LOS PROTOONCOGENES Y SU FUNCIÓN. GENES SUPRESORES DEL CÁNCER

AGENTES CARCINOGENICOS

Dr. Walter Espino Saavedra Médico Anatomopatólogo

Universidad San Martin de Porres-Filial Norte 2014

En condiciones fisiológicas, la proliferación celular puede determinarse fácilmente en los siguientes pasos:

La unión de un factor de crecimiento (FC) a su receptor especifico

Activación transitoria y limitada del receptor de FC

Transmisión de la señal transducida hasta el núcleo (segundos mensajeros o moléculas de transducción)

Inducción y activación de factores de reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN

Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular dando lugar a la división celular

EL CICLO CELULAR

1) Interfase

Fase G1 y G2 (intervalo) Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas intervalo en las cuales la célula esta muy activa metabolicamente, lo cual le permite incrementar su tamaño (aumentando el número de proteínas y organelos), de lo contrario las células se harían más pequeñas con cada división.

Fase de síntesis (S) En esta etapa la célula duplica su material genético para pasarle una copia completa del genoma a cada una de sus células hijas.

2) Fase M Mitosis

• Profase: • Metafase: • Anafase: • Telofase: • Citocinesis

Cuando ya no se requieren más células, estas entran en un estado denominado G0, en el cual abandonan el ciclo celular y entran en un periodo de latencia, lo cual no significa que entren en reposo ya que éstas células presentan un metabolismo activo, pues si estas células reciben el estimulo adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1. Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0 abandonan indefinidamente el ciclo celular.

BASE MOLECULAR DEL CANCER

En la base de la carcinogénica subyace un daño genético (o mutación) no letal

Un tumor se forma por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (es decir

los tumores son monoclonales)

Las principales dianas del daño genético son cuatro clases de genes reguladores normales:

a) Los protooncogenes b) Los promotores del crecimiento c) Los genes supresores tumorales d) Inhibidores del crecimiento

La carcinogénica es un proceso en múltiples pasos (tanto fenotípico como genético), resultante de la acumulación de mutaciones múltiples.

7 CAMBIOS FUNDAMENTALES DE LA FISIOLOGIA

CELULAR QUE JUNTOS

DETERMINAN EL FENOTIPO MALIGNO:

• Autosuficiencia en las señales de crecimiento

• Insensibilidad a las señales inhibitorias

• Evasión de la apoptosis

• Potencial replicativo ilimitado

• Angiogenia mantenida

• Capacidad para invadir y metastatizar

• Defectos en la reparación del ADN

• Se cree de forma general que la aparición de mutaciones en los genes relacionados con cáncer está condicionada por:

La robustez de la maquinaria de reparación del ADN

Mecanismos de protección (apoptosis y la senescencia)

PROTOONCOGENES,ONCOGENES Y ONCOPROTEINAS

• Los ONCOGENES son los genes que promueven el crecimiento celular autonomo en la celulas cancerosas.

• Sus homologos celulares no mutados se denominan PROTOONCOGENES.

• Los productos de los oncogenes se llaman ONCOPROTEINAS

• Las oncoproteinas se asemejan a los productos normales de los protooncogenes.

• Pero las oncoproteinas a menudo están desprovistas de elementos reguladores internos importantes y su producción no depende de factores de crecimiento ni de otras señales externas.

FACTORES DE CRECIMIENTO

RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

PROTEINAS TRANSDUCTORAS DE LA SEÑAL

ALTERACIONES DE LA TIROSINA CINASAS SIN RECEPTOR

FACTORES DE TRANSCRIPCION

REGULADORES DEL CICLO CELULAR

ONCOGENES

CICLINAS CDK

MYC

ABL-BCR JAK2

RAS

RET Receptor de factor de crecimiento epidérmico ERBB1,ERBB2

TGF-ALFA

Factores de crecimiento • Las celulas normales requieren la

estimulación de FC para proliferar • Normalmente con una accion

paracrina • Las células cancerígenas tienen una

acción autocrina. • A veces el gen del FC no esta

alterado, sino es una oncoproteina que estimula al FC(ejm RAS)

• Al haber mayor proliferación hay mas riesgo de mutaciones espontaneas.

Receptores de FC • Varios oncogenes codifican

receptores de FC • Proteínas de transmembrana son

un tipo de receptor FC: – Un dominio externo de unión

de ligando – Un dominio citoplasmático

para tirosina cinasa • Los receptores mutantes liberan

señales mitogenicas continuas a la celula,incluso en ausencia de FC.

