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Download Dr. Denis Landaverde R. Oncólogo Médico. Células tumorales e inicio del cáncer Bases genéticas del cáncer Mutaciones en protooncogenes Mutaciones en genes

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  • Diapositiva 1
  • Dr. Denis Landaverde R. Onclogo Mdico
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  • Clulas tumorales e inicio del cncer Bases genticas del cncer Mutaciones en protooncogenes Mutaciones en genes supresores Papel de los carcingenos y reparacin del ADN en el cncer. Preguntas y Comentarios Agenda
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  • Los cambios genticos que subyacen a la oncognesis alteran varias propiedades fundamentales en las clulas. Evadir controles de crecimiento normal Impulso para proliferar Cambios de adhesin a clulas vecinas Inmortalidad Invasin y metstasis Clulas tumorales e inicio del cncer
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  • Se requiere que las clulas estn en divisin Que las nuevas mutaciones se hereden a sus clulas hijas. Alteracin de los mecanismos apoptticos Se genere la formacin de vasos de irrigacin. Generarse una clona invasiva Clulas tumorales inicio del cncer
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  • Las mutaciones en protooncogenes que generan oncogenes
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  • Es cualquier gen que codifica una protena capaz de transformar clulas en cultivo o inducir cncer en los animales. De los numerosos oncogenes conocidos, en su mayora derivan de genes celulares normales (protooncogenes) Por lo general los protooncogenes codifican molculas estimulantes del crecimiento y sus receptores, protenas antiapoptticas y factores de transcripcin. Oncogn
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  • La conversin o activacin de un protooncogn a un oncogn generalmente involucra una mutacin con ganancia de funcin. Existen al menos cuatro mecanismos por los cuales se generan Oncogn
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  • Es decir, cambio en un nico par de bases en un protooncogn que deriva en un producto proteico activo en forma constitutiva. Mutaciones puntuales
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  • Que fusiona dos genes juntos para producir un gen hbrido que codifica una protena quimrica cuya actividad a diferencia de la de las protenas progenitoras a menudo es constitutiva. Translocacin Cromosmica
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  • Que ubica un gen regulador del crecimiento bajo el control de un promotor diferente que causa la expresin inadecuada del gen. Translocacin Cromosmica
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  • Es decir la replicacin anormal del ADN. Se trata de la amplificacin de un segmento de ADN que incluye un protooncogn, de manera que existan numerosas copias, lo que conduce a la sobreproduccin de la protena codificada Amplificacin
  • Diapositiva 16
  • VEGF receptor Downstream signals
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  • ErbB Signaling Pathway Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD SurvivalProliferation PTEN mTOR Cell-cycle progression FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E
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  • La amplificacin del oncogn es la forma ms frecuente es el cambio gentico mas encontrado en los tumores. Las mutaciones con ganancia de funcin que convierten protooncogenes en oncogenes son genticamente dominantes, es decir las mutaciones en un solo de los dos alelos son suficientes para producir el cncer. Oncogn
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  • Los genes supresores de tumores codifican protenas que de una u otra forma inhiben la proliferacin celular. La prdida de funcin en uno o ms de estos frenos contribuyen al desarrollo de muchos tipos de cncer. Hay cinco clases de protenas codificadas por genes supresores de tumores. Genes supresores de tumores
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  • 1.Protenas intracelulares que regulan o inhiben la progresin a travs de un estadio especfico del ciclo celular (p16 y RB. 2.Receptores o transductores de seales para hormonas secretadas o seales de desarrollo que inhiben la proliferacin celular (TGFBeta) Genes supresores de tumores
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  • 3. Protenas de control en puntos clave que detienen el ciclo celular si el ADN est daado o los cromosomas son anmalos (p53) 4. Protenas que estimulan la apoptosis. 5. Enzimas que participan en la reparacin del ADN Genes supresores de tumores
  • Diapositiva 22
  • Las personas con mutaciones hereditarias tienen una predisposicin para ciertos cnceres. Estas personas heredan la mutacin de la lnea germinal en un alelo del gen; una segunda mutacin somtica del segundo alelo facilita la progresin tumoral. Mutaciones hereditarias en los genes supresores de tumores
