimenopausia.
Los antidepresivos serotoninérgicos suelen vincularse con la inducción
de efectos sexuales adversos, algunos de ellos pudieran ser útiles para
algunos trastornos sexuales. Los SSRI retrasan el orgasmo en algunos
pacientes. Por ese motivo se usan los SSRI para tratar la eyaculación
prematura. Por lo tanto, el bupropión se ha usado para tratar efectos
sexuales adversos vinculados con el uso de SSRI, aunque no se ha
demostrado de manera consistente en estudios controlados su eficacia para
ese uso.
CONCLUSIÓN
La depresión es un trastorno psiquiátrico altamente prevalente que conlleva
un alto grado de discapacidad, menor calidad de vida, mayor mortalidad
derivada del riesgo suicida y mortalidad por otras causas, y altos costes. La
mayoría de los pacientes con depresión pueden ser tratados ya que el
tratamiento antidepresivo es eficaz tanto para la fase aguda, como para la
prevención de recaídas y recurrencias. El objetivo del tratamiento es la
remisión clínica, siendo un factor clave para un mejor pronóstico a largo
plazo. El tratamiento antidepresivo debe mantenerse de forma prolongada
tras la remisión clínica para reducir el riesgo de recaídas y recurrencias,
durante 6-12 meses, 2-3 años, o incluso de forma indefinida según los
criterios establecidos que cumpla el paciente.
La psicoterapia, sola o en combinación con antidepresivos, es una opción en
el tratamiento de la depresión leve y moderada. Se recomienda la
psicoterapia como tratamiento de inicio en la depresión leve. La baja
adherencia es uno de los principales problemas en el tratamiento de la
depresión. Deben utilizarse estrategias para minimizar el riesgo de ésta. •
Los antidepresivos de segunda generación son los de elección. Han
supuesto una notable mejora en seguridad y tolerabilidad respecto a los de
primera generación. El perfil de efectos adversos difiere entre los
antidepresivos de segunda generación. Se recomienda el uso de ISRS como
tratamiento de elección en el episodio depresivo. No existe acuerdo en que
los antidepresivos de segunda generación tengan la misma efectividad. Se
recomienda que la elección del antidepresivo se base en criterios como el
perfil clínico, efectos adversos, seguridad, edad, estado médico del paciente,
coste y preferencias del paciente.
BIBLIOGRAFIA
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Clínica”. Edición 11º. Sección V. Fármacos que actúan en el Sistema
Nervioso Central. 30: “Fármacos Antidepresivos”. Págs. 509-528. Editorial
Mc Graw Hill. Caracas – Venezuela.
Flórez J, Armijo J., Mediavilla A. “Farmacología Humana” Edición 3º.
Sección IV. Sistema Nervioso Central. 32: “Fármacos Antidepresivos y
Antimaniacos”. Págs. 549-561. Editorial MASSON, S.A.
DEPRESIÓN. FISIOPATOLOGÍA Y TRATAMIENTO. Elaborado por: Dra.
Victoria Hall Ramírez. Farmacéutica. Centro Nacional de Información de
Medicamentos. (PDF)