• El protooncogen RET es un receptor tirosina cinasa

• Mas frecuente es la sobreexpresión de formas normales de los receptores de FC (ejm. Receptor de factor de crecimiento epidérmico)

– ERBB1 se sobreexpresa en un 80% de los carcinomas de células escamosas de pulmón,≥50% de los glioblastomas,80-100% de los tumores de cabeza y cuello

– El gen ERBB2 (her-2/neu) esta amplificado en un 25% de canceres de mama y adenocarcinomas de ovario,pulmon, estomago, glándulas salivales.

PROTEINAS TRANSDUCTORAS DE LA

SEÑAL • Estas se encuentran en la capa

interna de la membrana plasmática

• Familia RAS de proteínas que se unen a la guanosina trifosfato (GTP) (proteínas G)

• Los genes RAS son tres en el genoma humano: – HRAS

– KRAS

– NRAS

• La mutación puntual de los genes de la familia RAS es la anomalía aislada más frecuente de los protooncogenes

• 15-20% de todos los tumores contienen versiones mutadas de las proteínas RAS

• Los carcinomas de colon y páncreas tienen mutaciones de KRAS

• Los tumores de vejiga tienen mutaciones HRAS

• Los tumores hematopoyéticos portan mutaciones NRAS

ALTERACIONES DE LA TIROSINA CINASAS SIN RECEPTOR

• Existen tirosina cinasas ligadas a receptor y tirosina cinasas no ligadas a receptor que intervienen en la vía de transducción que regulan el crecimiento celular.

• Debido a translocaciones o reordenamiento (ejm:cromosoma filadelfia t(9,22))

• En otros casos las mutaciones anulan la funcion reguladora que mantienen la enzima bajo control.

• Ejm:trastornos mieloproliferativos como la Policitemia Vera y la mielofibrosis primaria se asocian a mutaciones puntuales de activadores de tirosina cinasa JAK2.

FACTORES DE TRANSCRIPCION

• Todas las vias de transduccion conducen al nucleo.

• MYC,MYB,JUN,FOS,REL son oncogenes cuyos productos son factores de transcripción que regulan la expresion de genes promotores del crecimiento como LAS CICLINAS.

• El protooncogen MYC se expresa en todas las celulas eucarioticas.

• Son genes de respuesta inmediata cuando la reciben una señal para dividirse.

• MYC esta implicado en la carcinogenia mediante genes activadores de proliferación.

• El protooncogen MYC contiene dominios diferentes que codifican las actividades promotoras del crecimiento y apoptosis.

• No se sabe si la apoptosis inducida por el MYC se da in vivo.

CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTE DE CICLINA

• El resultado de todos los estimulos promotores del crecimiento es la entrada de células quiescentes en el ciclo celular.

• El ciclo celular esta orquestada por CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK) que se activan al unirse a las ciclinas.

• Se han identificado mas de 15 ciclinas.

• Las ciclinas D,E,A,B aparecen secuencialmente durante el ciclo celular y se unen a una o mas CDK

• El ciclo celular es como una carrera de relevos.

Los contratiempos que afectan la expresión de ciclina D o CDK4 parecen constituir un fenomeno frecuente en la transformación neoplasica.

Los genes de ciclina D se sobreexpresan en muchos cánceres:mama,esófago,hígado,linfomas

Los genes de ciclina D se sobreexpresan en muchos cánceres:mama,esófago, hígado, linfomas

La amplificación del gen CDK4 aparece en melanomas,sarcomas y glioblastomas.

Las ciclinas

activan a las CDK

Las CDKI inhiben

a las CDK

CIP/WAF

CDKI

P21 (CDKN1A) P27 (CDKN1B) P57 (CDKN1C)

INK4

P15 (CDKN2B) P16 (CDKN2A) P18 (CDKN2C) P19 (CDKN2D)

Tienen efectos selectivos sobre la ciclina D/CDK4 Y La cilcina D/CDK6

Inhibe en forma extensa a las CDK

La delección o inactivación adquirida de P16 se observa en el 75% de los carcinoma pancreaticos,40-70% de los glioblastomas,el 50% de los canceres esófagicos,20-70% de las LLA y 20% de carcinomas pulmonares de células no pequeñas,sarcomas de partes blandas,canceres de vejiga.