  • Diapositiva 23
  • Los nios con Retinoblastoma hereditario heredan una nica copia defectuosa del gen Rb, Los nios desarrollan tumores en la retina al comienzo de la vida y casi siembre en ambos ojos. El espoddico heredan dos alelos Rb normales cada uno ha sufrido una mutacin somtica, se desarrolla en edad avanzada y afecta por lo general un ojo. Retinoblastoma Hereditario vs Espordico
  • Diapositiva 24
  • Personas que heredan una mutacin en la lnea germinal en un alelo APC desarrollan miles de plipos en colon precancerosos, estn expuestos a desarrollar cncer de colon antes de los 50 aos. Forma hereditaria de cncer de colon
  • Diapositiva 25
  • Una predisposicin en mujeres que heredan un alelo mutante de BRCA1 o BRCA2, que ambos son genes supresores de tumores tienen un 60% de probabilidad de desarrollar cncer de mama antes de los 50 aos. Cncer de mama hereditario
  • Diapositiva 26
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  • Est claro que es posible heredar una propencin al cncer si se recibe un alelo daado de un gen supresor de tumores de uno de los padres, es decir se es heterocigoto para la mutacin. Prdida de la Heterocigocidad
  • Diapositiva 28
  • Por s mismo ese alelo mutado no causa cncer, puesto que el alelo normal restante evita el crecimiento aberrante. La prdida o inactivacin ulterior del alelo normal en una clula somtica se denomina prdida de la heterocigocidad. Y esto es el prerrequisito para el cncer. Prdida de la heterocigocidad
  • Diapositiva 29
  • Qu son oncogenes y protooncogenes Los tipos de mutaciones involucradas en la transformacin de genes normales a malignos. La herencia del cncer Prdida de la heterocigocidad Puntos clave hasta el momento
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  • Los receptores oncognicos pueden promover la proliferacin en ausencia de factores de crecimiento externos. Los receptores de superficie celular de factores de crecimiento tiene actividad intrnseca de protenkinasas Autodimerizacin Mutaciones oncognicas que promueven la proliferacin celular
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  • AntagonistMoAbKinase Inhibitor Ligand- toxin
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  • Se pueden activar protenas como las protenas G tipo Ras. Vas como la MAPK Activacin de seales de transcripcin Aumento de seales de antiapoptosis Activacin de protenas de fusin con actividad quinasa (ABL-BCR) Activadores posreceptor
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  • El factor transformante de crecimiento beta inhibe el crecimiento de mucho tipos celulares incluida las clulas epiteliales y del sistema inmune. Los mecanismos complejos para regular el ciclo celular son blanco para las mutaciones oncognicas Mutaciones que provocan prdida de inhibicin del crecimiento celular
  • Diapositiva 35
  • Es un sensor esencial para la regulacin del punto de control que detiene clulas con ADN daado en la fase G1 del ciclo celular. Su alteracin se da en un 50% de los cnceres humanos. El P53 favorece la expresin de otros genes supresores de tumores como p21 P53
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  • Los genes apoptticos pueden funcionar como protooncogenes o supresores de tumores
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  • Muerte celular programada Intervienen varias protenas conocidad como caspasas Existen dos vas una intrnseca en la cual interviene la mitocondria Una va extrnseca donde acta la radioterapia y la quimioterapia. Apoptosis
  • Diapositiva 38
  • Muchas seales incluidos los errores en la mitosis, el dao al ADN, exceso de clulas no necesarias la desencadenan Los genes cuyos productos proteicos generen apoptosis se comportan como genes supresores de tumores, ejemplos PTEN (Enfermedad de Cowden) P53 (Enfermedad de Li-Fraumenni Apoptosis
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  • Diapositiva 40
  • Diapositiva 41
  • Telmero Telomerasas Clulas inmortales Senescencia/envejecimiento Telomerasas
  • Diapositiva 42
  • Formacin de nuevos vasos para irrigar al tumor. Descubierto por Judah Folkman Mecanismo de invasin tumoral y metstasis Existen ya frmacos que actan inactivando el VEGF Angiognesis
  • Diapositiva 43
  • Tumor cell Capillary
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  • VEGF Angiogenesis
  • Diapositiva 45
  • Metastasis Vascularization
  • Diapositiva 46
  • Regressing vasculature Shrinking tumor cell
  • Diapositiva 47
  • Diapositiva 48
  • Papel de los carcingenos y reparacin del ADN en cncer
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  • Hay sustancias qumicas o fsicas ambientales que se asocian a cncer especficos. UV cncer de piel Tabaquismo (benzopireno), cncer laringe, faringe, cavidad oral, pulmn, vejiga, etc. Aflatoxina: Hepatocarcinoma Carcingenos