Punto de control G1/S • G0 • Se evalua si hay daño en el ADN. • Si hay daño en el ADN se repara • Si no se puede reparar se induce a la apoptosis • Esta mediada principalmente por P53 que

induce al inhibidor del ciclo celular p21.

Punto de control G2/M • Monitoriza la finalización de la replicación del ADN • Comprueba si la celula puede iniciar la mitoisi de

forma segura • Es importante en celula expuestas a radiacion

ionizante (se detienen en este punto) • Dependiente o independiente de p53

GENES SUPRESORES TUMORALES (GST)

• El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogenia.

• Los oncogenes promueven la proliferación celular

• Los genes supresores tumorales frenan la proliferación celular.

• El gen RB es el primer y prototipo de GST

• Asociado al retinoblastoma

• 60% de los retinoblastomas son esporadicos.

• 40% de los retinoblastomas es de rasgo autosomico dominante.

• Su importancia se encuentra en su imposición en G1 o G2

• Hipotesis de Kinudson: oncogenia en dos golpes

UN GOLPE

UN GOLPE

UN GOLPE

UN GOLPE

P53 GUARDIAN DEL GENOMA • Se localiza en el cromosoma 17 • Es la diana mas frecuente para

alteración genética en tumores humanos.

• El gen es TP53 y la proteína P53 • Impide la propagación de células

genéticamente dañadas • La proteína E6 del PVH puede

unirse a p53 y promover su degradación.

P53 frustra la transformación

neoplásica mediante tres mecanismos:

Activación de la detención transitoria del ciclo celular (quiescencia)

Inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia)

Desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis)

La molecula mdm2 esta

unida al p53

Cuando el p53 sufre modificaciones se libera de mdm2 y el p53 adquiere propiedades de transcripción que: a)causan detencion del ciclo celular. b)apoptosis

• El p53 activa la transcripción de la familia mir34 de los ARNmi

• Estos ARNmi impiden la traducción

• Si se bloquea la respuesta de los mir34 se altera la respuesta del p53

• Las dianas del mir34 son genes proliferativos como las ciclinas y genes antiapoptoticos como el bcl2.

GADD45 ( growth arrest

and DNA damage -

detención del

crecimiento

y daño del ADN),

Via de la APC/Beta-catenina • Los genes de la poliposis

adenomatosa familiar del colon (APC)(5q21)

• Son genes que regulan negativamente señales que promueven el crecimiento.

• Deben perderse ambas copias del gen APC para que se produzca el tumor.

• 70-80% de los carcinomas colorectales no familiares y de los adenomas esporadicos tambien muestran una perdida del gen APC

• La via de señal WNT tiene un papel importante en el control del destino celular,adhesión y la polaridad celular durante el desarrollo embrionario.

• B-catenina induce la proliferación celular.

• En ausencia de la señal WNT , APC causa degradación de b-catenina evitando su acumulación en el citoplasma

APC mutado o ausente

Otros genes supresores:

INK4A/ARF

Via TFG-B

PTEN

NF1

NF2

VHL

WT1

Patched (PTCH 1 y 2)

• CDKIp16/INK4a,relacionado con las ciclinas

• P14/ARF,inhibe el mdm2

• Potente inhibidor de la proliferación

• Actúa como supresor tumoral al servir como freno en vía promotora de la supervivencia y el crecimiento

• Neurofibromatosis tipo 1 • Neurofibromas benignos numerosos y gliomas del

nervio optico. • Neurofibromina ,es el producto del gen NF1 regula la

transducción atraves del ras

• Neurofibromatosis tipo 2 • Schwanomas benignos bialterales del nervio acustico • Neurofibromina 2 o merlina ,es el producto del gen NF2

• Gen Von Hippel lindau del cromosoma 3 • Carcinoma de celulas renales,feocromocitoma,quistes

renales herditarios.

• WT1 localizado en el cromosoma 11p • Tumor de wilms

CARCINOGENIA • La carcinogénesis estudia las causas y

el proceso de transformación de la célula normal en célula neoplasica.

• Llamamos carcinógeno a todo elemento asociado a un riesgo aumentado de desarrollo de cáncer.

LA INICIACION: • Células expuestas a una dosis

suficiente de un agente cancerígeno

• La célula iniciada se altera y haciéndola potencialmente capaz de dar lugar a un tumor

• La iniciación sola no es suficiente para la formación de un tumor

MUTACIONES:

• Causa daño permanente del ADN

• Rapida e irreversible

• Tiene memoria

• Se puede producir tumor tiempo despues de la exposicion al iniciador.

PROMOTORES

• Pueden inducir tumores en celulas iniciadas pero no son oncogenos por si mismos

• NO aparecen tumores cuando el agente promotor se aplica antes,en lugar de despues,del agente iniciador.

• No afectan el ADN

• Son reversibles

• Intensifican la proliferación de celulas iniciadas

• Contribuyen al desarrollo de mas mutaciones

CARCINOGENIA QUMICA

• Todos los carcinógenos químicos iniciadores son electrófilos (tienen átomos deficitarios en e-) muy reactivos que pueden reaccionar con localizaciones nucleofilicas (ricas en e-) de la célula.

• Pueden causar la muerte celular

• Dianas:

–ADN

–ARN

–PROTEINAS

• La iniciación inflige un daño no letal en el ADN, que no puede repararse.

• La célula dañada pasa las lesiones de ADN a sus hijas.

•Requieren conversión metabólica •Los mas potentes son los hidrocarburos policiclicos presentes en los combustibles fósiles. •Benzopireno producto de la combustión del tabaco. •Los hidrocarburos policiclicos también pueden producirse a partir de la grasa animales (asado,ahumados) •Los productos activos en los Hidrocarburos son EPOXIDOS que forman aductos (productos de adicción) covalentes con moléculas de la células (ADN,ARN,proteinas) •Aminas aromáticas y colorantes azoicos

Las sustancias químicas que causan iniciación se clasifican en:

AGENTES DE ACCION DIRECTA

•No requieren conversión metabólica para hacerse cancerígenos. •La mayoría son carcinógenos débiles (quimioterapicos) •El riesgo de cáncer inducido es bajo, pero !CUIDADO¡

AGENTES DE ACCION INDIRECTA

• La mayoría de los carcinógenos químicos requieren activación metabólica.

• Otras vías metabólicas pueden conducir a su inactivación.

La potencia cancerígena de una sustancia química está determinada por:

REACTIVIDAD INHERENTE DE SU DERIVADO ELECTROFILICO

EQUILIBRIO ENTRE LA ACTIVACIÓN METABOLICA Y LAS REACCIONES DE

IANCTIVACIÓN

• La mayor parte de los carcinógenos son metabolizados por las monooxigenasas dependientes del citocromo p450.

• Su actividad varia entre diferentes individuos (polimorfismo genético de la enzimas).

• La edad, el sexo y el estado nutricional también determinan el riesgo de cáncer.

• El ADN es la diana principal para los carcinógenos químicos.

• Pero no existe un una alteración simple ni única asociada con la iniciación de la carcinogénesis química.

• Cualquier gen puede ser la diana

• ONCOGENES y SUPRESORES TUMORALES (RAS y p53) son dianas importantes

Aflatoxina B1 Producida por el aspergillus

Produce mutaciones en el gen p53

Carcinoma hepatocelular

Las mutaciones del p53 son menos frecuentes en los carcinoma hepatocelulares donde no hay contaminación aflatoxina

INICIACION Y PROMOCIÓN DE LA CARCINOGENIA QUIMICA

• Las alteraciones del ADN son los primeros pasos esenciales en el proceso de iniciación.

• Para que el cambio sea heredable,la plantilla de ADN dañado debe replicarse.

• Para que se produzca la iniciación ,las celulas alteradas deben sufrir al menos un ciclo de proliferación para el cambio en el ADN se haga fijo.

• Los agentes que no causan mutacion,pero estimulan la division de las celulas mutadas,se conocen como PROMOTORES.

• La carcinogenicidad de algunos iniciadores aumenta por la administración posterior de promotores(esteres de forbol,hormonas, fenoles, fármacos)

• Los promotores conduce la proliferación y expansión clonal de las celulas iniciadas(mutadas)

• El proceso de promoción tumoral incluye múltiples pasos:

1. Proliferación de células preneoplasicas

2. Conversión maligna

3. Progresión tumoral(depende de cambios en las células tumorales y en el estroma tumoral)

CARCINOGENIA POR RADIACIÓN

• La energía radiante (RUV,radiación ionizante electromagnética y en partículas) es un carcinógeno bien establecido.

• La contribución a la carga humana total del cáncer es pequeña.

• Presenta un periodo de latencia y un efecto acumulativo.

RAYOS ULTRAVIOLETA • Incidencia alta de cáncer de piel

• El grado de riesgo depende

– Del tipo de RUV

– Intensidad de la exposición

– Cantidad del manto protector

• Los canceres de piel no melanomatosos se asocian con la exposición acumulativa total a la RUV

• Los melanomas se asocian a la exposición intermitente intensa de RUV (baños de sol)

• La porción de UV del espectro solar:

a) UVA (320-400 nm)

b) UVB (280-320 nm)

c) UVC (200-280 nm)

• Se cree que los UVB es responsable de la inducción de canceres cutáneos.

• UVC es un mutageno potente pero es filtrado por el O3

• La carcinogenicidad de la luz UVB se atribuye a su formación de dímeros de pirimidina en el ADN.

• Este tipo de daño del ADN es reparado por la vía de reparación de escisión de nucleótidos.

• La escisión de nucleótidos implica => 30 proteínas.

• Xerodermia pigmentosa

RAYOS IONIZANTE • Las radiaciones electromagnéticas

(rayos X,rayos gamma) y en partículas (alfa, beta, protones, neutrones) son cancerígenas

• Las leucemias mieloides aguda y crónica están frecuentemente asociado a radiación.

• Le sigue el cáncer de tiroides (solo en jóvenes)

• Mama,pulmon,glandulas salivales en grado intermedio

• La piel, el hueso, el apto digestivo son relativamente resistentes

CARCINOGENIA MICROBIANA

VIRUS ARN ONCÓGENOS Virus de la leucemia de células T humano tipo 1

(HTLV-1). • Es un retrovirus • Causa una forma de leucemia/linfoma de celulas T • Tiene tropismo por las celulas T CD4+ • Transmision sexual,productos sanguineos y

lactancia • La leucemia se desarrolla solo en el 3-5% de los

individuos infectados (luego de un periodo de latencia de 40 a 60 años)

• Mecanismos para la leucemogenia ¿?

• La integración virica es aleatoria

• Presenta moleculas gag,pol, env como otro retrovirus pero el problema parece ser la molecula Tax

• Este gen tax tiene que ver: – Con la replicacion virica

– Inactiva al inhibidor del ciclo celular p16/INK4a.

– Refuerza la activación de ciclina D1

– Activa NF-kB,un factor de transcripción que regula varios genes (antiapoptoticos/supervivencia)

– Interfiere en la reparación del ADN

INFECCIÓN POR HTVL-1

CAUSA EXPANSIÓN DE UNA POBLACIÓN DE CELULAR

POLICLONAL NO MALIGNA Debido a los efectos

del Tax sobre proliferación celular

LAS CELULAS T TIENEN UN RIESGO AUMENTADO DE MUTACIONES E INESTABILIDAD GENOMICA

INDUCIDAS POR EL TAX

ESTA INESTABILIDAD PERMITE LA ACUMULACIÓN DE MUTACIONES Y

ANOMALIAS CROMOSOMICAS

SURGE UNA POBLACION DE CELULAS T MONOCLONAL

VIRUS ADN ONCÓGENOS

• Se han identificado: –Papiloma virus humano

(PVH)

–Virus Epstein-Barr (VEB)

–Virus de la hepatitis B (VHB)

–Virus herpes humano 8 (Sarcoma de Kaposi)

–Poliomavirus de células de merkel

VIRUS DEL PAPILOMA VIRUS • 70 tipos de PVH • 1,2,4,7 causan papilomas

escamosos benignos • 16,18 se asocian a cancer

(cervix,anogenital) • 20% de los canceres orofaringeo

se asocia a PVH • Las verrugas genitales se asocia

con PVH 6,11 de bajo potencial maligno.

• En los cancer el genoma del PVH se integra en el genoma anfitrion

• La integración virica es aleatoria

• El potencial oncógenico del PVH esta relacionado con dos genes viricos E6 y E7.

• E6+E7 interaccionan con diversas proteinas reguladoras del crecimiento codificadas por protooncogenes y genes supresores tumorales.

• La proteina E7 :

– Se une a la proteina RB y desplaza los fatores de transcripción EF2 promoviendo la progresión a traves del ciclo celular.

–Inactiva los CDKI,p21 y p27

–Se unen a las ciclinas E y A, las inactivan

• La proteina E6 tiene efectos complementarios

–E6 se une y promueve la degradación de p53 y BAX,miembro proapoptotico.

–El gen p53 es polimorfico

–La variante p53 arg 72 es mas susceptible a cancer.

LOS PVH DE ALTO RIESGO EXPRESAN

PROTEINAS ONCÓGENAS

INACTIVAN SUPRESORES TUMORALES

ACTIVAN CICLINAS

SE OPONEN A LA SENESCENCIA

CELULAR

INHIBEN LA APOPTOSIS

• Ademas de factores geneticos tambien hay factores ambientales:

–Tabaquismo

–Infecciones microbianas coexistentes

–Deficiencias dieteticas

–Cambios hormonales

–Factores inmunologicos

VIRUS DE EPSTEIN-BARR

• Herpes virus

• Se asocia: –Forma africana de linfoma de burkitt

–Linfoma de celulas B en individuos inmunodeprimidos

–Linfoma de hodgkin

–Carcinomas nasofaringeos y algunos gastricos

–Formas raras de linfomas de celulas T y de celulas NK

• VEB infecta a los linfocitos B y celulas epiteliales de la orofaringe

• Usa el receptor CD21 para fijarse a las células B e infectarlas.

• La infección de las células B es latente(no replicación, no muerte celular)

• Celulas B infectadas son inmortalizadas

• Un gen del VEB :la proteina 1 latente de membrana (LMP-1) actua como oncogen

–LMP-1 se comporta como un CD40 (crecimiento de celulas B)

–LMP-1 activa promueve la supervivencia y proliferación de celulas B

–LMP-1 evita la apoptosis activando el BCL-2

• Otro gen del VEB es el EBNA-2,que activa varios genes del anfitrion (ciclina D y la familia de protooncogenes src)

• El VEB tiene una citocina la vIL-10, impide que las celulas T activen a los macrofagos

• Las personas inmunologicamente normales es controlada facilmente y permanece asintomatico o presenta un proceso autolimitado de mononucleosis infecciosa.

• La evasion inmunologica parece ser un paso clave en la oncogenia relacionada con VEB.

VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C

• 70-85% de carcinomas hepatocelulares se deben a VHB (ADN) o VHC(ARN)

• Mecanismos oncogenicos ¿?

• Los genomas del VHB y VHC no codifican oncoproteinas

• Los efectos oncogenicos del VHB y VHC son multifactoriales

• La inflamacion cronica parece ser el efecto dominante.

• Aunque tambien tienen genes asociados a la oncogenia (HBx)

INFECCIÓN POR VHB o

VHC

PROLIFERACION COMPENSADORA DE

HEPATOCITOS

LA ACTIVACIÓN DE LA VIA NF-KB EN LOS HEPATOCITOS BLOQUEA LA APOPTOSIS

HEPATOCITOS ACUMULAN MUTACIONES Y ANOMALIAS

CROMOSOMICAS

SURGE UNA POBLACION DE CELULAS MONOCLONAL

Factores de crecimiento,citocinas,

quimiocinas Activación de la via NF-KB en los hepatocitos en respuesta a

mediadores derivados de las celulas inmunitarias activadas.

HELICOBACTER PYLORI • Implicado en la genesis de

adenocarcinoma y linfomas gastricos.

• Su oncogenia es similar al VHB • Proliferación celular en el seno de

inflamación cronica

Gastritis cronica

Atrofia gastrica

Metaplasia intestinal

Displasia

Cancer

• El proceso lleva decadas y se presenta solo en el 3% de los infectados

• Tambien tienen genes asociados a la oncogenia (gen A asociado a citotoxina,CagA)

• El CagA penetra en las celulas epiteliales

INFECCIÓN POR HP

APARICION DE CELULA T REACTIVAS AL HP

ESTIMULAN UNA PROLIFERACION POLICLONAL DE CELULAS B

SURGEN MUTACIONES COMO t (11,18)

SURGE UNA POBLACION DE CELULAS MONOCLONAL PERO DEPENDIENTE DEL ESTIMULO DE LAS CELULAS T

SE PRODUCEN MUTACIONES SI SE ELIMINA EL HP EN

ESTE MOMENTO SE ELIMINA EL ESTIMULO

ANTIGENICO “CURACION”

SURGE UNA POBLACION DE CELULAS MONOCLONAL DE PROLIFERACION INDEPENDIENTE